На шляху до персоналізованого лікування мігрені. За матеріалами 17-го Європейського конгресу з головного болю

Фреманезумаб — повністю гуманізоване моноклональне антитіло (мАТ). Відповідний препарат — Аджові^TM, схвалено у вересні 2018 р. у США, а в січні 2019 р. — в Європейському Союзі для превентивного лікування як епізодичної (ЕМ), так і хронічної мігрені (ХМ). Фреманезумаб має виняткову специфічність до одного з основних патогенетичних чинників захворювання — пептиду, пов’язаного з геном кальцитоніну (calcitonin gene-related peptide (CGRP). Запобігаючи зв’язуванню обох ізоформ — CGRP (α- і β) з відповідним рецептором у трійчастому ганглії та менінгеальних ноцицепторах, він вибірково пригнічує активацію тригеміноваскулярного шляху болю. Доступні два варіанти дозування Аджові^TM: 225 мг один раз на місяць (щомісячно) або 675 мг кожні 3 міс (щоквартально) у формі підшкірної ін’єкції.

Ефективність зміни анти-CGRP мАТ

Препарати нової групи, серед яких в Україні на сьогодні схвалений лише Аджові^ТМ (фреманезумаб) (225 мг) у попередньо наповненому шприці, насамперед забезпечили можливість превентивного лікування пацієнтів, які не відповідали на численні попередні схеми [2]. При цьому, за даними міжнародних досліджень та систематичних оглядів, досі не отримано жодних значних або тривожних сигналів щодо безпеки їх застосування, а серед побічних дій переважають реакції в місці введення та закреп [1, 3].

У країнах з доступністю більше ніж 1 препарату анти-CGRP мАТ актуальним є питання про їх заміну у разі не­ефективності. А оскільки інколи недостатня ефективність першого анти-CGRP мАТ є причиною відмови в реімбурсації інших препаратів групи, виникає необхідність у якісних доказах.

FINESSE — поточне проспективне 49-місячне неінтервенційне дослідження за участю дорослих з ЕМ та ХМ, яких спостерігають в рутинній практиці Німеччини та Австрії. Метою є оцінити ефективність та переносимість фреманезумабу в реальній клінічній практиці [4]. Первинною кінцевою точкою вважають частку пацієнтів, які досягли ≥50% зменшення кількості днів з мігренню на місяць (ДММ). До вторинних кінцевих точок належать інші показники ефективності фреманезумабу, такі як зміна кількості днів з головним болем на місяць, вплив на працездатність та якість життя (опитувальники Migraine Disability Assessment (MIDAS), Headache Impact Test (HIT)-6), зміна потреби у застосуванні протинападових препаратів.

При цьому фреманезумаб був першим призначеним анти-CGRP мАТ не для всіх учасників FINESSE. Деякі з них до включення в дослідження отримували інші препарати цієї групи. Так, під час EHC–2023 було представлено результати аналізу через ≥6 міс підгрупи пацієнтів, яких було переведено на фреманезумаб внаслідок недостатньої ефективності чи непереносимості попередньо призначених анти-CGRP мАТ. Так, із 140 пацієнтів (віком 47,6±11,5 року, 84,7% — жінки, 53,5% — з ЕМ та 46,5% — ХМ) еренумаб отримували 126 пацієнтів, галканезумаб або обидва ці препарати — 14. У більшості з них (n=110; 78,6%) фреманезумаб призначено внаслідок недостатньої ефективності попередньої терапії.

38,6% пацієнтів (n=140) досягли зниження ДММ на ≥50% після 6 міс спостереження.

Зокрема, у підгрупі пацієнтів з недостатньою ефективністю попередньої терапії анти-CGRP мАТ (n=110) первинну клінічну точку було досягнуто у 40%, включаючи 46,8% пацієнтів з ЕМ та 31,1% — з ХМ (рис. 1).

Рисунок 1. Частка пацієнтів з недостатньою ефективністю попередньої терапії анти-CGRP мАТ, у яких досягнуто зменшення ДММ ≥50% через 6 міс порівняно із вихідним рівнем (до початку терапії фреманезумабом) [5]

При цьому кількість ДММ зменшилася з 13,3±6,42 на початку дослідження до 6,1±5,47 через 6 міс. Кількість днів з використанням протинападових препаратів також змінилася: з 9,5±4,92 днів/міс на початковому етапі до 5,0±3,86 днів/міс. Це саме стосується показників за шкалами оцінки непрацездатності: MIDAS: від 71,1±57,1 до 43,7±44,4; HIT-6: від 65,8±4,8 до 59,6±7,9 (6 міс) [6].

Таким чином, згідно з цим проміжним аналізом результатів неінтервенційного дослідження FINESSE, 38,6% пацієнтів, які перейшли на фреманезумаб з інших анти-CGRP мАТ, досягли ≥50% зменшення середньої кількості днів мігрені на місяць протягом 6 міс, і відповідь була стабільною для періоду спостереження. У підгрупі пацієнтів з недостатньою ефективністю попередньої терапії анти-CGRP мАТ 40,0% досягли ≥50% зниження ДММ протягом 6 міс.

Вплив фреманезумабу на тяжкість мігрені

87 медичних центрів у 11 країнах Європи беруть участь у 24-місячному проспективному дослідженні IV фази PEARL, за даними реальної клінічної практики [7]. Під час EHC-2023 представлено результати 3-го проміжного аналізу спостереження пацієнтів ≥6 міс та зроблено відповідні висновки [8].

Зокрема, фреманезумаб не тільки був ефективним у запобіганні нападам мігрені у пацієнтів з ЕМ та ХМ, але й показав ефективність у зниженні тяжкості та тривалості нападів мігрені, що залишилися [8, 9].

Первинною кінцевою точкою в дослідженні PEARL, що має завершитися у 2024 р., є частка пацієнтів зі зменшенням ДММ на ≥50% протягом 6 міс після початку лікування фреманезумабом. Вторинні кінцеві точки: середня зміна ДММ та потреби у протинападових ліках, порушення активності (працездатності) у зв’язку з головним болем (опитувальники MIDAS і HIT-6) порівняно з вихідним рівнем.

У 3-й аналіз ефективності включено 968 із 1140 учасників PEARL (EM — 33,1%; ХM — 66,9%). Тобто >90% пацієнтів на той момент продовжували лікування фреманезумабом. Серед пацієнтів із наявними даними 428/732 (58,5%) досягли ≥50% зменшення ДММ через ≥6 міс після початку лікування фреманезумабом (рис. 2). Частка пацієнтів, які досягли ≥50% зниження ДММ, зберігалася протягом 1–12 міс (рис. 3), як і середня кількість ДММ (рис. 4), потреба у протинападових ліках та показники працездатності (за шкалами MIDAS і HIT-6). Так, середня зміна ДММ від вихідного рівня для всіх пацієнтів становила –6,6 дня на 1-му місяці лікування, –8,3 дня на 6-му місяці лікуваня та –8,4 дня на 12-му місяці. Зменшення середньої кількості днів прийому протинападових ліків зберігалося протягом 12-місячного періоду, знаходячись у діапазоні від –6,5 до –7,4. Не зазнало суттєвих змін і досягнуте зниження показників за шкалами MIDAS та HIT-6. При цьому побічні ефекти в цьому найбільшому обсерваційному дослідженні фреманезумабу були мінімальними та подібними до тих, що виявлені в рандомізованих контро­льованих дослідженнях.

Рисунок 2. Частка пацієнтів, що досягли зменшення ДММ на ≥50% через 6 міс після початку лікування фреманезумабом [8]

Рисунок 3. Частка пацієнтів, що досягли зменшення ДММ на ≥50% через 1; 3; 6; 9 та 12 міс після початку лікування фреманезумабом [8]

Рисунок 4. Середня зміна порівняно з базовим рівнем ДММ через 1; 3; 6; 9 та 12 міс після початку лікування фреманезумабом [8]

Не менш важливо, що під час застосування фреманезумабу у пацієнтів знижувалася інтенсивність головного болю, причому у міру продовження лікування цей ефект зростав, про що йдеться в публікації за матеріалами дослідження (табл. 1).

Таблиця 1. Середня пікова тяжкість нападів головного болю (за числовою 10-бальною шкалою) протягом періоду спостереження (1–12 міс) [7]

Таким чином, більше половини пацієнтів досягли зменшення кількості ДММ на ≥50% через 6 міс після початку лікування фреманезумабом, причому цей та інший показники ефективності, включаючи потребу у протинападових ліках та працездатність, зберігалися протягом 12 міс. Ці результати застосування фреманезумабу в реальній клінічній практиці доповнюють знання про можливість зниження тягаря мігрені завдяки доступності анти-CGRP мАТ, таких як фреманезумаб.

Профіль серцево-судинної безпеки фреманезумабу

Ще одне велике постмаркетингове дослідження застосування фреманезумабу в рутинній практиці сплановане спеціально для оцінки довготривалої безпеки, у тому числі щодо серцево-судинної системи [9]. Останнє важливе, оскільки CGRP має потенційно захисні судинорозширювальні властивості.

Це велике дослідження припинено передчасно через низькі показники зарахування: за 30 міс включено лише 1077 учасників (із 6000 запланованих), з яких 342 мали серцево-судинні захворювання.

Середня тривалість спостереження в когорті фреманезумабу (n=374) становила 396,9 дня (мінімум; максимум: 23; 857). Жодних нових сигналів щодо безпеки або раніше незадокументованих побічних ефектів, у тому числі кардіологічних, не зафіксовано. Також не виявлено різниці у профілі безпеки між підгрупами з наявністю та відсутністю серцево-судинних захворювань (рис. 5).

Рисунок 5. Профілі побічних дій (ПД), у тому числі з боку серцево-судинної системи (ССС) та ті, що призвели до відміни лікування, у когорті фреманезумабу [10]

За висновками авторів, профіль безпеки фреманезумабу у проведеному дослідженні відповідає раніше отриманим даним. При цьому безпека та переносимість фреманезумабу у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями аналогічні таким за їх відсутності.

Фреманезумаб у дорослих із мігренню та супутнім ожирінням

Ефективність і безпека фреманезумабу у пацієнтів з міг­ренню та ожирінням продемонстровані в репрезентативному аналізі досліджень ІІІ фази HALO-LTS (NCT02638103) і FOCUS (NCT03308968). Передумовою стали попередні дослідження. Вони показали, що вищий індекс маси тіла (ІМТ) пов’язаний зі збільшенням поширеності і тяжкості мігрені та кількості побічних ефектів при її лікуванні [11]. Відомо також, що у жінок з ожирінням рівні CGRP у плазмі крові були підвищені порівняно з конт­рольною групою [12]. Цікаво, що генетична модифікація у лабораторних тварин, яка виключала експресію CGRP у центральній нервовій системі, попереджала ожиріння та порушення толерантності до глюкози, спричинені дієтою [11].

Отже, щоб визначити безпеку та ефективність фреманезумабу у пацієнтів з мігренню та ожирінням (ІМТ ≥30 кг/м²), вчені з Іспанії та США провели апостеріорний (post-hoc) аналіз серед учасників двох вищеназваних рандомізованих плацебо-контрольованих досліджень — HALO-LTS і FOCUS, з ЕМ та ХМ віком 18–70 років. При цьому порівняли пацієнтів з мігренню та ожирінням (ІМТ ≥30 кг/м², n=578) і пацієнтів з мігренню з нормальною масою тіла (ІМТ <30 кг/м², 1859 пацієнтів) [13]. Учасники FOCUS, зокрема, мали задокументовану неадекватну відповідь на попередню превентивну терапію препаратами 2–4-х груп протягом останніх 10 років. Поширеність супутніх захворювань (імунологічних, кардіологічних, метаболічних та м’язово-скелетних) була вищою у пацієнтів з ожирінням.

Аналіз показав, що при підвищеному ІМТ ефективність фреманезумабу є принаймні не нижчою, ніж при нормальному:

• середнє значення ДММ на початку становило 13,7 та 13,6 відповідно;
• на 6-му місяці у пацієнтів з високим ІМТ відмічали навіть більше зменшення ДММ порівняно з учасниками з нормальним ІМТ (–6,9 проти –5,9) (рис. 6);
• кількість днів із застосуванням протинападових ліків також зменшилася, при цьому у пацієнтів з підвищеним ІМТ — з 13,2 до 7 (тобто на 6,2), а з нормальним — з 13,4 до 7,4 (на 5,6).

Рисунок 6. Зміна ДММ через 3 та 6 міс у пацієнтів із підвищеним та нормальним ІМТ [13]

Профіль побічних явищ фреманезумабу у пацієнтів з ожирінням був подібним до таких у пацієнтів без ожиріння. Загалом аналіз продемонстрував, що фреманезумаб ефективний та добре переноситься при застосуванні протягом 6 міс у пацієнтів з коморбідними ожирінням та мігренню.

Провідний автор дослідження, невролог Пабло Іріміа Сіейра (Pablo Irimia Sieira), Іспанія, пояснив: «Цей аналіз надихає, демонструючи, що фреманезумаб може зменшити прояви мігрені так само ефективно у пацієнтів із ожирінням, як і у пацієнтів із нормальною масою тіла. Враховуючи більший тягар мігрені у пацієнтів із коморбідним ожирінням, важливо, щоб лікування продемонструвало ефективність і безпеку у пацієнтів із мігренню та саме цією супутньою патологією» [14].

Ефективність та вплив фреманезумабу при коморбідній депресії

Депресія — одне з найбільш розповсюджених супутніх захворювань у пацієнтів з мігренню, яке, до того ж, підвищує ризик хронізації останньої. При цьому зв’язок між цими хворобами є двоспрямованим, і поширеність депресії протягом життя у пацієнтів з мігренню значно перевищує відповідний показник у загальній популяції [15].

Фреманезумаб у дорослих із мігренню та великим деп­ресивним розладом суттєво зменшував ДММ протягом 12 тиж зі стійким зниженням у довгостроковій перспективі та добре переносився, як свідчать результати багатоцентрового рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження IV фази UNITE (NCT04041284) [16].

А як застосування фреманезумабу вплинуло на вираженість депресії у цих хворих? Для оцінки цього ефекту проведений post-hoc аналіз даних дослідження UNITE, про результати якого автори доповіли під час конгресу EHС–2023 [17, 18]. Так, у пацієнтів, які застосовували фреманезумаб, порівняно з групою плацебо відзначали статистично значуще зменшення оцінок за шкалами не тільки депресії (шкала депресії Гамільтона (HAMD)-17 та опитувальник Patient Health Questionnaire (PHQ)-9), але й працездатності (НІТ-6 та Clinical global impression (CGI)-5) (табл. 2) [17].

Таблиця 2. Зменшення оцінок за шкалами депресії (HAMD-17 та PHQ-9) та працездатності (НІТ-6 та CGI-5) у учасників дослідження UNITE через 8 та 12 тиж від початкового моменту (групи фреманезумабу та плацебо) [17]

Цікаво, що у групі фреманезумабу (n=175) одна частина пацієнтів приймала антидепресанти (n=115), інша — не приймала (n=60). Як з’ясувалося під час аналізу, клінічно значуще зниження показників шкали HAMD-17 відмічено в обох підгрупах вже при першій оцінці (на 4-му тижні), тоді як на наступних тижнях зниження тривало і було так само незалежним від прийому антидепресантів (рис. 7).

Рисунок 7. Зменшення оцінок за шкалою HAMD-17 в учасників дослідження UNITE, що приймали та не приймали антидепресантів одночасно із фреманезумабом [18]

Таким чином, застосування фреманезумабу у пацієнтів із супутньою психіатричною патологією зменшує вираженість симптомів депресії незалежно від прийому антидепресантів. Цей висновок має велике клінічне значення.

Зниження тяжкості депресії є додатковою потенційною перевагою застосування фреманезумабу для зменшення ДММ у пацієнтів з мігренню та великим депресивним розладом. Про це йшлося в доповіді за результатами аналогічного аналізу, виконаного серед учасників дослідження UNITE з країн Європи [19].

Висновок

Великий масив доказових даних, отриманих у період після початку широкого клінічного застосування фреманезумабу, дозволив краще оцінити користь препарату в умовах звичайної рутинної клінічної практики та у різних категорій пацієнтів. З’ясувалося, що ті з них, які не отримали задовільної відповіді на інші доступні препарати анти-CGRP мАТ, можуть значно покращити свій стан завдяки фреманезумабу. Препарат є ефективним у пацієнтів із різною супутньою патологією, зокрема метаболічними (ожиріння), психіатричними (депресія) та серцево-судинними. Більше того, у пацієнтів з великим депресивним розладом значно зменшується вираженість відповідних симптомів та покращується працездатність завдяки фреманезумабу як на фоні прийому антидепресантів, так і без. Що важливо, дані нових досліджень підтверджують також безпеку фреманезумабу, не виявляючи нових ризиків або сигналів.

Завдяки цим результатам клініцисти мають додаткові аргументи для кращої адаптації терапевтичних схем до потреб конкретних хворих. Можливість впливати на статус пацієнтів з психіатричною коморбідністю, а також зменшення потреби в інших протимігренозних препаратах завдяки застосуванню фреманезумабу потенційно зменшуватиме навантаження ліками та ризик міжмедикаментозної взаємодії.

Список використаної літератури

• 1. Muddam M.R., Obajeun O.A., Abaza A. et al. (2023) Efficacy and Safety of Anti-calcitonin Gene-Related Peptide (CGRP) Monoclonal Antibodies in Preventing Migraines: A Systematic Review. Cureus, 15(9): e45560.
• 2. Argyriou A.A., Dermitzakis E.V., Xiromerisiou G. et al. (2023) Efficacy and safety of fremanezumab for migraine prophylaxis in patients with at least three previous preventive failures: Prospective, multicenter, real-world data from a Greek registry. Eur. J. Neurol., 30(5): 1435–1442.
• 3. Ihara K., Ohtani S., Watanabe N. et al. (2023) Switching between anti-calcitonin gene-related peptide monoclonal antibodies: A comparison of monthly and quarterly dosing. J. Neurol. Sci., 453: 120811.
• 4. Straube А., Broessner G., Gaul С. et al. (2023) 6-Month Real-World Effectiveness of Fremanezumab in Patients with Migraine who switched from another mAb targeting the CGRP pathway (subgroup analysis from FINESSE). Abstracts from the European Headache Congress 6–9 December 2023, headache-congress.org/programme-abstracts/abstract-booklet.
• 5. Straube А., Broessner G., Gaul С. et al. (2023) Fremanezumab Effectiveness and Tolerability in Clinical Routine: Interim Real-World-Data of the Observational FINESSE Study. Abstracts from the European Headache Congress 6–9 December 2023, headache-congress.org/programme-abstracts/abstract-booklet.
• 6. Straube A., Brössner G., Gaul C. et al. (2024) 6-month Real-world Effectiveness of Fremanezumab in Patients with Migraine who Switched from Another mAb Targeting the CGRP Pathway (Subgroup Analysis from FINESSE). American Academy Of Neurology Annual Meeting (AAN 2024), index.mirasmart.com/AAN2024/PDFfiles/AAN2024-005481.html.
• 7. Ashina M., Mitsikostas D.D., Amin F.M. et al. (2023) Real-world effectiveness of fremanezumab for the preventive treatment of migraine: Interim analysis of the pan-European, prospective, observational, phase 4 PEARL study. Cephalalgia, 43(11).
• 8. Ashina M., Mitsikostas D.D., Amin F.M. et al. (2023) Real-World effectiveness and safety of fremanezumab in migraine: 3rd interim analysis of the pan-european PEARL study. Abstracts from the European Headache Congress 6–9 December 2023, headache-congress.org/programme-abstracts/abstract-booklet.
• 9. Teva Pharmaceutical Industries Limited (2023) Teva’s 3rd interim analysis of PEARL real-world study on AJOVY® (fremanezumab) reveals sustained long-term effectiveness in reducing frequency, duration and severity of attacks in patients with chronic and episodic migraine, http://www.tevapharm.com/news-and-media/latest-news/tevas-3rd-interim-analysis-of-pearl-real-world-study-on-ajovy-fremanezumab-reveals-sustained-long-ter.
• 10. Kahan N., Krasenbaum L., Braverman D. et al. (2024) A Prospective, Observational Study to Evaluate the Long-term Safety, Including Cardiovascular Safety, of Fremanezumab in Patients with Migraine in Routine Clinical Practice (P8-12.007). Neurology, 102 (17_suppl. 1).
• 11. Kahan N., Krasenbaum L., Braverman D. et al. (2024) P041. A prospective, observational study to evaluate the long-term safety, including cardiovascular safety, of fremanezumab in patients with migraine in routine clinical practice. Abstracts from the European Headache Congress 6–9 December 2023, headache-congress.org/programme-abstracts/abstract-booklet.
• 12. Zelissen P.M.J.J., Koppeschaar H.P.F.F., Lips C.J.M.M. et al. (1991) Calcitonin gene-related peptide in human obesity. Peptides, 12: 861–863.
• 13. Westgate C.S.J., Israelsen I.M.E., Jensen R.H. et al. (2021) Understanding the link between obesity and headache- with focus on migraine and idiopathic intracranial hypertension. J. Headache Pain, 22: 123.
• 14. Sieira P.I., Torphy B., Ortega M. et al. (2023) P035. Efficacy and safety of fremanezumab in patients with migraine and obesity: post-hoc analysis of the phase 3 HALO-LTS and FOCUS clinical trials. Abstracts from the European Headache Congress 6–9 December 2023, headache-congress.org/programme-abstracts/abstract-booklet.
• 15. Teva Pharmaceutical Industries Limited (2023) New Post Hoc Phase 3 Data Analysis Shows AJOVY® (fremanezumab) Reduced Migraine Attacks in Adults with Migraine and Co-morbid Obesity. ir.tevapharm.com/news-and-events/press-releases/press-release-details/2023/New-Post-Hoc-Phase-3-Data-Analysis-Shows-AJOVY-fremanezumab-Reduced-Migraine-Attacks-in-Adults-with-Migraine-and-Co-morbid-Obesity/default.aspx.
• 16. Vikelis M., Dermitzakis E.V., Xiromerisiou G. et al. (2023) Effects of Fremanezumab on Psychiatric Comorbidities in Difficult-to-Treat Patients with Chronic Migraine: Post Hoc Analysis of a Prospective, Multicenter, Real-World Greek Registry. J. Clin. Med., 12(13): 4526.
• 17. Lipton R., Campos V.R., Arie Z.R.-B. (2023) Efficacy of fremanezumab treatment in reducing monthly migraine days in patients with migraine and major depressive disorder: Results from the UNITE study. J. Neurol. Sci., 455: 121048.
• 18. Campos V.R., Lipton R., Krasenbaum L.J. et al. (2023) P028. UNITE: Efficacy and impact of fremanezumab in patients with migraine and major depressive disorder. Abstracts from the European Headache Congress 6–9 December 2023, headache-congress.org/programme-abstracts/abstract-booklet.
• 19. Barbanti P., Tassorelli C., Campos V.R. et al. (2023) P050. The impact of fremanezumab treatment on depression severity in patients with concomitant antidepressant use: post hoc analysis of the UNITE study. Abstracts from the European Headache Congress 6–9 December 2023, headache-congress.org/programme-abstracts/abstract-booklet.
• 20. Tassorelli C., Mitsikostas D.D., Barbanti P. et al. (2023) P042. Efficacy of fremanezumab in reducing Monthly Migraine Days (MMD) and depression severity in patients from european countries with Migraine and Major Depressive Disorder (MDD). Abstracts from the European Headache Congress 6–9 December 2023, headache-congress.org/programme-abstracts/abstract-booklet.



Підготовлено редакцією журналу «Український медичний
часопис» за підтримки ТОВ «Тева Україна». Цей редакційний/
авторський матеріал містить рекламу лікарського засобу Аджові^ТМ.
Сторони підтверджують відсутність конфлікту інтересів.