Вплив бісопрололу на відповідь на сальбутамол у пацієнтів із бронхіальною астмою: результати подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого перехресного дослідження

Вступ

Попередні повідомлення про випадки розвитку летальної бронхіальної астми (БА), спричиненої застосуванням неселективних блокаторів β-адренорецепторів (АР), призвели до уникнення призначення цих препаратів при БА [1–5]. Кардіоселективні блокатори β₁-АР мають менший ризик прискорення бронхоконстрикції, оскільки меншою мірою впливають на β₂-АР дихальних шляхів, але занепокоєння зберігається, оскільки β₁-селективність є неповною [6–10].

Обсерваційні дослідження та обмежені контрольовані дані не показали різниці у частоті загострень або госпіталізацій у пацієнтів із БА, які приймали кардіоселективні блокатори β₁-АР; жодних опублікованих повідомлень про випадки летальної БА на фоні прийому кардіоселективних блокаторів β₁-АР не виявлено [10–13]. Незважаючи на це кардіоселективні блокатори β-АР залишаються відносно протипоказаними при БА, і клініцисти неохоче застосовують їх [14–19].

Особи з БА мають більшу схильність до розвитку серцево-судинних захворювань (ССЗ) [20, 21]. У зв’язку зі старінням населення багато осіб з БА мають супутні ССЗ [22]. Оскільки блокатори β-АР є препаратами 1-ої лінії лікування низки ССЗ, необхідні надійні докази того, чи можна безпечно застосовувати їх у цій популяції [23, 24]. Важливим питанням є те, чи перешкоджають блокатори β-АР відповіді на невідкладне застосування бронходилатаційних β₂-агоністів. Неселективні блокатори β-АР майже повністю пригнічують її [3, 25, 26]. Дослідження з застосуванням разових доз кардіоселективних блокаторів β₁-АР показують, що вплив на відповідь на сальбутамол набагато менш виражений [6, 7, 9]. Однак відповідь при регулярному прийомі блокаторів β-АР може відрізнятися від такої при застосуванні однократних доз [13]. Невідомо, чи зберігається відповідь на β₂-агоніст при тривалому застосуванні кардіоселективного блокатора β₁-АР.

Зроблено припущення, що під час лікування бісопрололом, кардіоселективним блокатором β₁-АР, не буде клінічно важливого зниження відповіді на застосування β₂-агоністів. Нижче наведено дані дослідження, проведеного з метою перевірити, чи не поступається бронходилататорна реакція на сальбутамол при регулярному лікуванні бісопрололом відповіді на сальбутамол після застосування плацебо.

Об’єкт і методи дослідження

На базі лікарні Вайкато (Waikato Hospital), Нова Зеландія, проведено рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване двоперіодне перехресне дослідження застосування бісопрололу в дозі 5 мг на день з періодом відкритого продовження застосування бісопрололу до 10 мг на день.

У дослідженні приймали участь дорослі пацієнти з діагнозом легкої або помірної БА (згідно з Глобальною ініціативою з бронхіальної астми (Global Initiative for Asthma — GINA) 2018 р., крок 1 або 2: прийом за потребою β-агоніста короткої дії з регулярним застосуванням низьких доз інгаляційних кортикостероїдів або без них) [27]. Виключено осіб, які: мали побічні реакції на блокатори β-АР або манітол; застосовували поточне лікування блокаторами β-АР; мали стаж тютюнопаління >10 пачкороків; мали загострення (пероральний прийом кортикостероїдів) або госпіталізацію протягом 6 тиж після зарахування у дослідження; із задишкою в спокої, симптоматичною артеріальною гіпотензією в анамнезі, вагітні або мали іншу непридатність, за оцінкою лікаря-дослідника.

Перед проведенням спірометрії та електрокардіографії в учасників отримано письмову інформовану згоду. Особи з об’ємом форсованого видиху за 1-шу секунду (ОФВ₁) <60% прогнозованого, частотою серцевих скорочень (ЧСС) у спокої <60 уд./хв, артеріальним тиском (АТ) <100/60 мм рт. ст. або блокадою серця (інтервал PR >0,28 с) були виключені. Внутрішньовенне введення метопрололу в дозі 5 мг проводили лише під час 20-хвилинного спостереження (без повторної спірометрії) для виявлення гіперчутливості або тяжкої гострої бронхоконстрикції.

Відібрані учасники заповнювали Анкету контролю бронхіальної астми (Asthma Control Questionnaire — ACQ5) і проходили тест на манітол: вдихали сухий порошок манітолу в зростаючих дозах з повторними вимірюваннями ОФВ₁ до кумулятивної дози 635 мг манітолу відповідно до інструкції виробника [28]. Тест припиняли і реєстрували позитивний результат, якщо ОФВ₁ знизився на ≥15% від вихідного рівня. Провокаційну дозу, що спричиняє зниження ОФВ₁ на 15% від вихідного рівня (PD₁₅), визначали шляхом лінійної інтерполяції.

Одразу після зниження ОФВ₁ на ≥15% або після останньої дози манітолу вводили 100 мкг сальбутамолу через спейсер і через 5 хв вимірювали ОФВ₁. Одразу вводили наступну дозу 100 мкг сальбутамолу з вимірюванням ОФВ₁ ще через 5 хв. Потім вводили 200 мкг сальбутамолу та через 5 хв вимірювали остаточний ОФВ₁. Відновлення за допомогою сальбутамолу розраховували як площу під кривою відновлення (area under the recovery curve) графіка залежності ОФВ₁ від часу.

Учасники з позитивною відповіддю на манітол рандомізовані на прийом бісопрололу або відповідного плацебо.

Інтервал між візитами становив мінімум 48 год. Під час кожного візиту задавали запитання щодо застосування інгаляторів, призначення преднізону, загострення БА та побічних ефектів, а також вимірювали ЧСС і АТ. Дозу бісопрололу або плацебо збільшено з 1-ї (1,25 мг бісопрололу) до 2-х (2,5 мг бісопрололу), а потім — до 4-х капсул (5 мг бісопрололу) на день. Якщо ЧСС становила <60 уд./хв або систолічний АТ <100 мм рт. ст., дозу не збільшували. При виникненні помірного або тяжкого загострення БА (встановлення лікарем діагнозу призводило до призначення пероральних кортикостероїдів або госпіталізації на ніч) прийом досліджуваного препарату припиняли і збирали незалежний комітет з безпеки, щоб вирішити, чи може учасник продовжувати участь у дослідженні.

Після двох контрольних візитів (при щоденному прийомі максимум 5 мг бісопрололу або відповідного плацебо) провокацію манітолом повторювали з подальшим визначенням відповіді на сальбутамол, як описано вище. Потім учасники перейшли до іншого періоду лікування (періоду вимивання не було): їм було надано новий набір капсул, починаючи з плацебо або бісопрололу 1,25 мг один раз на день. Дозу збільшували, як описано вище, і повторювали введення манітолу та відповідь на сальбутамол.

Доза бісопрололу була обмежена 5 мг на добу, щоб уникнути помітного сповільнення пульсу в учасників. Щоб перевірити вплив вищої дози, учасники, які досягли максимальної дози в обидва періоди дослідження, були включені у відкрите продовжене дослідження, починаючи з 2,5 мг бісопрололу, збільшуючи до 5; 7,5 мг і потім максимум 10 мг щодня з повторними спостереженнями. Наприкінці цього продовженого дослідження учасникам надавали дозу бісопрололу для відлучення.

Основним показником результату вважали відповідь площі під кривою концентрації лікарського засобу в плазмі крові та часу (AUC) на сальбутамол. Зниження AUC на >30% після прийому бісопрололу попередньо визначено як клінічно значущє. Зниження цієї величини можна продемонструвати за допомогою подібних методів у пацієнтів, які регулярно приймають β-агоністи короткої або тривалої дії, і це зниження, як правило, добре переноситься [30–34]. У цьому дослідженні використовували безперервний розрахунок потужності неменшої ефективності результатів, і вимагалося, щоб не менше ніж 18 учасників досягли 90%-ої потужності для межі неменшої ефективності 30% на рівні значущості α=5%, припускаючи SD σ=30%. Щоб припустити відсів 10%, намагалися набрати 20–24 учасника.

Вторинними критеріями оцінки були відмінності в PD₁₅, початковому рівні та спричинених манітолом змінах ОФВ₁, оцінці за шкалою ACQ5, ЧСС, систолічному АТ та помірних і тяжких загостреннях БА.

Статистичний аналіз первинного результату, AUC, проводили з використанням узагальненого регресійного аналізу методом найменших квадратів з повторними вимірюваннями для врахування перехресного дизайну та коригування коваріат зниження ОФВ₁, спричиненого введенням манітолу, і послідовності лікування. Нижню межу довірчого інтервалу (ДІ) використовували для встановлення максимально вірогідного зниження ОФВ₁ на рівні 95%. Для безперервного аналізу даних використовували парний t-критерій Стьюдента.

Хоча під час скринінгу всі учасники мали позитивну пробу з манітолом, у деяких не вдалося досягти зниження ОФВ₁ на 15% в усі періоди лікування. AUC розраховували по найнижчому показнику ОФВ₁, а цензурованим значенням PD₁₅ присвоювали максимальну дозу введеного манітолу (635 мг).

Результати

Загалом досліджено 33 учасників: 12 не пройшли скринінг (вихідний ОФВ₁ <60% (n=3), негативний тест з манітолом (n=7), початкова ЧСС <60 уд./хв (n=2)) і 21 включено (табл. 1). Жоден з учасників не виключений з дослідження через побічну реакцію на тестову дозу метопрололу. Дев’ятнадцять завершили обидва подвійні сліпі перехресні періоди. Один відмовився від участі після самостійного призначення преднізолону після однієї дози досліджуваного препарату та не бажав продовжувати (капсули являли собою плацебо); один несподівано покинув територію і не зміг завершити дослідження, жодних побічних ефектів під час наступного телефонного спостереження не зареєстровано. Тринадцять учасників досягли максимальної дози досліджуваного препарату в обох сліпих періодах і взяли участь у відкритому продовженні до 10 мг бісопрололу на день.

Таблиця 1. Скринінгові характеристики учасників дослідження

Перший учасник зареєстрований 24.07.2018 р. Останній візит відбувся 05.04.2019 р. Набір припинено після того, як зареєстровано 21 учасника відповідно до попередньо визначеної цілі 20–24 учасника.

У сліпих періодах максимальні переносимі дози бісопрололу становили 1,25 (n=1), 2,5 (n=3) і 5 мг (n=15). Адекватна β-блокада продемонстрована при середній різниці у ЧСС 13 уд./хв (р=0,0002). Систолічний АТ мав незначну тенденцію до зниження при застосуванні бісопрололу. Статистично значущих відмінностей реакції на введення манітолу по показниках ОФВ₁, PD₁₅, зниження ОФВ₁, викликаного манітолом, або оцінкою за шкалою ACQ5 не виявлено (табл. 2, рис. 1).

Таблиця 2. Середні значення в періоди подвійного сліпого (до 5 мг на добу) застосування бісопрололу порівняно з плацебо

Рисунок 1. ЧСС (уд./хв) учасників наприкінці кожного періоду

А — Під час останнього візиту подвійного сліпого періоду застосування до 5 мг бісопрололу на добу (n=19); плацебо (95% ДІ) 79 (73–86), бісопролол (95% ДІ) 66 (61–70), p=0,0002; Б — під час останнього візиту періоду відкритого подов­ження застосування до 10 мг бісопрололу на добу (n=13); середнє значення плацебо (95% ДІ) 83 (74–91), бісопрололу (95% ДІ) 67 (60–73), р=0,0016.

У подвійному сліпому порівнянні бісопрололу та плацебо (n=19) AUC мала односторонню 95% довірчу межу, на 25,9% нижчу при використанні регресійного аналізу повторних вимірювань, враховуючи коваріати зниження ОФВ₁, спричиненого введенням манітолу та послідовність лікування (рис. 2). Таким чином, одужання при застосуванні сальбутамолу у осіб з БА, які регулярно приймали бісопролол, не поступалося відповіді після отримання плацебо, відповідно до попередньо встановленої межі негіршої ефективності 30%-го зниження. Середня різниця в AUC була на 5,5% нижчою при застосуванні бісопрололу (р=0,658, n=19).

Рисунок 2. Відповідь на сальбутамол після введення манітолу з використанням зміни ОФВ₁ залежно від часу для визначення AUC

Максимально переносимі дози бісопрололу серед 13 учасників відкритого продовженого періоду дослідження становили 2,5 (n=1), 5 (n=1), 7,5 (n=6) і 10 мг (n=5). ЧСС була нижчою, але не виявлено статистично значущої відмінності у показниках ОФВ₁, PD₁₅, зниження ОФВ₁ або оцінці за шкалою ACQ5 до введення манітолу (табл. 3). AUC відповіді на сальбутамол, після коригування зниження ОФВ₁, спричиненого введенням манітолу, мала односторонню 95% довірчу межу, на 4,7% нижчу у відкритому продовженому періоді застосування бісопрололу, ніж в періоді прийому плацебо, що входить в межі попередньо визначеної межі неменшої ефективності 30%-го зниження. Середнє значення AUC було на 10,9% більше (р=0,249, n=13) (див. рис. 2).

Таблиця 3. Середні значення у відкритому розширенні до максимальної дози 10 мг бісопрололу порівняно з плацебо

В ході дослідження не зареєстровано тяжких або помірних загострень БА (в учасника, який самостійно вводив преднізон, не було хрипів або погіршення спірометрії під час термінового домашнього огляду лікарем-дослідником, і вважали, що у нього не було помірного загострення БА). Про інші побічні ефекти не повідомляли.

Обговорення

У представленому подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні виявлено, що відповідь на сальбутамол після бронхоконстрикції, спричиненої манітолом, була не меншою у людей з БА, які приймали кардіоселективний блокатор β₁-АР бісопролол, порівняно з тими, хто приймав плацебо. Це показано в подвійному сліпому дослідженні застосування бісопрололу в дозі до 5 мг, а також у відкритому періоді дослідження більш високої переносимої дози до 10 мг. Результати показують, що висококардіоселективні блокатори β-АР, такі як бісопролол, навряд чи суттєво погіршують реакцію на екстрене лікування агоністами β-АР при загостренні БА.

Отримані дані узгоджуються з подібними дослідженнями у пацієнтів з хронічним обструктивним захворюванням легень, які виявили відсутність значного погіршення відповіді на агоністи β-АР під час лікування кардіоселективними блокаторами β₁-АР метопрололом і целіпрололом [35, 36]. Результати також підтверджуються даними спостережень про те, що кардіоселективні блокатори β₁-АР при БА не збільшують частоту загострень або госпіталізацій в цій групі, яка, як можна було очікувати, була би більш поширеною, якщо відповідь на терапію агоністами β-АР була порушена [11, 12].

Висновок про відсутність різниці в ОФВ₁ між групами плацебо та бісопрололу узгоджується з даними метааналізу застосування блокаторів β-АР при таких захворюваннях, як БА і хронічне обструктивне захворювання легень [13]. За даними плацебо-контрольованих досліджень з застосуванням однократних доз (n=19) і продовженому застосувані (n=10) не виявлено різниці в ОФВ₁, респіраторних симптомах або екстреному застосуванні інгаляторів під час тривалого лікування кардіоселективними блокаторами β₁-АР [13]. Контроль БА був подібним в обох групах без відмінностей у балах за шкалою ACQ5.

Той факт, що максимальне зниження ОФВ₁ було значущою коваріантою відповіді на сальбутамол, було очікуваним, оскільки потенціал бронходилататорної реакції є більшим при більшій бронхоконстрикції [33]. Також виявлено несподіваний вплив порядку лікування на AUC у сліпих періодах застосування до 5 мг бісопрололу на день. Періоду вимивання не було, оскільки період напіврозпаду бісопрололу становить 10–12 год, що дозволяє мати більше ніж 4 періоди напіврозпаду перед наступним візитом для титрування дози та будь-яким повторним тестом провокації дихальних шляхів, тому невдача у вимиванні досліджуваного препарату є малоймовірною [37, 38].

Заслуговує на увагу вибір межі неменшої ефективності. Зменшення AUC на 30% може здаватися великим і, можливо, менше зниження має клінічне значення. Нижня межа ДІ наближається до 26%-го зниження AUC, тому, ймовірно, що погіршення відповіді на сальбутамол може бути таким само значним і близьким до 30%-ої межі неменшої ефективності. Однак середнє зниження AUC на ≥30% зазвичай спостерігають при використанні провокаційної проби після регулярного лікування агоністами β-АР тривалої або короткої дії [30–34]. Таким чином, зниження AUC ОФВ₁ на <30%, очікуване від звичайного лікування БА, буде клінічно прийнятним [39].

Основним обмеженням цього дослідження є той факт, що не всі учасники мали зниження ОФВ₁ на 15% протягом усіх періодів лікування (хоча в усіх були позитивні тести під час скринінгу). Це могло обмежити здатність виявляти відмінності у бронхолітичній реакції на сальбутамол, оскільки вони стають більш вираженими зі ступенем бронхоконстрикції [33]. У дослідження набирали лише учасників з легкою та помірною БА, і результати можуть не стосуватися пацієнтів з більш тяжким захворюванням.

Безпека кардіоселективних блокаторів β₁-АР при БА є важливим клінічним питанням. У міру старіння населення все більше пацієнтів з БА матимуть супутні ССЗ і первинні показання до застосування блокаторів β-АР. Обсерваційні дослідження свідчать про те, що кардіоселективні блокатори β₁-АР не спричиняють гострого погіршення захворювання дихальних шляхів [10–13]. Ці результати дають додаткову впевненість у тому, що бронхолітична відповідь на β₂-агоністи зберігається під час лікування високоселективними блокаторами β₁-АР, такими як бісопролол.

Висновок

Таким чином, проведене подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване перехресне дослідження показало, що відповідь на сальбутамол після провокації манітолом не гірша у осіб з легкою або помірною БА, які приймали бісопролол, порівняно з плацебо. Це свідчить про те, що кардіоселективні блокатори β₁-АР, такі як бісопролол, навряд чи суттєво погіршують клінічну відповідь на застосування агоністів β₂-АР при гострій БА.

Конкор — оригінальний бісопролол, високоселективний блокатор β₁-АР. Бісопролол не впливає на опір дихальних шляхів і β₂-опосередковані метаболічні ефекти. Селективність бісопрололу відносно β₁-АР поширюється за межі терапевтичного діапазону доз. Але тяжка форма БА є протипоказанням до призначення бісопрололу. Препарат слід застосовувати з обережністю пацієнтам з бронхоспазмом (при БА, обструктивних захворюваннях дихальних шляхів). У пацієнтів з обструктивними захворюваннями дихальних шляхів лікування бісопрололом слід розпочинати з найнижчої можливої дози [44].

UA-CONC-PUB-052024-139

Список використаної літератури

• 1. Harries A.D. (1981) Beta-blockade in asthma. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.), 282: 1321.
• 2. Hugues F.C., Matte J.C., Le Jeunne C., Salem A. (1992) Effects of beta-adrenoceptors blocking eye drops in patients with chronic bronchitis. Therapie, 47: 211–215.
• 3. McNeill R.S., Ingram C.G. (1966) Effect of propranolol on ventilatory function. Am. J. Cardiol., 18: 473–475.
• 4. Raine J.M., Palazzo M.G., Kerr J.H., Sleight P. (1981) Near-fatal bronchospasm after oral nadolol in a young asthmatic and response to ventilation with halothane. Br. Med. J. (Clin. Res. Ed.), 282: 548–549.
• 5. Williams I.P., Millard F.J. (1980) Severe asthma after inadvertent ingestion of oxprenolol. Thorax, 35: 160.
• 6. Decalmer P.B., Chatterjee S.S., Cruickshank J.M. et al. (1978) Beta-blockers and asthma. Br. Heart J., 40: 184–189.
• 7. Benson M.K., Berrill W.T., Cruickshank J.M., Sterling G.S. (1978) A comparison of four beta-adrenoceptor antagonists in patients with asthma. Br. J. Clin. Pharmacol., 5: 415–419.
• 8. Critchley W.R., Al-Sheklly B., Sekar B. et al. (2013) Specialist initiation and monitoring of beta blockers in patients with chronic heart failure and concomitant obstructive airways disease. Int. J. Cardiol., 167: 2361–2363.
• 9. Johnsson G., Svedmyr N., Thiringer G. (1975) Effects of intravenous propranolol and metoprolol and their interaction with isoprenaline on pulmonary function, heart rate and blood pressure in asthmatics. Eur. J. Clin. Pharmacol., 8: 175–180.
• 10. Morales D.R., Guthrie B., Lipworth B.J. et al. (2011) Prescribing of beta-adrenoceptor antagonists in asthma: an observational study. Thorax, 66: 502–507.
• 11. Barnett M.J., Milavetz G., Kaboli P.J. (2005) Beta-blocker therapy in veterans with asthma or chronic obstructive pulmonary disease. Pharmacotherapy, 25: 1550–1559.
• 12. Morales D.R., Lipworth B.J., Donnan P.T. et al. (2017) Respiratory effect of beta-blockers in people with asthma and cardiovascular disease: population-based nested case control study. BMC Med., 15: 18.
• 13. Salpeter S.R., Ormiston T.M., Salpeter E.E., Wood-Baker R. (2002) Cardioselective beta-blockers for reversible airway disease. Cochrane Database Syst. Rev., https://doi.org/10.1002/14651858.CD002992
• 14. Bateman E.D., Hurd S.S., Barnes P.J. et al. (2008) Global strategy for asthma management and prevention: GINA executive summary. Eur. Respir. J., 31: 143–178.
• 15. Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S. et al. (2018) 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension, 71: 1269–1324.
• 16. Olenchock B.A., Fonarow G.G., Pan W. et al.; Get With The Guidelines Steering Committee (2009) Current use of beta blockers in patients with reactive airway disease who are hospitalized with acute coronary syndromes. Am. J. Cardiol., 103: 295–300.
• 17. Pinto P., Rothnie K.J., Lui K. et al. (2018) Presentation, management and mortality after a first MI in people with and without asthma: a study using UK MINAP data. Chron. Respir. Dis., 15: 60–70.
• 18. Rank M.A., Li J.T. (2008) Beta-blocker prescription in elderly patients with asthma. J. Allergy Clin. Immunol., 121: 1061–1062.
• 19. Sinha S., Goldstein M., Penrod J. et al. (2006) Brief report: beta-blocker use among veterans with systolic heart failure. J. Gen. Intern. Med., 21: 1306–1309.
• 20. Tuleta I., Skowasch D., Aurich F. et al. (2017) Asthma is associated with atherosclerotic artery changes. PLoS One, 12: e0186820.
• 21. Steppuhn H., Langen U., Keil T., Scheidt-Nave C. (2014) Chronic disease co-morbidity of asthma and unscheduled asthma care among adults: results of the national telephone health interview survey German Health Update (GEDA) 2009 and 2010. Prim. Care Respir. J., 23: 22–29.
• 22. Gillman A., Douglass J.A. (2012) Asthma in the elderly. Asia Pac. Allergy, 2: 101–108.
• 23. NICE (2018) NICE guideline [NG106] chronic heart failure in adults: diagnosis and management. https://www.nice.org.uk/guidance/ng106
• 24. Yancy C.W., Jessup M., Bozkurt B. et al.; American College of Cardiology, American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (2013) 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol., 62: e147–e239.
• 25. Macdonald A.G., McNeill R.S. (1968) A comparison of the effect on airway resistance of a new beta blocking drug, ICI.50,172 and propranolol. Br. J. Anaesth., 40: 508–510.
• 26. McNeill R.S. (1964) Effect of a beta-adrenergic-blocking agent, propranolol, on asthmatics. Lancet, 2: 1101–1102.
• 27. Global Initiative for Asthma (2018) Global strategy for asthma management and prevention. http://www.ginasthma.org
• 28. http://www.aridol.info/assets/pdf/20151014_Osmohale_pil_uk.pdf
• 29. Dwan K., Li T., Altman D.G., Elbourne D. (2019) CONSORT 2010 statement: extension to randomised crossover trials. BMJ; 366: l4378.
• 30. Haney S., Hancox R.J. (2005) Rapid onset of tolerance to beta-agonist bronchodilation. Respir. Med., 99: 566–571.
• 31. Lee D.K.C., Jackson C.M., Currie G.P. et al. (2003) Comparison of combination inhalers vs inhaled corticosteroids alone in moderate persistent asthma. Br. J. Clin. Pharmacol., 56: 494–500.
• 32. Haney S., Hancox R.J. (2006) Recovery from bronchoconstriction and bronchodilator tolerance. Clin Rev Allergy Immunol., 31: 181–196.
• 33. Wraight J.M., Hancox R.J., Herbison G.P. et al. (2003) Bronchodilator tolerance: the impact of increasing bronchoconstriction. Eur. Respir. J., 21: 810–815.
• 34. Hancox R.J., Aldridge R.E., Cowan J.O. et al. (1999) Tolerance to beta-agonists during acute bronchoconstriction. Eur. Respir. J., 14: 283–287.
• 35. Chang C.L., Mills G.D., McLachlan J.D. et al. (2010) Cardio-selective and non-selective beta-blockers in chronic obstructive pulmonary disease: effects on bronchodilator response and exercise. Intern. Med. J., 40: 193–200.
• 36. van der Woude H.J., Zaagsma J., Postma D.S. et al. (2005) Detrimental effects of beta-blockers in COPD: a concern for nonselective beta-blockers. Chest, 127: 818–824.
• 37. Kirch W., Rose I., Demers H.G. et al. (1987) Pharmacokinetics of bisoprolol during repeated oral administration to healthy volunteers and patients with kidney or liver disease. Clin. Pharmacokinet., 13: 110–117.
• 38. Leopold G. (1986) Balanced pharmacokinetics and metabolism of bisoprolol. J. Cardiovasc. Pharmacol., 8(Suppl. 11): S16–S20.
• 39. Walker E., Nowacki A.S. (2011) Understanding equivalence and noninferiority testing. J. Gen. Intern. Med., 26: 192–196.
• 40. Brannan J.D., Anderson S.D., Perry C.P. et al.; Aridol Study Group (2005) The safety and efficacy of inhaled dry powder mannitol as a bronchial provocation test for airway hyperresponsiveness: a phase 3 comparison study with hypertonic (4.5%) saline. Respir. Res., 6: 144.
• 41. White E.C., de Klerk N., Hantos Z. et al. (2017) Mannitol challenge testing for asthma in a community cohort of young adults. Respirology, 22: 678–683.
• 42. Porpodis K., Domvri K., Kontakiotis T. et al. (2017) Comparison of diagnostic validity of mannitol and methacholine challenges and relationship to clinical status and airway inflammation in steroid-naive asthmatic patients. J. Asthma, 54: 520–529.
• 43. Anderson S.D. (2016) «Indirect» challenges from science to clinical practice. Eur. Clin. Respir. J., 3: 31096.
• 44. Інструкція до застосування Конкор^® та Конкор Кор^® № UA/3322/01/01, UA/3322/01/02, UA/3322/01/03.