Вступ
Синдром подразненого кишечнику (СПК) — поширений хронічний розлад кишково-мозкової взаємодії, основними симптомами якого є біль у животі, зміна частоти випорожнень, метеоризм або відчуття переповнення шлунка. Залежно від симптомів СПК прийнято виділяти СПК із переважанням діареї (СПК-Д), СПК із переважанням закрепів (СПК-З), змішаний (СПК-ЗМ) та некласифікований (СПК-Н) типи [1, 2]. Поширеність СПК вища серед жінок та осіб молодшого віку [2, 3]. Часто наявність СПК пов’язана з декількома супутніми захворюваннями, включаючи соматогенний больовий синдром (фіброміалгія, хронічна втома та хронічний тазовий біль), шлунково-кишкові розлади (гастроезофагеальний рефлюкс та диспепсія) та психіатричні розлади (депресія, тривога) [4–10]. Отже, СПК накладає значний тягар на якість життя людини та негативно впливає на повсякденне життя пацієнтів, особливо із СПК-Д та СПК-ЗМ [11–14].
Незважаючи на широку поширеність СПК, існує брак ефективних методів лікування. Так, за результатами опитування хворих на СПК, показано, що тільки 21% хворих впевнені, що їх симптоми були під контролем, у той час як 34% учасників вважали, що їх симптоми були неконтрольованими [19]. Первинне лікування СПК полягає у наданні рекомендацій щодо зміни способу життя (наприклад виконання регулярних фізичних вправ, здорове харчування та зменшення кількості харчових волокон у раціоні), однак для усунення симптомів абдомінального болю, діареї та закрепу доцільним є призначення фармакотерапії (спазмолітиків, протидіарейних та проносних засобів відповідно) [1, 20]. Хворі на СПК часто отримують декілька препаратів для контролю симптомів СПК. Дані одного з опитувань свідчать про те, що 62% осіб із СПК регулярно отримують ≥2 лікарських засобів [19]. Нефармакологічною альтернативою лікування СПК є застосування ентеросорбентів, таких як діоктаедричний смектит і кремнієва кислота [21–25]. Механізм їх дії повністю не вивчений, однак вважається, що він пов’язаний з високою адсорбційною здатністю та потенційним мукопротекторним ефектом ентеросорбентів [21–23, 26–31]. Донедавна опубліковано кілька сучасних досліджень щодо застосування ентеросорбентів у лікуванні СПК [21–23, 32]. Дані рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень свідчили, що застосування ентеросорбентів у пацієнтів із СПК покращує контроль симптомів СПК порівняно з плацебо [21–23, 32]. Silicol®gel (Silicol GmbH, Німеччина; в Україні зареєстрованний під торговельною маркою Фільтрум® Гастро Гель) — відомий ентеросорбент у формі перорального гелю, що містить колоїдну кремнієву кислоту, яка застосовується для полегшення шлунково-кишкових розладів, у тому числі СПК [33]. Нижченаведене дослідження розроблено для вивчення ефективності та безпеки Silicol®gel (Фільтрум® Гастро Гель) у хворих на СПК-Д та СПК-ЗМ, виділених на основі Римських критеріїв IV [2].
Об’єкт і методи дослідження
Дослідження розроблено з метою підтвердження безпеки та ефективності застосування Silicol®gel при його застосуванні відповідно до затвердженого режиму дозування та показань. Оцінку ефективності Silicol®gel проводили за даними опитувальника Irritable Bowel Severity Scoring System (IBS-SSS) під час 1-го та 4-го візитів хворого у клініку та після 1-го та 2-го тижнів лікування, а саме 2-го та 3-го візитів, під час яких опитування проводили по телефону.
Перший візит у клініці включав проведення опитування з метою підтвердження діагнозу СПК та подальшої його класифікації за Римськими критеріями IV, а також заповнення опитувальника IBS-SSS [35].
Учасниками дослідження були дорослі пацієнти віком 18–65 років з індексом маси тіла (ІМТ) 18–39 кг/м2, тяжкістю СПК за опитувальником IBS-SSS 150–450 балів [35] та СПК-Д та СПК-ЗМ згідно з Римськими критеріями IV [2]. Пацієнти з СПК-З були виключені з цього дослідження, оскільки такі ентеросорбенти, як Silicol®gel, є протидіарейним засобом та можуть посилювати закреп. Під час 1-го візиту проводили оцінку наявності в учасників двох або більше основних симптомів СПК (діареї, здуття живота, болю/спазму живота або метеоризму), оцінених за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) у ≥3 балів. Протягом дослідження учасникам необхідно було дотримуватися дієти та здорового способу життя. До критеріїв виключення належали наявність супутньої патології у гострому або хронічному стані, підтвердженої дослідником, запального захворювання кишечнику, раку кишечнику, целіакії, проведення оперативного втручання на органах черевної порожнини, нещодавнього застосування антибіотиків або кортикостероїдів, періоду вагітності або годування грудьми, попереднього застосування Silicol®gel або ентеросгелю, неконтрольованого або нестабільного серйозного психіатричного розладу, а також плановий початок прийому будь-яких нових ліків під час дослідження і нещодавня участь пацієнтів у клінічному дослідженні.
Silicol®gel містить колоїдну кремнієву кислоту (3,5 г діоксиду кремнію в 100 мл гелю кремнієвої кислоти) та має маркування CE (СА у Великобританії) класу IIa медичних пристроїв відповідно до MDD 93/42/EEC. Silicol®gel не всмоктується в кров та діє локально в кишечнику, забезпечуючи високу адсорбцію більшості подразнювальних речовин у шлунково-кишковому тракті. Протягом 4 тиж лікування учасники приймали Silicol®gel перорально в дозі 1 пакетик у нерозведеному чи розбавленому з водою стані 3 рази на добу принаймні за 1 год до прийому їжі.
Первинною кінцевою точкою була частка учасників (тобто «респондентів»), в яких відмічалося зниження балів >50 за опитувальником IBS-SSS після 4 тиж лікування, що свідчить про зменшення вираженості симптомів СПК [35] в цьому дослідженні. Вторинними кінцевими точками дослідження були зменшення вираженості симптомів СПК (діареї, здуття живота, болю/спазму живота та метеоризму), підвищення якості життя пацієнтів та безпека застосування ентеросорбенту, яка оцінювалася протягом усього періоду дослідження. Оцінка вторинних кінцевих точок дослідження проводилася також під час 2-го та 3-го телефонних дзвінків пацієнту, який отримував Silicol®gel. Проводили також оцінку додаткових шлунково-кишкових симптомів (печії, нудоти та блювання) в осіб із СПК до та після лікування.
Опитувальник IBS-SSS є перевіреним інструментом оцінки тяжкості СПК, який часто використовується в клінічних дослідженнях [32, 37–40]. Система оцінки тяжкості СПК — це комбінована шкала оцінки болю в животі, кількості днів наявного болю в животі та метеоризму у пацієнта, задоволеності хворого процесом дефекації та якістю життя, пов’язаною зі СПК. Кожен показник оцінюється від 0 до 100 балів, при цьому загальний бал міг становити від 0 до 500. Бали <75 свідчать про ремісію СПК, бали 75–174 — про легкий ступінь тяжкості СПК, бали 175–299 — про помірний ступінь тяжкості СПК, а бали понад 300 вказують на тяжкий перебіг СПК. Вважається, що загальне зниження балів більше ніж на 50, за даними опитувальника IBS-SSS, свідчить про клінічно значуще зниження тяжкості захворювання. Опитування за анкетою IBS-SSS [35] проводилося в клініці на початку лікування (візит 1-й) і після 4 тиж лікування (візит 4-й). Учасників зі зниженням балів за опитувальником IBS-SSS більше ніж на 50 після 4 тиж лікування Silicol®gel (візит 4-й) відносили до «респондентів», тоді як учасників із різницею балів ≤50 — до групи «нереспондентів» (пацієнтів, які не відповідали на терапію). Крім того, проводилася оцінка інших симптомів СПК, таких як частота дефекацій, біль під час дефекацій.
Усім учасникам проводили оцінку тяжкості 4 ключових симптомів СПК (діареї, здуття живота, болю/спазмів живота та метеоризму) за 10-бальною шкалою ВАШ під час 1-, 2-, 3- та 4-го візитів. Оцінку проводили на основі оцінки тяжкості симптомів «станом на сьогодні» та протягом «останніх 7 днів».
Учасники оцінювали якість життя до, під час і після лікування. Спрощена анкета оцінки якості життя (QoL) складалася з 3 запитань для оцінки загального впливу СПК на якість життя, вираженості впливу СПК на повсякденну діяльність і впливу СПК на негативні почуття, такі як депресія/тривога. Кожне запитання оцінювалося за 5-бальною шкалою, схожою з тією, яка використовувалася в опитувальнику якості життя при СПК (IBS-QoL) [41].
Учасники також оцінювали частоту та вираженість додаткових шлунково-кишкових симптомів, які іноді відмічаються у пацієнтів із СПК (печія, нудота та блювання), використовуючи 10-бальну шкалу ВАШ. Частоту та тяжкість СПК оцінювали до (візит 1-й) і після (візит 4-й) лікування.
Проведено додаткову оцінку таких даних, як оцінка загального результату лікування пацієнтом та оцінка пацієнтом ефективності Silicol®gel. Побічні явища відстежувалися та задокументовані у формі звіту під час кожного запланованого візиту.
Результати
Після первинного заповнення пацієнтами онлайн-анкети та телефонного прескринінгу суб’єктів медсестрами-дослідниками у клініці 67 учасників було рандомізовано, з яких 65 завершили дослідження, а 2 припинили участь у дослідженні до завершення 4-тижневого періоду дослідження. Серед 67 учасників, з яких 8 — чоловічої та 59 — жіночої статі, у 37 пацієнтів діагностовано СПК-Д, а у 30 — СПК-ЗМ. Середнє значення (діапазон) віку становив 40,9 (20–64) року, а ІМТ — 27,7 (18,6–39,0) кг/м2.
Після 4 тиж лікування 83,6% учасників (56/67) досягли первинної кінцевої точки дослідження зі зниженням балів за опитувальником оцінки ступеня тяжкості СПК (IBS-SSS) більше, ніж на 50. Середнє значення (стандартне відхилення) за опитувальником IBS-SSS було суттєво знижено з 323,4 (55,7) під час 1-го візиту до 160,3 (90,3) під час 4-го візиту (загальна різниця: –163,1; 95% довірчий інтервал (ДІ) 138,3–187,9; p<0001). Ці результати за опитувальником IBS-SSS відображають зниження тяжкості СПК [35].
Серед 65 учасників із СПК, які завершили дослідження, зменшення балів за опитувальником IBS-SSS >50 відмічено у 87,7% хворих (середнє значення (стандартне відхилення) за IBS-SSS становило 323,3 (56,0) під час 1-го візиту та 154,2 (86,7) під час 4-го візиту; загальна різниця становила –168,1). Серед 56 респондентів середнє значення (стандартне відхилення) за даними оцінки балів опитувальника IBS-SSS зменшилося з 332,1 (візит 1-й) до 144,2 (візит 4-й); загальна різниця становила –187,9).
У 9 (13,4%) учасників не виявлено відповіді на лікування СПК, оскільки в них відзначалося зменшення кількості балів за опитувальником IBS-SSS <50 від вихідного рівня. В одного учасника зменшення балів за IBS-SSS становило –50 та в одного пацієнта відмічалося незначне підвищення балів з 268 до 272 (клінічно не значуще).
Дані другої частини анкети IBS-SSS узгоджувалися з даними першої частини, які свідчили про покращення інших показників опитувальника IBS-SSS, включаючи зниження частоти випорожнень. Середнє значення (стандартне відхилення) максимальної частоти випорожнень до лікування становило 4,17 на день (2–19), а після лікування — 2,74 на день (1–65) (p<0,001). Середнє значення (стандартне відхилення) мінімальної частоти випорожнень на початку дослідження становило 1,56 на день (1,29), а наприкінці дослідження — 1,12 на день (0,91) (p<0,03). Схоже зниження максимальної частоти дефекації на день відмічали як в учасників з СПК-Д, так і з СПК-ЗM.
Зміну вираженості 4 ключових симптомів СПК, таких як діарея, здуття живота, біль/спазми живота та метеоризм, оцінювали протягом усього дослідження за шкалою від 0 до 10, де 0 свідчить про те, що «мене зовсім не турбують ці симптоми», в той час, як 10 — про те, що стан, при якому пацієнти зазначали, що почували себе «так погано, наскільки я можу собі уявити». Зменшення вираженості усіх 4 симптомів СПК відзначали на 1-му та 2-му тижнях захворювання.
Середні значення оцінки тяжкості цих ключових симптомів СПК коливалися в межах 6,7–7,3 під час 1-го візиту до лікування. Після 4 тиж лікування (візит 4-й) значення середніх показників тяжкості симптомів знизилося до 3,2–3,4. Подібне зменшення вираженості ключових симптомів СПК перед і після лікування зафіксовано як в учасників СПК-Д, так і з СПК-ЗM.
Загальне покращення якості життя пацієнтів за опитувальником QoL відмічено протягом усього дослідження. Зафіксовано значне покращення середніх показників якості життя після лікування (візит 4-й) порівняно зі значеннями до лікування (візит 1-й), p<0,001. Покращення якості життя пацієнтів також відмічено під час 2-го та 3-го візитів порівняно з 1-м візитом.
Зміна додаткових шлунково-кишкових симптомів, таких як печія, нудота та блювання. Не всі учасники страждали від цих додаткових симптомів. Однак після 4 тиж лікування зареєстровано значне зниження середніх балів частоти та вираженості цих 3 додаткових шлунково-кишкових симптомів порівняно з вихідними значеннями.
Оцінки загального результату лікування СПК та ефективності Silicol®gel пацієнтом підтверджують основні результати, що свідчать про зменшення вираженості симптомів СПК після лікування Silicol®gel. Ці дані не були включені в поточний аналіз дослідження, оскільки вони не були ключовими кінцевими точками дослідження.
Silicol®gel добре переносився. Під час дослідження 34 учасники повідомили про 47 побічних ефектів, більшість з яких не були пов’язані з прийомом ентеросорбенту. Усі 11 побічних ефектів, які, ймовірно, були пов’язані із застосуванням Silicol®gel, класифікувалися як легкі та не потребували додаткових втручань. Виявлена також поява двох серйозних побічних ефектів (невриту зорового нерва, сильного головного болю), обидва з яких не пов’язані із застосуванням Silicol®gel, про які пацієнт не повідомив під час скринінгу. Обидва учасники вибули з дослідження після 3-го візиту.
Обговорення
Це відкрите обсерваційне дослідження демонструє, що за умов, наближених до реальних, застосування Silicol®gel сприяє зменшенню вираженості симптомів СПК в учасників із підтипами СПК-Д та СПК-ЗМ, які становлять, за даними світових та британського досліджень, близько ⅔ від усіх пацієнтів із СПК за Римськими критеріями IV [3, 18].
Більшість учасників (83,6%) досягли основної кінцевої точки дослідження — зниження балів за IBS-SSS >50, що свідчило про клінічно значуще зменшення вираженості симптомів СПК [35] (рис. 1). При цьому досягнення первинної кінцевої точки паралельно супроводжувалося значним зменшенням тяжкості 4 ключових симптомів СПК, значним покращенням оцінки якості життя пацієнтів та зменшенням вираженості інших шлунково-кишкових симптомів (печії, нудоти та блювання) після 4 тиж лікування (рис. 2).
У цьому дослідженні при застосуванні Silicol®gel також відмічалося значне зменшення вираженості усіх 4 ключових симптомів СПК (діареї, здуття живота, болю/спазмів у животі та метеоризму) після 4 тиж лікування. Важливо, що більшість учасників цього дослідження повідомили про зменшення вираженості симптомів через 1–2 тиж лікування з прогресивним покращенням загального стану до кінця дослідження через 4 тиж. Отримані результати лікування пов’язані з механізмом дії Silicol®gel, який діє шляхом адсорбції подразнювальних молекул у кишечнику, дія якого починається з моменту прийому препарату.
Прояви діареї можуть бути виснажливими та обмежувати здатність людини спілкуватися та ходити на роботу через страх перед потребою спонтанного відвідування туалету [14, 16]. У цьому дослідженні при прийомі Silicol®gel відмічали значне зниження частоти випорожнень на добу, а поліпшення якості життя за опитувальником QoL зафіксовано через 1–2 тиж лікування, що важливо не тільки для заохочення продовження лікування протягом усього терміну, але й для підвищення впевненості пацієнта в контролі над актом дефекації.
Виявлено, що Silicol®gel має сприятливий профіль безпеки, і всі побічні ефекти, які, на думку дослідників, були пов’язані з прийомом ентеросорбенту, були легкого ступеня тяжкості та відповідали симптомам, пов’язаним з СПК.
Одним з небагатьох досліджень з вивчення ентеросорбенту на основі кремнію діоксиду стало клінічне дослідження Howell та співавторів 2020 р. Проводити порівняння результатів цього дослідження з дослідженням Howell та співавторів (2020) складно, оскільки останнє було плацебо-контрольованим дослідженням із 8-тижневою подвійною сліпою фазою з подальшою 8-тижневою відкритою фазою. Попри те, результати дослідження Howell та співавторів свідчать про те, що 75,9% учасників повідомили про «адекватне полегшення загального стану при СПК» після лікування їх ентероадсорбентом [23], що схоже з отриманими результатами цього дослідження, в якому відмічено покращення стану у 83,6% пацієнтів за даними шкали IBS-SSS (зменшення балів за IBS-SSS >50).
У разі якщо стандартні дієтичні рекомендації не сприяють зменшенню вираженості симптомів СПК, можна рекомендувати призначення дієти з низьким вмістом оліго-, ди- та моносахаридів (FODMAP). Проте сучасні докази ефективності дієт з низьким вмістом FODMAT є «дуже низької» якості за критеріями GRADE [42].
Першою лінією лікування СПК-Д та СПК-ЗM є призначення безрецептурного опіоїдного агоніста лопераміду. Дані двох досліджень за участю 42 пацієнтів свідчать про те, що терапія лоперамідом сприяє нормалізації частоти та консистенції стулу, проте не сприяє зменшенню вираженості загальних симптомів СПК [43]. Крім того, застосування лопераміду в клінічній практиці може бути обмежено через розвиток поширених побічних ефектів, таких як біль у животі, метеоризм та закреп [1].
Фармакотерапія 2-ї лінії СПК передбачає застосування кишкових нейромодуляторів, таких як трициклічні антидепресанти та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну [43, 45]. Цю групу лікарських засобів застосовують з обмеженням, оскільки їх призначення включає необхідність проведення титрування дози та можливість появи побічних ефектів, таких як сонливість і сухість у роті [1, 43]. Незважаючи на те що існують численні ефективні методи лікування СПК, рівень доказовості метааналізів часто є низьким [1, 43].
Проте дані цього дослідження свідчать, що застосування ентеросорбентів на основі діоксиду кремнію може сприяти клінічно значущому зменшенню вираженості болю в животі, частоти дефекації та загальних симптомів СПК при їх сприятливому профілі безпеки.
Висновок
СПК є найпоширенішим шлунково-кишковим розладом, у зв’язку з чим існує потреба в пошуку безпечних та ефективних методів його лікування. Результати цього відкритого обсерваційного дослідження свідчать, що Silicol®gel є ефективним і добре переносимим варіантом лікування хворих з підтипами СПК-Д та СПК-ЗМ при його застосуванні в умовах реальної практики.
