1,8-цинеол як новий перспективний засіб проти інфекції та запалень дихальних шляхів

Інфекції верхніх дихальних шляхів (ІВДШ), такі як ларингіт, фарингіт, назофарингіт, риніт, є одними з найпоширеніших у світі захворювань [3, 4]. Хоча вони часто мають нетяжкий перебіг, симптоми можуть значно погіршити якість життя та продуктивність [3]. У деяких випадках ІВДШ викликають серйозні ускладнення, такі як пневмонія, синусит, середній отит, гломерулонефрит і міокардит, таким чином додатково збільшуючи витрати та ресурси охорони здоров’я, що призводить до значного фінансового тягаря для суспільства. Інфекції нижніх дихальних шляхів (ІНДШ) — бронхіт, бронхіоліт, пневмонія — також спричиняють значну захворюваність та економічний тягар [5].

Відомо, що в середньому дорослі хворіють 2–3, а діти — понад 5 разів на рік [6]. Близько 30% випадків відсутності у школах і 40% — на роботі зрештою є результатом звичайної застуди та інших гострих респіраторних інфекцій [7].

Вища сприйнятливість дітей до цих захворювань зумов­лена схильністю до генералізації імунної відповіді з виробленням кількох цитокінів, таких як фактор некрозу пухлини альфа (ФНП-α) та інтерлейкін-(IЛ)-5 [8]. З іншого боку, серед людей похилого віку вищими є не тільки захворюваність, але й смертність внаслідок ІНДШ [9].

Проблеми лікування

Отже, через наслідки ІВДШ та ІНДШ для стану здоров’я пацієнти будь-якого віку потребують ранньої діагностики, ефективного та безпечного лікування. Між тим на ці захворювання припадає до ⅔ (75%) споживання антибіотиків у країнах з високим рівнем доходу [10]. Надмірне та в багатьох випадках марне призначення антибактеріальних препаратів пацієнтам з ІВДШ та ІНДШ є значною проблемою для індивідуального та суспільного здоров’я [11–14]. Тому правильне лікування ІВДШ та ІНДШ є вкрай важливим для зменшення неналежного застосування антибіотиків.

Поява реальної можливості модифікувати найважливіші патогенетичні ланки протиінфекційної відповіді може розглядатися в якості поворотного пункту в терапії ІВДШ та ІНДШ. Нещодавно опубліковано результати відкритого нерандомізованого клінічного дослідження IV фази препарату цинеолу (Соледум^® форте, CNL-1976). У ньому реалізовано новий підхід до клінічних випробувань із залученням здорових людей, щоб мати можливість охарактеризувати симптоми та прогресування гострого епізоду застуди від самого його початку [2].

Встановлено, що ранній прийом цинеолу (Соледум^® форте, CNL-1976) — при перших ознаках захворювання, призводить до значного зменшення середнього тягаря захворювання і швидшого усунення симптомів порівняно із більш пізнім початком терапії [2].

Результати цього дослідження додано до загальної скарбнички доказових даних, що свідчать про клінічну користь препарату цинеолу на будь-якій стадії ІВДШ та ІНДШ, включаючи хронічні форми (рис. 1). Адже він поєднує здатність підвищувати ефективність першої «лінії оборони» дихальних шляхів — мукоциліарного кліренсу, із вираженими протизапальними, антибактеріальними та противірусними властивостями. Навряд чи будь-яка інша природна речовина поєднує в собі такі різноманітні ефекти і так добре досліджена, як цинеол [15].

Рисунок 1. Стадії розвитку ІВДШ, ІНДШ та ефективність застосування цинеолу (Соледум^® форте, CNL-1976) під час кожної з них [2]

На додаток до здатності цинеолу зменшувати вираженість симптомів ІВДШ та ІНДШ, їх тривалість і покращувати якість життя він також добре переноситься [2, 16].

Цинеол вже давно відомий як компонент евкаліптової олії з високою біологічною активністю, але потребувалися інтенсивні дослідження та розробки, перш ніж було забезпечено сталу та повну реалізацію його клінічної користі.

Важливо, що клініко-фармакологічна активність цинео­лу орієнтована на провідні ланки інфекційно-запальних процесів, що розвиваються при ІВДШ та ІНДШ різної локалізації (риніт, назофарингіт, риносинусит, бронхіт) та бронхіальній астмі. Її основні компоненти включають:

• виражену протизапальну дію шляхом інгібування дії прозапальних цитокінів (протиалергічну дію, зменшуючи дегрануляцію гладких клітин) [17–21];
• непрямий противірусний ефект [22];
• здатність покращувати мукоциліарний кліренс [23], зменшувати надмірну продукцію слизу та покращувати її реологічні властивості [24];
• протиалергічну дію, зменшуючи дегрануляцію гладких клітин [17].

Важливе значення для реалізації зазначених ефектів має оптимальна лікарська форма препарату, адже цинеол погано розчиняється та нестабільний у водному розчині. Оптимально підібрані фармакокінетичні параметри забезпечують 1,8-цинеолу зі складу Соледум^® форте, CNL-1976 системне поширення через кишечник та кровотік (рис. 2). Про це свідчить дослідження зразків тканин носа після перорального прийому препарату протягом 14 днів [25].

Рисунок 2. Системне поширення Соледум^® форте, визначене шляхом дослідження тканин назальних поліпів за допомогою газової хроматографії/мас-спектрометрії [25]

Ціла низка клінічних досліджень підтверджує, що застосування цинеолу при гострих та хронічних захворюваннях дихальних шляхів забезпечує:

• зменшення вираженості та швидше усунення респіраторних симптомів;
• швидшу нормалізацію якості життя;
• зменшення вираженості запалення та відновлення бар’єрної функції дихальних шляхів.

Важливо, що системне поширення 1,8-цинеолу через кровотік після перорального прийому та його оптимальне розподілення у тканинах забезпечує реалізацію біологічної дії препарату при патологічних процесах інфекційно-запального та алергічного генезу різної локалізації.

Терапевтична користь цинеолу при хронічних та гострих захворюваннях

Так, перші докази протизапальної активності 1,8-цинеолу при бронхіальній астмі та обґрунтування його застосування як муколітичного засобу при захворюваннях верхніх та нижніх дихальних шляхів датовані початком 2000-х років [21].

Зазначене подвійне сліпе дослідження продемонструвало виражену різницю з плацебо щодо основної кінцевої точки — потреби в терапії глюкокортикоїдами пацієнтів з тяжкою бронхіальною астмою. Після визначення ефективної дози пероральних стероїдів протягом 2-місячної фази введення суб’єктів випадковим чином розподіляли на прийом 200 мг 1,8-цинеолу 3 рази на добу або плацебо в тонких кишковорозчинних капсулах протягом 12 тиж. Отримано наступні результати:

• зниження щоденної дози преднізолону при активному лікуванні — 36% (діапазон 2,5–10 мг, середнє значення: 3,75 мг) проти зниження лише на 7% (2,5–5 мг, середнє значення: 0,91 мг) у групі плацебо (р=0,006) (рис. 3);
• зниження дози преднізону не чинило суттєвого впливу на функцію зовнішнього дихання, включаючи пікову швидкість видиху, серед учасників, що приймали 1,8-цинеол, на відміну від плацебо;
• у групі активного лікування тільки 25% пацієнтів не переносили будь-якого зниження дози преднізолону, тоді як у групі плацебо таких було 75%; це є свідченням переважного застосування найнижчих ефективних доз.

Подвійні сліпі рандомізовані дослідження 1,8-цинеолу при риносинуситі порівнювали його не тільки з плацебо, але й з іншим препаратом рослинного походження [26].

Так, у групі цинеолу у пацієнтів виявлено майже вдвічі меншу вираженість симптомів через 4 дні після початку лікування (рис. 4). Відмінності між обома групами були клінічно та статистично значущими через 4 та 7 днів.

Рисунок 4. Кількість балів за шкалою оцінки симптомів риносинуситу через 4 і 7 днів після початку прийому 1,8-цинеолу (n=75) та плацебо (n=75) [26]

Результат для первинної кінцевої точки підтверджувався зменшенням вираженості наступних вторинних кінцевих точок: біль при нахилі голови, лобовий головний біль, чутливість точок тиску трійчастого нерва, порушення загального стану, закладеність та кількість виділень з носа. Результати риноскопії підтвердили клінічно значущі докази ефективності цинеолу порівняно з плацебо та були статистично значущими. Зроблено висновок про ефективність та безпеку своєчасного, до виникнення потреби в антибактеріальній терапії, лікування 1,8-цинео­лом.

Схожий дизайн та аналогічну кількість учасників (по 75 у кожній групі) мало інше подвійне сліпе рандомізоване дослідження застосування 1,8-цинеолу при гост­рому негнійному синуситі [27]. Але у ньому 1,8-цинеол (по 200 мг 3 рази на добу) порівнювали із іншим 5-компонентним рослинним препаратом, що містить 12 мг кореня гречавки (Gentianae radix), 36 мг квіток першоцвіту з чашечкою (Primulae Xos cum calycibus), 36 мг трави щавлю (Ramicis herba), 36 мг квіток бузини (Sambuci Xos) та 36 мг трави вербени (Verbenae herba).

Середнє зниження сумарної оцінки симптомів через 4 дні становило 6,7 (±3,4), а через 7 днів — 11,0 (±3,3) у групі цинеолу та 3,6 (±2,8) та 8,0 (±3,0) відповідно в конт­рольній групі (рис. 5). Відмінності між обома групами були клінічно та статистично значущими через 4 та 7 днів (р<0,0001). Цей результат підтверджується зменшенням вираженості вторинних кінцевих точок головного болю при нахилі, лобового головного болю, чутливості точок тиску трійчастого нерва, погіршення загального стану, закладеності носа та секреції носоглотки й корелював зі статистично значущою різницею за результатами ульт­развукового дослідження. За висновками авторів, лікування цинеолом є більш ефективним порівняно з альтернативним рослинним препаратом з 5 різними компонентами.

Рисунок 5. Кількість балів за шкалою оцінки симптомів риносинуситу через 4 і 7 днів після початку прийому 1,8-цинеолу (n=75) та 5-компонентного препарату (n=75) [27]

Застосування 1,8-цинеолу при перших симптомах ІВДШ

Останніми роками підвищився інтерес до можливості покращення самопочуття та прискорення одужання завдяки ранньому (при перших ознаках ІВДШ) початку прийому 1,8-цинеолу. При цьому застосовано новий дизайн досліджень — із включенням здорових пацієнтів та застосуванням препарату при виникненні ІВДШ. Так, під час міжнародного конгресу Європейського респіраторного товариства (European Respiratory Society) (2022 р.) представлено результати багатоцентрового клінічного дослідження IV фази, проведеного в Німеччині [28]. Включено 522 дорослих віком 18–70 років, які мали принаймні 1 епізод ІВДШ протягом попередньої зими. Під час 8-місячного періоду спостереження у 329 з них виник наступний епізод. Пацієнти отримували 200 мг цинеолу (Soledum^®) тричі на добу близько 15 (±2) днів. Первинною кінцевою точкою був тягар захворювання на основі Вісконсинського дослідження симптомів верхніх дихальних шляхів (WURSS-11). Вторинні кінцеві точки включали час до одужання та якість життя.

Зроблено висновок, що найраніший початок лікування (≤12 год) порівняно із пізнім (>24 год) зумовив менший тягар захворювання (за площею під кривою динаміки кількості балів за WURSS-11) (рис. 6А), що супроводжувалося значно швидшим зменшенням вираженості симптомів і відповідним скороченням часу до одужання приблизно на 2 дні (рис. 6Б), а також значно швидшим відновленням якості життя (p<0,05). Таким чином, раннє призначення цинеолу має значні та клінічно значущі переваги для лікування ІВДШ.

Рисунок 6. Площа під кривою зміни кількості балів за WURSS-11 (А) та тривалість часу до одужання (Б) при початку лікуванні цинеолом у різні часові проміжки після початку ІВДШ

*p<0,05.

1,8-цинеол у настановах з клінічної практики

Часова крива середньодобового загального балу WURSS-11 показала істотно більш швидке зниження у разі раннього часу початку лікування, починаючи з 1-го дня епізоду застуди, на відміну від 3-го і 4-го днів в інші 2 рази (рис. 7).

Рисунок 7. Динаміка кількості балів за WURSS-11 залежно від часу початку терапії

Вагома доказова база препарату є підставою його застосування відповідно до найкращих практик. Так, у Європейському позиційному документі щодо риносинуситу та назальних поліпів проаналізовано, зокрема, дослідження [27] та зроблено висновок, що фітотерапевтичні засоби — 5-компонентний (див. вище) та цинеол чинять знач­ний вплив на симптоми ІВДШ без серйозних побічних ефектів [29].

Про ефективність цинеолу, у тому числі порівняльну, йдеться й на сторінках настанови (S2k) Асоціації наукових медичних товариств Німеччини (Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften — AWMF) щодо риносинуситу [30].

У настанові (S2k) щодо діагностики та лікування кашлю Німецького товариства пневмології та респіраторної медицини (Deutsche Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin) 1,8-цинеол названо серед небагатьох інших фітотерапевтичних препаратів, що мають докази вищої якості, ніж багато синтетичних протикашльових засобів [31].

Розшифровані механізми дії

Цинеол, науково відомий як 1,8-цинеол, є рослинною хімічною речовиною, яка міститься в багатьох ефірних оліях, зокрема, евкаліптовій (близько 85%). Завдяки вираженим секретолітичним властивостям 1,8-цинеол, подібно до інших терпенів, використовують у терапії бронхообструктивних захворювань. Проте глибше знайомство із його клініко-фармакологічними властивостями дозволило довести також виражену протизапальну та проти­алергічну дію 1,8-цинеолу [20]. З’ясовано, що він пригнічує активність медіаторів запалення (лейкотрієнів та простагландинів). При цьому реалізується подвійне інгібування каскаду арахідонової кислоти — лейкотрієну В4 (LTB4) і простагландину Е2 (PGE2).

1,8-цинеол є напрочуд сильним інгібітором ФНП-α, а також вироблення IЛ-1b у стимульованих лімфоцитах і моноцитах. Також цей компонент евкаліптової олії при відомих терапевтичних концентраціях у крові чинить інгібуючу дію на хемотаксичні цитокіни IЛ-8 та IЛ-5 та додаткову протиалергічну дію шляхом блокування вироблення ІЛ-4 [18].

Антиоксидантні властивості 1,8-цинеолу відіграють вирішальну роль у його терапевтичному потенціалі, реалізуючись через нейтралізацію активних форм кисню (АФК), протидію перекисному окисненню ліпідів, активацію системи Nrf2/Keap1 — найважливішого регулятора клітинних захисних реакцій на оксидативний стрес та запалення [32].

На експериментальній моделі синуситу з використанням людських клітин слизової оболонки носа продемонстровано 1,8-цинеол-залежне зниження продукції слизу через моделювання активності прозапального ядерного фактора-κB (ЯФ-κB). Сприятливий вплив 1,8-цинеолу на надвиробництво муцину передбачає нові терапевтичні медичні підходи і може розширити сфери застосування 1,8-цинеолу [33].

На додаток до його інгібуючої дії на прозапальну передачу сигналів NF-κB 1,8-цинеол посилює противірусну активність транскрипції противірусного інтерферонрегуляторного фактора-3 (IРФ-3) [34]. Таким чином, 1,8-цинеол чинить непряму противірусну дію і виявляє протизапальний ефект.

Також повідомляють, що 1,8-цинеол підвищує ефективність глюкокортикоїдів в інгаляційних формах при лікуванні бронхіальної астми та хронічного обструктивного захворювання легень (ХОЗЛ), зокрема, 1,8-цинеол у терапевтичних концентраціях підвищує протизапальну активність будесоніду [35]. Механізми, через які 1,8-цинеол посилює протизапальний ефект глюкокортикоїдів, показано на рис. 8. Так, основний механізм протизапальної активності 1,8-цинеолу включає контроль ядерної транслокації ЯФ-kB p65 через індукцію інгібіторів сімейства IkBa, що призводить до зниження активності ЯФ-kB.

Рисунок 8. Механізми підвищення ефективності інгаляційних стероїдів під впливом 1,8-цинеолу [35]

Таким чином, 1,8-цинеол здатний не лише попередити прогресування та сприяти одужанню від ІВДШ та ІНДШ, але й має потенціал для підвищення ефективності інгаляційних стероїдів при ХОЗЛ і бронхіальній астмі завдяки протизапальній дії.

Список використаної літератури

• 1. Juergens L.J., Worth H., Juergens U.R. (2020) New Perspectives for Mucolytic, Anti-inflammatory and Adjunctive Therapy with 1,8-Cineole in COPD and Asthma: Review on the New Therapeutic Approach. Adv. Ther., 37(5): 1737–1753. doi: 10.1007/s12325-020-01279-0.
• 2. Michalsen A., Goldenstein K., Kardos P. et al. (2024) The impact of cineole treatment timing on common cold duration and symptoms: Non-randomized exploratory clinical trial. PLoS One. 18; 19(1): e0296482. doi: 10.1371/journal.pone.0296482.
• 3. Jin X., Ren J., Li R. et al. (2021) Global burden of upper respiratory infections in 204 countries and territories, from 1990 to 2019. EClinicalMedicine, 28; 37: 100986. doi: 10.1016/j.eclinm.2021.100986.
• 4. Al Rajeh A.M., Naser A.Y., Siraj R. et al. (2023) Acute upper respiratory infections admissions in England and Wales. Medicine (Baltimore), 26; 102(21): e33616. doi: 10.1097/MD.0000000000033616.
• 5. Safiri S., Mahmoodpoor A., Kolahi A.A. et al. (2023) Global burden of lower respiratory infections during the last three decades. Front Public. Health, 9; 10: 1028525. doi: 10.3389/fpubh.2022.1028525.
• 6. Kardos P., Malek F.A. (2017) Common Cold ‐ an Umbrella Term for Acute Infections of Nose, Throat, Larynx and Bronchi. Pneumologie, 71(4): 221–226.
• 7. Singh M., Singh M. (2013) Heated, humidified air for the common cold. Cochrane Database Syst. Rev., 2013(6): CD001728. doi: 10.1002/14651858.CD001728.pub5.
• 8. Vissing N.H., Larsen J.M., Rasmussen M.A. et al. (2016) Susceptibility to lower respiratory infections in childhood is associated with perturbation of the cytokine response to pathogenic airway bacteria. Pediatr. Infect. Dis. J., 35: 561–6. doi: 10.1097/INF.0000000000001092.
• 9. Safiri S., Mahmoodpoor A., Kolahi A.A. et al. (2023) Global burden of lower respiratory infections during the last three decades. Front Public Health, 9; 10: 1028525.
• 10. Rún Sigurðardóttir N., Nielsen A.B., Munck A. et al. (2015) Appropriateness of antibiotic prescribing for upper respiratory tract infections in general practice: Comparison between Denmark and Iceland. Scand J Prim Health Care, 33(4): 269–74. doi: 10.3109/02813432.2015.1114349.
• 11. Woappi Y., Gabani P., Singh A. et al. (2016) Antibiotrophs: The complexity of antibiotic-subsisting and antibiotic-resistant microorganisms. Crit. Rev. Microbiol. 2016; 42(1): 17–30. doi: 10.3109/1040841X.2013.875982.
• 12. Kronman M.P., Gerber J.S., Grundmeier R.W. et al. (2020) Reducing Antibiotic Prescribing in Primary Care for Respiratory Illness. Pediatrics, 146(3): e20200038. doi: 10.1542/peds.2020-0038.
• 13. Li Z.J., Zhang H.Y., Ren L.L. et al. (2021) Etiological and epidemiological features of acute respiratory infections in China. Nat. Commun., 12: 5026.
• 14. Ahmed A., Alsenaidy A.M., Mobaireek K.F. et al. (2022) Viral Etiology of Acute Respiratory Infections During 2014–2016 in Riyadh, Saudi Arabia. Future Virology, 17(5): 269–280. doi.org/10.2217/fvl-2020-0071.
• 15. Leichtle A., Jeschke S., Plötze-Martin K. et al. (2024) 1,8-Cineol Attenuates Checkpoint Molecule PDL-1 and Adhesion Molecule CX3CR1 in Circulating Monocytes in Otitis Media Patients. Journal of Personalized Medicine. 2024; 14(3): 279. doi.org/10.3390/jpm14030279.
• 16. Juergens L.J., Worth H., Juergens U.R. (2020) New Perspectives for Mucolytic, Anti-inflammatory and Adjunctive Therapy with 1,8-Cineole in COPD and Asthma: Review on the New Therapeutic Approach. Adv. Ther., 37(5): 1737–1753. doi: 10.1007/s12325-020-01279-0.
• 17. Nakamura T., Yoshida N., Yamanoi Y. et al. (2020) Eucalyptus oil reduces allergic reactions and suppresses mast cell degranulation by downregulating IgE-FcεRI signalling. Sci. Rep., 1; 10(1): 20940. doi: 10.1038/s41598-020-77039-5.
• 18. Juergens U.R., Engelen T., Racké K. et al. (2004) Inhibitory activity of 1,8-cineol (eucalyptol) on cytokine production in cultured human lymphocytes and monocytes. Pulm. Pharmacol. Ther., 17(5): 281–7. doi: 10.1016/j.pupt.2004.06.002.
• 19. Juergens U.R., Stöber M., Vetter H. (1998) Steroidartige Hemmung des monozytären Arachidonsäure-Metabolismus und der IL-1ß-Produktion durch 1.8-Cineol. Atemw-Lungenkrkh. 1998; 24(1): 3–11.
• 20. Juergens U.R., Stöber M., Schmidt-Schilling L. et al. (1998) Antiinflammatory effects of euclyptol (1.8-cineole) in bronchial asthma: inhibition of arachidonic acid metabolism in human blood monocytes ex vivo. Eur. J. Med. Res., 17; 3(9): 407–12.
• 21. Juergens U.R., Dethlefsen U., Steinkamp G. et al. (2003) Anti-inflammatory activity of 1.8-cineol (eucalyptol) in bronchial asthma: a double-blind placebo-controlled trial. Respir. Med. 2003 Mar; 97(3): 250–6. doi: 10.1053/rmed.2003.1432.
• 22. Müller J., Greiner J.F., Zeuner M. et al. (2016) 1,8-Cineole potentiates IRF3-mediated antiviral response in human stem cells and in an ex vivo model of rhinosinusitis. Clin. Sci. (Lond). 1; 130(15): 1339–52. doi: 10.1042/CS20160218.
• 23. Kaspar P., Repges R., Dethlefsen U. et al. (1994) Sekretolytika im Vergleich. Atemwegs- und Lungenkrankheiten. Diagnose und Therapie, 11: 605–614.
• 24. Sudhoff H., Klenke C., Greiner J.F. et al. (2015) 1,8-Cineol Reduces Mucus-Production in a Novel Human Ex Vivo Model of Late Rhinosinusitis. PLoS One. 24; 10(7): e0133040. doi: 10.1371/journal.pone.0133040.
• 25. MacKenzie C., Goerke T., Buecking M. et al. (2023) Determination of orally administered 1,8-Cineol in nasal polyp tissues from chronic rhinosinusitis patients using gas chromatography: mass spectrometry. Sci. Rep., 13: 3605. doi.org/10.1038/s41598-023-29941-x.
• 26. Kehrl W., Sonnemann U., Dethlefsen U. (2004) Therapy for acute nonpurulent rhinosinusitis with cineole: results of a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Laryngoscope, 114(4): 738–42. doi: 10.1097/00005537-200404000-00027.
• 27. Tesche S., Metternich F., Sonnemann U. et al. (2008) The value of herbal medicines in the treatment of acute non-purulent rhinosinusitis. Results of a double-blind, randomised, controlled trial. Eur. Arch. Otorhinolaryngol., 265(11): 1355–9. doi: 10.1007/s00405-008-0683-z.
• 28. Kardos P., Klimek L., Palm J. et al. (2022) Benefits of early cineole administration during common cold: an exploratory clinical trial. European Respiratory Journal, 60: 2486. DOI: 10.1183/13993003.congress-2022.2486.
• 29. Fokkens W.J., Lund V.J., Hopkins C. et al. (2020) European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology, Feb 20; 58(Suppl. S29): 1–464. doi: 10.4193/Rhin20.600.
• 30. Stuck B.A., Popert U., Beule A. et al. (2017) Rhinosinusitis S2k-Leitlinie. AWMF-Register-Nr. 017/049 und 053-012. Herausgeber: Deutsche Gesellschaft für Hals-Nasen-Ohren-Heilkunde, Kopf- und Hals- Chirugie e. V. (DGHNO-KHC), Deutsche Gesellschaft für Allgemeinmedizin und Familienmedizin (DEGAM), Berlin. Stand 04/2017. register.awmf.org/assets/guidelines/017-049_und_053-012l_S2k_Rhinosinusitis_2019-04-abgelaufen.pdf.
• 31. Kardos P.Q., Dinh T., Fuchs K.-H. et al. (2019) Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Pneumologie und Beatmungsmedizin zur Diagnostik und Therapie von erwachsenen Patienten mit Husten. Pneumologie, 73: 143–180.
• 32. Hoch C.C., Petry J., Griesbaum L. et al. (2023) 1,8-cineole (eucalyptol): A versatile phytochemical with therapeutic applications across multiple diseases, Biomedicine & Pharmacotherapy, 167: 115467.
• 33. Park M.H., Hong J.T. (2016) Roles of NF-κB in Cancer and Inflammatory Diseases and Their Therapeutic Approaches. Cells. 29; 5(2): 15. doi: 10.3390/cells5020015.
• 34. Müller J., Greiner J.F., Zeuner M. et al. (2016) 1,8-Cineole potentiates IRF3-mediated antiviral response in human stem cells and in an ex vivo model of rhinosinusitis. Clin. Sci. (Lond), 1; 130(15): 1339–52. doi: 10.1042/CS20160218.
• 35. Joy L., Racké K., Tuleta I. et al. (2017) Аnti-inflammatory effects of 1,8-cineole (eucalyptol) improve glucocorticoid effects in vitro: A novel approach of steroid-sparing add-on therapy for COPD and asthma? Synergy, 5, Part A: 1–8.