Вакцинація від ВПЛ на погляд практикуючого лікаря: маємо найпереконливіші доказові дані

Два провідні сценарії

Нині найефективнішою стратегією профілактики інфекції, викликаної вірусом папіломи людини (ВПЛ), а отже, і раку шийки матки (РШМ), є вакцинація проти найпоширеніших типів ВПЛ перед початком статевого життя. Так, згідно з цією концепцією, до 2019 р. більшість європейських країн запровадили вакцинацію проти ВПЛ у свої національні програми імунізації [5]. Отже, у Європі зареєстровано 3 вакцини:

• двовалентна, яка містить генетичний матеріал ВПЛ 16-го і 18-го типів;
• квадривалентна (ГАРДАСИЛ/GARDASIL^® — ВПЛ 6-, 11-, 16- і 18-й типи);
• 9-валентна (ГАРДАСИЛ^® 9 — ВПЛ 6-, 11-, 16-, 18-, 31-, 33-, 45-, 52- і 58-й типи).

Останніми роками переваги вакцинації проти ВПЛ піддаються переоцінці з урахуванням оновлених даних про довгострокову ефективність та зміни якості життя, пов’язані із передраковими захворюваннями та лікуванням (рис. 1) [6]. Зокрема, беруть до уваги наступні наслідки:

• вплив на здоров’я та якість життя консервативного та кріо-, лазеро-, електро- чи звичайного хірургічного лікування цервікальної інтраепітеліальної неоплазії (cervical intraepithelial neoplasia — CIN), включаючи ускладнення та віддалені наслідки такого лікування;
• пов’язані економічні ефекти.

Рисунок 1. Альтернативні сценарії та їх основні ефекти [6]

Так, за даними систематичного огляду та метааналізу лікування CIN інвазивними методами значно (приблизно у 2 рази) підвищувало ризик передчасних пологів, особливо (відносний ризик 2,4) тяжкої недоношеності (гестаційний вік <32–34 тиж) [7]. За оцінками, на популяційному рівні (для Англії) 39 101 жінка віком 20–39 років щороку отримуватиме лікування, яке призведе до понад 840 передчасних пологів щороку (включаючи 196 дуже передчасних) [8].

Також доводиться брати до уваги чинники, пов’язані із надмірними втручанням, зокрема, внаслідок гіпердіагностики. Так, згідно з нещодавно опублікованим аналізом даних двох університетських лікарень Франції, інтраепітеліальне ураження високого ступеня (HGSIL) було відсутнім у 16,4% зразків ексцизійного матеріалу шийки матки [9]. Тобто 16 із кожної сотні жінок не мали потреби в інвазивному лікуванні.

Отже, сценарій із відсутністю вакцинації, окрім ризику власне злоякісних новоутворень, пов’язаний із акушерськими ускладненнями, зниженням якості життя, додатковими економічними витратами та моральними й фізичними стражданнями, яких можна було уникнути.

Тривалі спостереження учасників досліджень

Молоді жінки. Період спостереження становив 3,6 року у FUTURE I [10], 10 років у V501-018-11 [11] і 14 років у FUTURE II [4].

Зокрема, у дослідженні V501-018-11 за участю чоловіків і жінок віком 9–15 років протягом 10-річного періоду не виявлено випадків гострокінцевих кондилом (генітальних бородавок), передракових та ракових захворювань шийки матки та/або інших статевих органів [11].

Нещодавно опубліковано остаточний звіт 14-річного спостереження учасниць рандомізованого подвійного сліпого дослідження FUTURE II щодо ефективності та імуногенності 4-валентної вакцини [4]. Так, в основне дослідження, що проходило в Північній Європі, включено дівчат віком 16–23 роки, які отримали 3 дози 4-валентної вакцини. Після завершення основного дослідження учасниць спостерігали протягом додаткових ≥10 років.

Жодного випадку дисплазії шийки матки високого ступеня, пов’язаної з ВПЛ 16-/18-го типу, серед учасниць, що дотрималися протоколу (n=2121) протягом періоду подовженого дослідження, не виявлено. Тому ефективність вакцини через 12 та більше років оцінена на рівні 100% (95% довірчий інтервал (ДІ) 94,7–100) із тенденцією до стійкого захисту до 14 років після вакцинації (табл. 1).

Таблиця 1. Ефективність вакцинації та досягнення первинної кінцевої точки — попередження CIN 2-го та вище ступеня під час подовженого спостереження учасниць FUTURE II [4]

Єдиний випадок CIN 3, що розвинувся у групі жінок, серонегативних щодо вакцинних типів, міг бути зумовлений зараженням до вакцинації чи розвитку імунітету, адже до цієї групи не висувалася вимога щодо негативного результату тесту методом полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) протягом перших 7 міс дослідження.

Між тим, враховуючи, що захворюваність на CIN 2 та більш високих ступенів у регіоні становить 0,287 на 100 пацієнто-років, а 80 та 20% цих випадків пов’язані із ВПЛ 16-го та 18-го типу відповідно, серед учасниць протягом подовженого дослідження могли розвинутися 3–4 випадки цього захворювання. Щоб підтвердити гіпотезу про ефективність вакцинації ≥90%, захворюваність серед учасниць подовженого дослідження має бути не більше 0,0287 на 100 пацієнто-років, що становить 10% від фонового рівня захворюваності.

На рис. 2 представлено контрольну карту моніторингу ефективності вакцинації. При цьому затемнені ділянки являють собою часові інтервали, для яких термін подальшого спостереження є недостатнім для статистично достовірного визначення, чи центральна лінія (кількість випадків) перетинає контрольні межі, встановлені на рівні 2 та 3 сигмальних відхилень.

Рисунок 2. Контрольна карта ефективності вакцинації проти CIN 2 та більш високих ступенів серед учасниць із дотриманням протоколу (А) та серонегативних щодо вакцинних типів (див. пояснення в табл. 1) [4]

Проаналізовано й результати щодо деяких вторинних кінцевих точок. Зокрема, зафіксовано 1 випадок, пов’язаний із ВПЛ 6-/11-/16-/18-го типів (враховувалися будь-які ураження). Ним стала CIN 1 на 6–8-му році спостереження у жінки, яка при включенні в дослідження вже мала позитивний результат ПЛР щодо ВПЛ 45- та 51-го типів (табл. 2).

Таблиця 2. Досягнення вторинних кінцевих точок під час подовженого спостереження учасниць FUTURE II [4]

Зроблено також припущення про ефективність вакцинації у жінок, що були інфіковані ВПЛ до вакцинації. Хоча дослідження не було сплановане для такої оцінки і розмір вибірки був маленьким (n=337), у жінок з серологічними ознаками минулої інфекції та негативним тестом ПЛР на момент включення протягом подовженого спостереження не відмічено жодного випадку CIN будь-якого ступеня, пов’язаного із ВПЛ 6-/11-/16-/18-го типів.

Таким чином, 4-валентна вакцина продемонструвала 100% ефективність проти CIN 2 або вищого ступеня, пов’язаного з ВПЛ 16-/18-го типів, при спостереженні тривалістю ≥12 років після першої дози. Сталу ефективність відмічали також при оцінці комбінованої захворюваності на CIN (будь-якого ступеня), пов’язаної з ВПЛ 6-/11-/16-/ 18-го типів, а також РШМ, злоякісними новоутвореннями вульви та піхви.

Дослідження ще однієї вторинної кінцевої точки — стану гуморального імунітету проти ВПЛ вакцинних типів, продемонструвало його збереження, що інтерпретується як відсутність потреби в бустерній вакцинації.

Перевагою цього дослідження було використання популяційного контролю за даними медичної статистики серед невакцинованих осіб. Слід підкреслити, що учасниці, що під час включення та проведення вакцинації були у віці 16–23 років, на момент завершення спостереження досягли віку 30–37 років, коли здебільшого відзначають пік захворюваності на CIN 2/3. Також вважається, що ця вікова група відповідає початку періоду найвищого ризику розвитку РШМ.

Дорослі жінки. Ефективність 4-валентної вакцини також продемонстрована у жінок віком 24–45 років, які брали участь у міжнародному подвійному сліпому клінічному дослідженні FUTURE III [12]. Серед пацієнток, що брали участь відповідно до протоколу, ефективність щодо захворювання або інфекції, пов’язаних з ВПЛ вакцинних типів (6-, 11-, 16- і 18-й) становила 90,5% (95% ДІ 73,7–97,5; 4 з 1615 випадків у групі вакцинації проти 41 із 1607 у групі плацебо).

Для оцінки довгострокової імуногенності, ефективності та безпеки 4-валентної вакцини дослідження FUTURE III продовжено. У цю частину включено жінок, які були щеплені у віці 24–45 років (учасниці основної групи) та віком 29–50 років (спочатку були у групі плацебо). Наразі доступні узагальнені дані станом на 6-й рік після вакцинації (відносно початку базового дослідження). Подальші аналізи плануються на 8-й і 10-й рік.

Серед учасниць не відмічено жодного випадку CIN або екстрагенітальних уражень, пов’язаних з ВПЛ 6-/11-/16-/18-го типів, протягом розширеної фази спостереження в популяції за протоколом. Зберігалася імуногенність проти пов’язаних з вакциною типів ВПЛ, і жодних доказів заміни типу ВПЛ не виявлено. Також не повідомлялося про нові серйозні побічні ефекти [13].

Молоді чоловіки

За участю чоловіків проведене окреме дослідження ІІІ фази [13]. Воно було подвійним сліпим рандомізованим плацебо-контрольованим, проходило у 71 центрі 18 країн. Учасниками були гетеросексуальні чоловіки (віком 16–23 роки) або чоловіки, які мають секс з чоловіками (ЧСЧ; віком 16–26 років). У 46 центрах 16 країн це дослідження було продовжене за участю 936 чоловіків, вакцинованих на початку базового дослідження, та 867 з групи плацебо, що згодом також були вакциновані (табл. 3, 4).

Таблиця 3. Результати подовженого спостереження (протягом у середньому 9,5 року) учасників дослідження ІІІ фази серед чоловіків [14]

Таблиця 4. Результати спостереження чоловіків-учасників групи плацебо в періоди до та після наздоганяючої вакцинації [14]

Таким чином, 4-валентна вакцина проти ВПЛ забезпечує тривалий захист від аногенітальних уражень, пов’язаних з ВПЛ 6-, 11-, 16- і 18-го типів. Результати дослідження свідчать на користь імунізації проти ВПЛ чоловіків різного віку 4-валентною вакциною.

Дослідження за даними реальної практики

Молоді жінки. Період спостереження за довготривалою ефективністю квадривалентної вакцини в австралійському дослідженні становив 9 років [5], у данському дослідженні — 10 років [15], в іншому австралійському дослідженні — 12 років [16].

Австралійське дослідження [5] порівнювало поширеність ВПЛ вакцинних типів серед жінок віком 18–24 та 25–35 років до та після введення вакцини. Результати показали, що за період 9 років цей показник значно знизився: із 22,7 до 1,5% (р<0,001) серед жінок віком 18–24 роки та з 11,8 до 1,1% (р=0,001) у жінок віком 25–35 років.

У данському дослідженні [15] 19 951 жінку 1993 р. народження, які отримали 4-валентну вакцину проти ВПЛ у віці 15 років (охоплення вакцинацією 91%), і 15 748 жінок 1983 р. народження, які не мали права на вакцинацію державним коштом (охоплення <0,1%), спостерігали протягом 10 років. Результати показали, що відносний ризик розвитку CIN 2+ і CIN 3+ був значно нижчим у жінок, народжених у 1993 р. (CIN 2+: відносний ризик (ВР)=0,74; 95% ДІ 0,66–0,82; CIN 3+: ВР 0,68; 95% ДІ 0,58–0,79).

В іншому австралійському дослідженні [16] вивчали ефективність 4-валентної вакцини проти ВПЛ-інфекції у 1564 жінок віком 18–35 років (медіана 24 роки). Рівень інфікування ВПЛ вакцинних типів становив 0,7% у вакцинованій групі, що було значно нижче, ніж 5,5% у невакцинованій групі (ВР 0,13; 95% ДІ 0,05–0,30) через 9–12 років після впровадження програми вакцинації.

Таким чином, у дослідженнях за даними реальної практики підтверджено стійкий клінічний ефект вакцинації протягом усього періоду спостереження. Найтривалішим він був у 4-валентної вакцини. При цьому найдовший період спостереження за ефективністю становив 12 років в австралійському дослідженні [16].

Нагадаємо, що за збереженням серопозитивності найдовше — протягом 14 років, спостерігали в подовженні дослідження FUTURE II [4].

Маргарита Кізюн, лікар КП «2-га міська клінічна лікарня Полтавської міської ради».

14-річне дослідження ефективності та імуногенності 4-валентної вакцини у жінок із 4 північних країн дало вичерпні відповіді на усі питання стосовно вакцинації від ВПЛ і остаточно розставило крапки над «і» щодо ефективності, безпеки і віддалених клінічних ефектів. Проте якщо у країнах Європейського союзу і Сполучених Штатах Америки колишні сумніви переважно розвіяні, то в Україні питання щодо вакцинації від ВПЛ тільки починають поставати.

Пов’язано це з декількома факторами. По-перше, вакцинація від ВПЛ — для нас нова. По-друге, маємо досить низький рівень сексуальної освіти, велику кількість міфів, нестачу належної достовірної інформації. Це все призвело до того, що здоров’я майбутнього покоління під загрозою.

У клінічній практиці ми стикаємося з тим, що батьки не обізнані з питань особливостей ВПЛ і захворювань, які він викликає, не замислюються про майбутні проблеми зі статевим здоров’ям своїх дітей. Адже поки дитина не виросте, подібні питання здаються неактуальними.

У рамках санітарної просвіти важливо донести, що ВПЛ не передається з кров’ю, слиною або іншими біологічними рідинами. Він потрапляє в організм разом з клітинами шкіри чи слизової оболонки зараженої людини. І тут ми маємо наголосити, що для зараження ВПЛ статевий акт з проникненням не є обов’язковим. Саме тому чим раніше постане питання про вакцинацію дитини, тим краще і безпечніше для неї.

Одним із аргументів батьків є те, що вакцинована дитина, знаючи про свою безпеку, почне вести раннє статеве життя. Така ситуація в якийсь момент виникла в США. Консервативні групи виступали проти концепції обов’язкової вакцинації від ВПЛ для дівчат до досягнення ними підліткового віку, стверджуючи, що обов’язкова вакцинація є порушенням батьківських прав і що вона дасть хибне відчуття імунітету до хвороб, які передаються статевим шляхом, що призведе до раннього початку статевого життя (тобто можливий так званий ефект Пельцмана, як у автомобілістів, що користуються ременями безпеки). Рада з дослідження сім’ї (Family Research Council) і група «У центрі уваги — сім’я» (Focus on the Family) підтримали широку доступність вакцин проти ВПЛ, але виступили проти обов’язкової вакцинації у школі. Консервативні групи були занепокоєні тим, що діти сприйматимуть вакцину як захист від інфекцій, що передаються статевим шляхом, і будуть вступати в статеві стосунки раніше, ніж без неї, не використовуючи при цьому засоби контрацепції. Однак Американська академія педіатрії (American Academy of Pediatrics) не погоджується з аргументом, що вакцина підвищує сексуальну активність серед підлітків. На підтвердження цих слів у 2018 р. було проведене дослідження серед студентів коледжів, яке показало, що вакцинація проти ВПЛ не підвищує сексуальної активності.

Одним із цікавих фактів клінічної практики є те, що батьки не хочуть вакцинувати дітей з міркувань відсутності вибору в останніх. Себто дитина повинна вирости і сама вирішити, вакцинуватися чи ні. І тут необхідно чітко пояснити строки вакцинації. Першу дозу бажано ввести у віці 9–13 років. Але у цьому віці батьки несуть повну відповідальність за життя і здоров’я своїх дітей, тому рішення вони мусять ухвалювати самостійно тут і зараз. Проговорюючи проблематику і наводячи статистичні дані, потроху вдається переконати батьків у доцільності щеплення.

Ще однією причиною низького рівня вакцинації є недостатня санітарно-просвітницька робота серед населення. На жаль, у нас недостатньо ресурсів, внаслідок цього на загальнодержавному рівні здебільшого обмежуються постом у соціальних мережах раз на пів року-рік. Тому вся відповідальність за розповсюдження інформації лягає на плечі самих лікарів, незалежно від спеціальності і ланки надання медико-санітарної допомоги. При цьому не зайвим було б проводити профілактичні бесіди не тільки з батьками, а і з дітьми. Наприклад, спеціальні уроки-зустрічі з лікарями, волонтерами (наприклад студенти-медики) на тему ВПЛ, захворювань, які він викликає, і їх профілактики. Діти краще сприймають нову інформацію, бо не мають упередженого ставлення. Саме тому такі профілактичні бесіди будуть не зайвими для підвищення рівня охоплення вакцинацією.

Пам’ятаючи про здоров’я жінок, не зайвим буде нагадати про те, що для чоловіків цей вірус становить не меншу загрозу. Так, з урахуванням накопичених даних клінічних досліджень, які свідчать про високу ефективність вакцини проти широкого спектра наслідків, пов’язаних з ВПЛ, у 2020 р. вакцина GARDASIL^® 9 отримала нове показання до застосування. Так, Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) схвалило цю вакцину для профілактики раку ротоглотки та деяких інших видів раку голови та шиї, спричинених ВПЛ. Тому для хлопчиків вакцинація є такою само актуальною, як і для дівчат.

Ще однією перешкодою на шляху до вакцинації є відсутність достовірної і доступної інформації, що дає «зелене світло» різним міфам (наприклад вакцина викликає безпліддя чи підвищує ризик розвитку раку). І досить мала частка людей готова напряму запитати у лікаря про правдивість тієї чи іншої інформації. Не спростовують і не блокують — ось основна причина широкого розповсюдження фейків серед населення.

Багато батьків запитували з приводу того, чому ця вакцина досі не внесена в Календар профілактичних щеплень. На це є декілька причин. Для того щоб внести будь-яку вакцину в національний календар, необхідні наукове підґрунтя, актуальність для певної країни чи регіону, стабільна економіка. На сьогодні наша країна зрушила з мертвої точки і щодня робить усе можливе, аби внести вакцину в Календар профілактичних щеплень. На жаль, бюрократична складова найбільш важлива і, відповідно, займає багато часу. І нам важливо донести інформацію про те, що допоки готуватимуть документи, хвороба не спатиме. Підлітковий секс неможливо передбачити, відповідно, небезпека набагато ближче, ніж батьки можуть собі уявити. Саме тому, незважаючи на те, що вакцина не внесена в Календар профілактичних щеплень, діти повин­ні бути вакциновані. І чим раніше, тим краще. Це аксіома. Також обговоримо дорослу популяцію. Дослідження говорять про те, що жінки і чоловіки, незалежно від віку і супутніх захворювань, повинні мати можливість вакцинуватися від ВПЛ, і така дія буде виправдана. Ще одна когорта населення, про яку не можна забувати, — ВІЛ-інфіковані. Слід наголосити, що такі люди теж підлягають вакцинації (і в їхньому випадку, ця вакцина є мало не обов’язковою). Тобто наша санітарно-просвітницька робота не повинна обмежуватися лише батьками чи дітьми.

Враховуючи все вищевказане, можна чітко простежити три варіанти розвитку подій. Перший — ідеальний: вакцинація буде обов’язковою, доступною і безоплатною, люди будуть відповідально ставитися до свого здоров’я, вчасно ходитимуть на профілактичні огляди, консультуватимуться з лікарями з приводу будь-яких проблемних питань і зможуть вчасно лікувати захворювання. Другий — песимістичний: все лишиться так, як і є, вакцинуватимуться одиниці, до лікарів звертатимуться тільки в гострій або вкрай запущеній ситуації. І останній, третій варіант — оптимальний: завдяки проведенню вищевказаних заходів ми підвищимо рівень довіри до лікарів, посилимо усвідомлення відповідальності за власне життя і здоров’я, здорове майбутнє своїх дітей, навчимо людей критично мислити і отримувати інформацію із перевірених джерел. Тільки завдяки спільним зусиллям нам вдасться побудувати здорову, сильну і незалежну націю.

Список використаної літератури

• 1. Luttjeboer J., Simons J., Westra T. et al. (2023) An Updated Analysis of the Impact of HPV Vaccination Based on Long-term Effectiveness in the Netherlands. Infect. Dis. Ther., 12(8): 2135–2145.
• 2. Mollers M., King A.J., Knol M.J. et al. (2015) Effectiveness of human papillomavirus vaccine against incident and persistent infections among young girls: Results from a longitudinal Dutch cohort study. Vaccine, 33: 2678–2683.
• 3. Kurosawa M., Sekine M., Yamaguchi M. et al. (2022) Long-Term Effects of Human Papillomavirus Vaccination in Clinical Trials and Real-World Data: A Systematic Review. Vaccines (Basel), 10(2): 256.
• 4. Kjaer S.K., Nygård M., Sundström K. et al. (2020) Final analysis of a 14-year long-term follow-up study of the effectiveness and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in women from four nordic countries. E. Clin. Med., 23: 100401.
• 5. Machalek D.A., Garland S.M., Brotherton J. et al. (2018) Very low prevalence of vaccine human papillomavirus types among 18- to 35-year old Australian women 9 years following implementation of vaccination. J. Infect. Dis., 217: 1590–1600.
• 6. Luttjeboer J., Simons J., Westra T. et al. (2023) An Updated Analysis of the Impact of HPV Vaccination Based on Long-term Effectiveness in the Netherlands. Infect. Dis. Ther., 12(8): 2135–2145.
• 7. Kyrgiou M., Athanasiou A., Paraskevaidi M. et al. (2016) Adverse obstetric outcomes after local treatment for cervical preinvasive and early invasive disease according to cone depth: systematic review and meta-analysis. BMJ, 354: i3633.
• 8. Wuntakal R., Castanon A., Landy R. et al. (2015) How many preterm births in England are due to excision of the cervical transformation zone? Nested case control study. BMC Pregnancy Childbirth., 15: 232.
• 9. Morello L., Mancini J., Carcopino X. (2023) Predictors factors of the absence of high-grade intraepithelial lesion in excisional therapy specimen. J. Gynecol. Obstet. Hum. Reprod., 52(4): 102550.
• 10. Garland S.M., Hernandez-Avila M., Wheeler C.M. et al. (2007) Quadrivalent vaccine against human papillomavirus to prevent anogenital diseases. N. Engl. J. Med., 356: 1928–1943.
• 11. Ferris D.G., Samakoses R., Block S.L. et al. (2017) 4-valent human papillomavirus (4vHPV) vaccine in preadolescents and adolescents after 10 years. Pediatrics, 140.
• 12. Muñoz N., Manalastas R.Jr., Pitisuttithum P. et al. (2009) Safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent human papillomavirus (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in women aged 24-45 years: a randomised, double-blind trial. Lancet, 373(9679): 1949–1957.
• 13. Maldonado I., Plata M., Gonzalez M. et al. (2022) Effectiveness, immunogenicity, and safety of the quadrivalent HPV vaccine in women and men aged 27–45 years. Hum. Vaccin. Immunother., 18(5): 2078626. doi: 10.1080/21645515.2022.2078626.
• 14. Goldstone S.E., Giuliano A.R., Palefsky J.M. et al. (2022) Efficacy, immunogenicity, and safety of a quadrivalent HPV vaccine in men: results of an open-label, long-term extension of a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect. Dis., 22(3): 413–425.
• 15. Thamsborg L.H., Napolitano G., Larsen L.G. et al. (2020) High-grade cervical lesions after vaccination against human papillomavirus: A Danish cohort study. Acta Obstet. Et. Gynecol. Scand., 99: 1290–1296.
• 16. Shilling H., Garland S.M., Atchison S. et al. (2021) Human papillomavirus prevalence and risk factors among Australian women 9–12 years after vaccine program introduction. Vaccine, 39: 4856–4863. doi: 10.1016/j.vaccine.2021.07.005.