«Боятися не треба призначати»: де ставити кому? Актуальні схеми лікування хлорталідоном

Клінічний випадок № 1

Пацієнтка Н.П., вік 74 роки. Звернулася 08.02.2024 р. зі скаргами на виражену задишку при незначному фізичному навантаженні, дискомфорт у ділянці серця, нестабільність артеріального тиску (АТ), набряки нижніх кінцівок.

Хворіє протягом кількох останніх років. Погіршення стану відмічає за останні кілька тижнів, коли збільшилася вираженість вищезгаданих скарг.

Застосовуване лікування: еналаприл 25 мг/гідрохлоротіазид 12,5 мг; амлодипін 10 мг; небіволол 5 мг; моксонідин; комбінація атенолол 100 мг/хлорталідон 25 мг/ніфедипін 10 мг; ніфедипін.

Сімейний анамнез не обтяжений. Шкідливі звички відсутні. Перенесені захворювання заперечує.

Об’єктивно: межі відносної серцевої тупості не збільшені. Аускультативно тони серця чисті, голосні, шуми відсутні. Ритм серця правильний, задовільний, частота серцевих скорочень 60 уд./хв. АТ 180/100 мм рт. ст.

Попередній діагноз: «Гіпертонічна хвороба II стадії, 3-го ступеня, високий ризик, гіпертензивне серце. Хронічна серцева недостатність (ХСН) IIа (клас В), невизначена фракція викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ), II функціональний клас».

Рекомендації: дообстеження (загальний аналіз крові, креатинін, калій), ультразвукове дослідження серця при наступному огляді (16.02.2024 р.).

Корекція лікування:

• амлодипін 10 мг/валсартан 160 мг (Діфорс XL) по 1 табл. ввечері в один і той самий час, щодня, тривало;
• розувастатин 20 мг (Клівас 20) по 1 табл. ввечері в один і той самий час, щодня, тривало;
• хлорталідон 50 мг (Таліпрес^® Асіно) по 1 табл. вранці в один і той самий час, щодня, тривало.

Дозування хлорталідону 50 мг у цьому випадку є правомірним, адже рекомендована початкова доза становить 12,5–50 мг/добу, підтримувальна — 12,5–25 мг/добу.

Пацієнтка вже отримувала досить потужну комбіновану антигіпертензивну терапію, але контролю АТ досягти не вдалося. Слід звернути увагу на те, що діуретик у попередню терапію також був включений. Саме тому при призначенні хлорталідону обрано одразу вище дозування.

При порівнянні антигіпертензивного впливу гідрохлоротіазиду та хлорталідону на рівень систолічного АТ встановлено, що хлорталідон у дозі 50 мг знижував АТ на 25/10 мм рт. ст., а гідрохлоротіазид у дозі 100 мг — на 18/8 мм рт. ст. Цікаво, що рівень калію дещо підвищувався при застосуванні хлорталідону (0,02 мекв/л) і значно знижувався при застосуванні гідрохлоротіазиду (0,22 мекв/л; р=0,009). Той факт, що хлорталідон більше ніж у двічі сильніший за гідрохлоротіазид, може ускладнити екстраполяцію на нижчі дози, оскільки плоскі криві доза–відповідь для цих двох препаратів, ймовірно, відрізняються за формою та нахилом (рисунок) [1].

Рисунок. Порівняння антигіпертензивного впливу гідрохлоротіазиду та хлорталідону на рівень систолічного АТ

У подвійному сліпому рандомізованому дослідженні оцінювали ефект застосування гідрохлоротіазиду в дозі 50 мг двічі на добу (100 мг/добу) порівняно з хлорталідоном 50 мг на добу. Через 4 тиж лікування хлорталідоном середній АТ знизився на 18/15 мм рт. ст., тоді як гідрохлоротіазидом — на 22/16 мм рт. ст. (значної різниці між препаратами немає). Частка пацієнтів із діастолічним АТ <90 мм рт. ст. становила 42% при застосуванні хлорталідону та 32% — при лікуванні гідрохлоротіазидом. Рівень калію в сироватці крові знизився на 0,38 мекв/л при застосуванні гідрохлоротіазиду і лише на 0,03 мекв/л — хлорталідону, але ці відмінності не були статистично значущими (р<0,07) [2].

У дослідженні B.J. Materson та співавторів (1978) продемонстровано вплив різних доз хлорталідону на діастолічний АТ і рівень калію через 12 тиж застосування [3]. Показано, що очікуване зниження рівня калію не значно відрізняється, особливо з урахуванням того, що у пацієнта швидше за все спочатку рівень калію зовсім не обов’язково є низьким.

При повторному візиті 16.02.2024 р.: креатинін у сироватці крові — 72,71 мкмоль/л, калій у сироватці крові — 5,69 ммоль/л (тобто рівень калію на фоні прийому діуретиків у нормі).

При ультразвуковому дослідженні серця ФВ ЛШ — 66% (у пацієнтки немає систолічної дисфункції).

АТ 130/80 мм рт. ст. (тобто трохи більше, ніж через 1 тиж лікування отримано кращий результат щодо зниження АТ, ніж при раніше застосовуваному лікуванні з більшою кількістю компонентів).

Заключний діагноз: «Гіпертонічна хвороба II стадії, 3-го ступеня, високий ризик, гіпертензивне серце. ХСН IIа (клас В), збережена (66%) ФВ ЛШ, II функціональний клас».

Рекомендовано:

• продовжувати призначену схему лікування, в тому числі до кінця місяця застосовувати хлорталідон (Таліпрес^® Асіно) в дозі 50 мг, а потім перейти на ½ таблетки (25 мг);
• контроль рівня калію 29.02.2024 р.;
• наступний огляд — липень 2024 р.

Лабораторне дослідження від 29.02.2024 р.: рівень калію в сироватці крові в нормі — 4,35 ммоль/л.

Чи наявна у цієї пацієнтки ХСН? Діастолічна — можливо. Однак витрачати суттєві кошти на лабораторну верифікацію пацієнтка не захотіла.

Клінічний випадок № 2

Пацієнтка О.А., вік 71 рік. Звернулася 31.01.2024 р. зі скаргами на виражену задишку у спокої, нестабільність АТ, набряки та відчуття розпирання в нижніх кінцівках.

Хворіє протягом кількох останніх років. Погіршення стану відмічає останні кілька тижнів, коли збільшилася вираженість вищезгаданих скарг. Лікування не проводили. Сімейний анамнез не обтяжений. Шкідливі звички відсутні. Перенесені захворювання заперечує.

Об’єктивно: межі відносної серцевої тупості не збільшені. Аускультативно тони серця чисті, голосні, шуми відсутні. Ритм серця правильний, задовільний, частота серцевих скорочень 64 уд./хв. АТ 180/90 мм рт. ст.

Електрокардіографія: ритм синусний, правильний, частота серцевих скорочень 63 уд./хв. Нормальне положення електричної осі серця. Аномально високий вольтаж у стані відведення (гіпертрофічна кардіоміопатія?), інверсія Т у V₄–V₆.

Попередній діагноз: «Кальцинуюча хвороба клапанів. Кальциноз аортального клапана, мітрального клапана. Гіпертонічна хвороба II стадії, 2-го ступеня, дуже високий ризик, гіпертензивне серце (гіпертрофічна кардіоміопатія?). Хронічна СН II-В, гідроперикард, клас С, знижена (49%) ФВ ЛШ, III функціональний клас. Гіпертензивна неф­ропатія. Хронічна хвороба нирок IV стадії».

Рекомендації: дообстеження (загальний аналіз крові, загальний аналіз сечі, креатинін, ліпідограма, N-кінцевий поліпептид натрійдіуретичного гормону (NT-proBNP), креатинфосфокіназа МВ-фракція). Наступний огляд 07.02.2024 р.

Призначене лікування:

• хлорталідон 25 мг (Таліпрес^® Асіно) по 1 табл. вранці, щодня, тривало;
• нітрендипін 20 мг по 1 табл. 2 рази на добу з інтервалом 12 год, щодня, тривало;
• аторвастатин 40 мг по 1 табл. ввечері, щодня, тривало;
• клопідогрель 75 мг, по 1 табл. після вечері, щодня, тривало;
• дапагліфлозин 10 мг, по 1 табл. вранці, щодня, тривало.

Слід підкреслити, що визначення концентрації NT-proBNP у плазмі крові рекомендується як початковий діагностичний тест у пацієнтів із симптомами, що свідчать про СН, щоб виключити діагноз. Підвищені рівні підтверджують діагноз СН. Визначення цього показника є корисним для прогнозування і може скерувати подальші діагностичні дослідження. Однак слід пам’ятати, що існує багато причин підвищеного рівня NT-proBNP — як серцевого, так і несерцевого походження.

Виявлено, що рівень NT-proBNP у пацієнтки значно підвищений — 533,85 пг/мл (аналіз від 03.02.2024 р.). Щодо інших лабораторних показників: креатинін у сироватці крові — 105,03 мкмоль/л, загальний холестерин — 3,68 ммоль/л, тригліцериди — 1,27 ммоль/л, ліпопротеїди високої щільності — 1,03 ммоль/л, ліпопротеїди низької щільності — 2,07 ммоль/л, ліпопротеїди дуже низької щільності — 0,58 ммоль/л, коефіцієнт атерогенності — 2,57, калій у сироватці крові — 5,59 ммоль/л, креатинфосфокіназа МВ-фракція — 23,1 Од./л.

У загальному аналізі сечі виявлена лужна рН (8,5) та низька питома вага (1,005), що свідчить про те, що пацієнтку форсовано петльовими діуретиками (ПД) (так зване розмочування), при цьому власне ефекту не досягнуто: є велика продукція сечі, але немає еуволемії.

Під час наступного огляду 07.02.2024 р.:

аускультативно тони серця чисті, голосні, шуми відсутні. Ритм серця правильний, задовільний, частота серцевих скорочень 84 уд./хв. АТ 150/75 мм рт. ст.

Заключний діагноз: «Кальцинуюча хвороба клапанів. Кальциноз аортального клапана, мітрального клапана. Гіпертонічна хвороба II стадії, 2-го ступеня, дуже високий ризик, гіпертензивне серце (гіпертрофічна кардіоміопатія?). Хронічна СН II-В, гідроперикард, клас С, знижена (49%) ФВ ЛШ, III функціональний клас. Хронічна хвороба нирок III стадії (швидкість клубочкової фільтрації 54 мл/хв/1,73 м²)».

Рекомендації: дообстеження — калій 21.02.2024 р. Наступний огляд 23.02.2024 р.

Корекція лікування:

• бісопролол 5 мг по 1 табл. вранці, в один і той самий час, щодня, тривало;
• нітрендипін 20 мг по 1 табл. 2 рази на добу з інтервалом 12 год, щодня, тривало;
• валсартан 80 мг (Діокор Соло) по 1 табл. 2 рази на добу з інтервалом 12 год, щодня, тривало;
• хлорталідон 50 мг (Таліпрес^® Асіно) по 1 табл. вранці, щодня, тривало;
• розувастатин 20 мг/ацетилсаліцилова кислота 100 мг (Клівас^® Дуо) по 1 табл. після вечері, щодня, тривало;
• емпагліфлозин 10 мг, по 1 табл. вранці, щодня, тривало.

При застосуванні хлорталідону в дозі 50 мг рівень калію практично не змінився, становивши 5,53 ммоль/л. Зважаючи на відсутність змін рівня калію в сироватці крові на фоні лікування хлорталідоном, пацієнтці призначено прийом препарату по 2 табл. на добу (100 мг).

Показання до діуретичної терапії при застійній СН

Діуретична терапія показана практично всім пацієнтам із симптомами та ознаками затримки рідини, незалежно від ФВ ЛШ. Діуретики слід завжди застосовувати в поєднанні з інгібіторами ангіотензинперетворювального ферменту (або блокаторами рецепторів ангіотензину II), блокаторами β-адренорецепторів та антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів у пацієнтів із СН зі зниженою систолічною функцією до зникнення ознак затримки рідини. Тіазидні діуретики можна застосовувати в пацієнтів зі збереженою функцією нирок і м’якими симптомами застою. Однак більшість пацієнтів потребують призначення ПД (або їх комбінації з тіазидними діуретиками та антагоністами мінералокортикоїдних рецепторів) через тяжкість симптомів СН і прогресування порушення функції нирок [4].

Як правильно призначати діуретики?

Діуретики слід застосовувати щоденно під контролем зважування. Переривчасті режими чи авторські методики терапії призводять до гіперактивації нейрогуморальних систем і рикошетної затримки рідини. Слід перевірити функцію нирок та рівень електролітів.

Починати лікування слід з низьких доз, але досить ефективних для досягнення позитивного діурезу (тобто перевищувати кількість випитої рідини на 800–1000 мл) зі зменшенням маси тіла на 0,75–1,0 кг на добу. Треба пам’ятати, що надмірний діурез більш небезпечний, аніж набряки!

Необхідно коригувати дозу відповідно до ступеня вираженості симптомів та ознак застою, АТ і функції нирок. Застосовувати мінімальну дозу, необхідну для підтримки стану еуволемії — «сухої маси» пацієнта (тобто запобігати появі симптомів і ознак затримки рідини). Слід перевіряти біохімічні показники крові через 1–2 тиж після початку і за кожного підвищення дози (сечовина, азот сечовини в крові, креатинін, калій) [4].

Застосування діуретиків та електролітні порушення

Гіпонатріємія визначається як концентрація натрію <135 ммоль/л і є найчастішим електролітним розладом в осіб із гострою СН — внаслідок лікування саме ПД. За даними дослідження OPTIMIZE-HF, її діагностують у кожного 5-го хворого вже на момент надходження у стаціонар. Ще у 15–25% пацієнтів виявляють набуту гіпонатріємію як наслідок інтенсивної діуретичної терапії (таблиця).

Таблиця. Застосування діуретиків та гіпонатріємія

Гіпокаліємія визначається як концентрація калію <3 ммоль/л. На практиці застосування ПД є найпоширенішою причиною гіпокаліємії. Терапія включає додаткове застосування антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів під час усунення застійних явищ, підвищення доз інгібіторів ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (іРААС) та додавання калію до раціону харчування. Крім виведення калію, діуретики часто призводять до втрати магнію, внаслідок чого виникає гіпокаліємія, стійка до лікування.

Гіперкаліємія (рівень калію >5,0 ммоль/л) може виникнути у хворих, які отримують іРААС, особливо на тлі порушення функції нирок, хоча і є менш поширеним явищем, ніж гіпокаліємія. У пацієнтів із гіперкаліємією, що розвинулася гостро, з наявними порушеннями на електрокардіограмі є змога попередити виникнення небезпечних аритмій серця шляхом внутрішньовенного введення кальцію.

Тривала стратегія контролю гіперкаліємії полягає в оптимізації доз іРААС. Перспективними є калій-біндери — новий клас препаратів, що здатні нейтралізувати надлишок калію [4].

Інтерпретація діуретичної відповіді

Здатність індукувати натрійурез або діурез після застосування діуретиків розцінюють як сечогінну відповідь.

Необхідно проводити оцінку відповіді на ініційований сечогінний режим. З цією метою часто враховують коливання маси тіла, хоча вони можуть не відображати зміни перерозподілу обсягу рідини. Крім того, існує погана кореляція між зменшенням маси тіла і виходом рідини.

Оскільки мета діуретичної терапії — позбавлення надмірного вмісту натрію (і супутньої рідини), визначення вмісту натрію в сечі становить інтерес як показник діуретичної відповіді. Зразки сечі через 1–2 год після введення ПД демонструють відмінну кореляцію із загальним виходом натрію у зразках сечі, отриманих через 6 год.

Натрійурез

Ця стратегія дає можливість систематично і своєчасно визначати діуретичну відповідь на застосування ПД, дозволяючи вчасно коригувати терапію. Незважаючи на стійке підвищення діурезу, натрійурез з часом знижується. Тому протягом наступних днів терапії ПД виробляється дедалі більш гіпотонічна сеча. Хоча у декількох дослідженнях показано прогностичну цінність визначення натрію в сечі після першого введення ПД, його прогностичне значення протягом наступних днів залишається невивченим.

Резистентність до ПД

Причинами резистентності до ПД можуть бути ней­рогормональна активація, гіпертрофія дистального неф­рона, зниження канальцевої секреції (ниркова недостатність, застосування нестероїдних протизапальних препаратів), рикошет натрію після втрати рідини, зниження ренальної перфузії, порушення абсорбції пероральних діуретиків на рівні кишечнику, відсутність комплаєнсу пацієнта через частий і об’ємний діурез у перші кілька годин після ранкового прийому або через велику кратність прийому/кількість таблеток.

Усі ПД, незалежно від шляху введення, потрапляють до місця безпосередньої дії (проксимальної частини звивистого канальця) складним шляхом за допомогою кількох аніонних транспортерів. У зв’язку з цим для ПД характерний нижній поріг ефективної дози (нижче за який препарат не чинить діуретичної дії), а також ефект «стелі» — відсутність наступного приросту пікового натрій­урезу після перевищення певної дози (наприклад для фуросеміду — 400–600 мг). Максимальну дію ПД демонструють у перші 2 год, з поступовим поверненням до вихідного рівня екскреції натрію протягом 6–8 год. Підвищити ефективність лікування ПД можна шляхом збільшення кратності дозування. На етапі пероральної терапії доцільно ділити добову дозу на 2–3 прийоми. При внутрішньовенному застосуванні це досягається проведенням безперервної інфузії.

Хлорталідон не має нижнього порогу ефективності, забезпечуючи прогнозований натрійурез при застосуванні 1 раз на добу.

UA-TALI-PUB-052024-018

Список використаної літератури

• 1. Carter BL, Ernst ME, Cohen JD Hydrochlorothiazide versus chlorthalidone: evidence supporting their interchangeability. Hypertension. 2004; 43(1): 4–9. doi: 10.1161/01.HYP.0000103632.19915.0E
• 2. Finnerty FAJr A double-blind study of chlorthalidone and hydrochlorothiazide in an outpatient population of moderate hypertensives. Angiology. 1976; 27: 738–744. doi: 10.1177/000331977602701210
• 3. Materson BJ, Oster JR, Michael UF, et al. Dose response to chlorthalidone in patients with mild hypertension. Efficacy of a lower dose. Clin Pharmacol Ther. 1978; 24(2): 192–198. doi: 10.1002/cpt1978242192
• 4. http://www.escardio.org/Guidelines/Clinical-Practice-Guidelines/Acute-and-Chronic-Heart-Failure.