Біль — поширена скарга серед пацієнтів, які звертаються за медичною допомогою: згідно зі статистичними даними, від болю потерпають близько 50–80% хворих, які потрапляють у стаціонар або відділення невідкладної допомоги [1]. Останнім часом приділяють багато уваги не тільки ноцицептивному болю, який виникає внаслідок пошкодження тканин, але й іншим типам болю, зокрема нейропатичному болю (НБ). Міжнародна асоціація з вивчення болю (International Association for the Study of Pain — IASP) визначає НБ як будь-яке дискомфортне відчуття, спричинене ураженням/захворюванням соматосенсорної системи на будь-якому рівні [2]. Характерними ознаками НБ є поєднання порушення/втрати чутливості та пов’язаного з ними болю з/без підвищеної чутливості в місці болю [3]. Його поширеність у загальній популяції коливається в межах 7–10% [4], тоді як у хворих на цукровий діабет цей показник зростає до 20–30% [5], у пацієнтів відділень невідкладної допомоги він становить 20% [6].
Існує багато захворювань, перебіг яких супроводжується НБ: інфекційна патологія та постінфекційні стани (ВІЛ-інфекція/СНІД, постгерпетична невралгія), грижі міжхребцевих дисків, що стискають нервові корінці, хронічні соматичні захворювання (цукровий діабет, онкологічні захворювання, розсіяний склероз, інсульт), травми (ампутація кінцівок, травмування нервових стовбурів), ятрогенні причини (хіміотерапія, променева терапія), хірургічні втручання (ураження нервів, які виникли внаслідок оперативного лікування). Важливою клінічною характеристикою НБ, незалежно від причини його виникнення, є недоцільність застосування нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП) та простих анальгетиків через їх неефективність, а також висока результативність габапентиноїдів (прегабалін, габапентин) у нівелюванні цього типу болю. Різні провідні міжнародні організації в якості терапії НБ першої лінії рекомендують застосовувати габапентиноїди, а саме прегабалін [7–12]. Практичне застосування цього препарату супроводжується виникненням деяких хибних упереджень, які змінюють ставлення лікарів до прегабаліну. У статті розглянуто найбільш поширені домисли щодо прегабаліну та наведено спростування цих міфів, ґрунтуючись на даних доказової медицини.
Упередження № 1. Прегабалін відсутній у міжнародних клінічних рекомендаціях з лікування НБ, тому його практичне застосування недоцільне.
Факти. Різноманітні авторитетні міжнародні настанови передбачають застосування прегабаліну в лікуванні НБ різноманітного генезу. Всесвітньо відомі медичні організації, такі як Американська академія нейрології (American Academy of Neurology — AAN) [7], Американська діабетична асоціація (American Diabetes Association — ADA) [8], Американська Асоціація клінічної ендокринології (American Association of Clinical Endocrinology — ААСЕ) [9], рекомендують призначати прегабалін в якості терапії 1-ї лінії діабетичної нейропатії. Прегабалін схвалений Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) для лікування діабетичної нейропатії. Експерти з Великої Британії [10], представники Канадського товариства болю [11] та спеціальної групи IASP з нейропатичного болю (Neuropathic Pain Special Interest Group — NeuPSIG) [12] не обмежують коло застосування прегабаліну саме діабетичною нейропатією, рекомендуючи цей препарат до застосування при усіх типах НБ, в тому числі постгерпетичного та центрального генезу.
Упередження № 2. Ефективність прегабаліну в нівелюванні НБ низька.
Факт. Результативність прегабаліну в терапії НБ оцінювали в декількох метааналізах; експерти авторитетного Кокранівського товариства присвятили дослідженню ефективності цього препарату окремий систематичний огляд, в якому доводять ефективність різноманітних доз прегабаліну (150, 300, 600 мг) у лікуванні різних типів НБ [13].
Експерти довели, що призначення 300 мг прегабаліну дає змогу знизити інтенсивність постгерпетичного НБ принаймні на 30% (50% проти 25%; відношення ризиків (ВР) 1,1; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,6–2,6) або на 50% (32% проти 13%; ВР 2,5; 95% ДІ 1,9–3,4) порівняно з плацебо; в цій когорті хворих застосування високих доз прегабаліну (600 мг) асоційовано зі зниженням інтенсивності НБ на 30% (62% проти 24%; ВР 2,5; 95% ДI 2,0–3,2) або 50% (41% проти 15%; ВР 2,7; 95% ДI 2,0–3,5) [13]. Призначення 300 мг прегабаліну хворим на діабетичну нейропатію дозволяє знизити інтенсивність НБ на 30% (47% проти 42%; ВР 1,1; 95% 1,01–1,2) або на 50% (31% проти 24%; ВР 1,3; 95% ДІ 1,2–1,5). Застосування високих доз прегабаліну (600 мг) сприяє, як мінімум, зниженню інтенсивності больової діабетичної нейропатії на 30% (63% проти 52%; ВР 1,2; 95% ДI 1,04–1,4) або на 50% (41% проти 28%; ВР 1,4; 95% ДI 1,2–1,7) порівняно з плацебо. Прегабалін (600 мг) ефективно зменшує вираженість змішаного/некласифікованого посттравматичного НБ на 30% (48% проти 36%; ВР 1,2; 95% ДІ 1,1–1,4) або на 50% (34% проти 20%; ВР 1,5; 95% ДІ 1,2–1,9) порівняно з плацебо.
Подібна результативність високих доз (600 мг) прегабаліну відзначена у зниженні інтенсивності центрального НБ щонайменше на 30% (44% проти 28%; ВР 1,6; 95% ДІ 1,3–2,0) або на 50% (26% проти 15%; ВР 1,7; 95% ДІ 1,2–2,3) [13]. Огляд, наведений експертами незалежного Кокранівського товариства, підтверджує високу ефективність прегабаліну в нівелюванні НБ за умови застосування адекватного режиму дозування та правильної титрації дози препарату.
Упередження № 3. Прегабалін слід призначати в мінімальних дозах протягом усього курсу лікування.
Факт. Схема призначення прегабаліну передбачає декілька фаз, перша з яких — ініціювальна — дійсно, передбачає застосування препарату в низьких дозах: цільова доза на 1-му тижні лікування становить 150 мг на добу, її рекомендують розподілити на 2–3 прийоми (75 мг 2 рази на добу або 50 мг 3 рази на добу). Таку тактику застосовують для первинного титрування з метою досягнення оптимального балансу меж ефективністю та індивідуальною відповіддю/переносимістю препарату [14]. Інколи тривалість фази титрації може бути довшою, але вона зазвичай не перевищує 45 діб [15].
Важливі результати отримані у великомасштабному рандомізованому контрольованому дослідженні (n=2642) [16]. Німецькі вчені довели, що ефективність контролю НБ діабетичного генезу залежить від застосовуваної дози прегабаліну: за умов належної поступової титрації відзначали більш сильний анальгезивний ефект порівняно із застосуванням мінімальної ініціювальної дози (р<0,0001), причому стан більшої частини пацієнтів покращувався при підвищенні дози прегабаліну незалежно від вихідної вираженості болю. Ефективними дозами прегабаліну для зменшення вираженості НБ виявилися дози 300 та 600 мг [16]. Доцільність саме такого дозування підкреслюють Національні настанови з менеджменту хронічного болю (2023) [14].
За допомогою математичного моделювання вчені довели, що стан хворих, яким призначали прегабалін без адекватного титрування (тобто в низьких ініціювальних дозах протягом підтримувальної фази лікування), внаслідок чого інтенсивність НБ не знизилася, могли би отримати користь за умов проведення ≥2 корекцій дозування [16]. Тривале застосування прегабаліну в мінімальній дозі (50 мг 3 рази на добу) допускається у хворих з нирковою недостатністю [9–12].
Упередження № 4. Прегабалін слід призначати тільки в невисоких дозах, як це роблять більшість лікарів.
Факт. Опитування, проведене на базі Інституту ревматології (2023), продемонструвало, що 95% опитаних лікарів (n=112) активно застосовують у своїй практичній діяльності прегабалін, але 91% лікарів переважно застосовують низькі дози препарату (75 та 150 мг) та лише 9% — призначають середню терапевтичну добову дозу (300 мг); високі дози прегабаліну (600 мг) опитані спеціалісти намагаються не призначати.
Майже 50% лікарів, побоюючись призначати високі дози прегабаліну через ризик виникнення побічних ефектів, намагаються компенсувати недостатню ефективність препарату призначенням додаткового засобу — дулоксетину. Таку тактику ведення пацієнтів вважають недоцільною: американські, європейські рекомендації та вітчизняні настанови наполягають на застосуванні адекватної терапевтичної дози прегабаліну (300–600 мг) під час підтримувальної фази лікування [6–12, 14]. Додаткове призначення дулоксетину рекомендується в якості терапії наступного етапу за умов недостатньої ефективності терапевтичних доз прегабаліну [6–12], тому що такий крок супроводжується зростанням вартості терапії та підвищенням вірогідності розвитку побічних дій. Таким чином, на виражений анальгезивний ефект прегабаліну слід очікувати при його застосуванні в терапевтичних дозах (300–600 мг) після завершення 1-тижневої фази титрування.
Упередження № 5. Застосування прегабаліну в будь-якій дозі супроводжується виникненням тяжких побічних реакцій, розвитком звикання та навіть залежності.
Факт. Згідно з інструкцією для застосування, прийом прегабаліну може супроводжуватися різноманітними побічними діями. Перелік типових побічних дій, на які слід очікувати при прийомі прегабаліну, наводить FDA: його очолюють запаморочення та сухість у роті, периферичні набряки, нечіткість зору, збільшення маси тіла, сонливість, зниження уваги або концентрації [17]. У 2019 р. FDA наведено статистичні дані щодо виникнення небажаних ефектів при застосуванні габапентиноїдів: протягом 2012–2016 рр. зафіксовано 10 038 та 571 сповіщення щодо виникнення побічних дій при прийомі габапентину та прегабаліну відповідно [18].
Профіль безпеки та переносимість прегабаліну аналізували в різноманітних клінічних дослідженнях та метааналізах. Експерти Кокранівського товариства в оновленому метааналізі зауважують, що вірогідність появи серйозних небажаних явищ при застосуванні в дозі 300 мг (3,1% проти 2,6%; ВР 1,2; 95% ДІ 0,8–1,7; 17 досліджень, n=4112, докази високої якості) та 600 мг (3,4% проти 3,4%; ВР 1,1; 95% ДІ 0,8–1,5; 16 досліджень, n=3995, докази високої якості) прегабаліну не відрізняється від такої при прийомі плацебо [13].
Враховуючи потенційно можливе виникнення залежності при застосуванні габапентиноїдів, протягом останніх років лікарі уважно спостерігають за випадками передозування/прийому препаратів поза офіційними показаннями. Як правило, такі випадки констатують у пацієнтів, які застосовують габапентиноїди для самолікування, самостійно назначаючи собі препарат, необдумано підвищуючи його дозу, застосовуючи надзвичайно високі дози, які перевищують рекомендовані добові, або комбінуючи його з опіоїдами, не думаючи про значне зростання ризику побічних дій [19]. Такий режим застосування супроводжується високим ризиком порушення дихання, госпіталізації та смерті від передозування опіоїдів [19]. Факторами ризику зловживання габапентиноїдами визнані паління, вживання алкогольних напоїв, застосування антидепресантів, тривожність та депресія, самотність, доза та тривалість прийому габапентину/прегабаліну [20]. Експерти підкреслюють: «Лікарі повинні дотримуватися належної обережності при призначенні габапентиноїдів пацієнтам з груп підвищеного ризику та відстежувати ознаки зловживання або передозування» [18].
Упередження № 6. Прегабалін ефективно зменшує вираженість НБ тільки в осіб працездатного віку; у хворих похилого та старечого віку прегабалін не виявляє анальгезивного ефекту. Крім того, призначення прегабаліну хворим похилого віку супроводжується виникненням безсоння.
Факт. Згідно з діючими рекомендаціями, призначення прегабаліну слід проводити з огляду на вік пацієнтів. У когорті пацієнтів літнього віку необхідно враховувати фактори ризику: наявність декількох супутніх захворювань (≥3 патологій), одночасний прийом інших лікарських засобів (≥5 препаратів), старечий вік (≥90 років), когнітивні порушення, труднощі продуктивного спілкування [18]. Також необхідно оцінити функціональну активність нирок та вірогідність міжлікарських взаємодій. Сучасне правило лікування НБ в осіб похилого віку звучить так: «починати з «малого» та продовжувати «повільно» (start «low» and go «slow»), титрувати до досягнення мінімальної ефективної дози [21]. Тобто у хворих літнього віку ініціювати прийом будь-якого препарату, в тому числі прегабаліну, слід з низьких доз, а підвищувати дозу необхідно дуже повільно, значно подовжуючи фазу титрування. Незалежно від віку пацієнта, відміняти прегабалін слід поступово, покроково знижуючи дозу [6–12].
Доцільно заздалегідь налаштовувати пацієнтів на тривалий період підбору дози, який може досягати 1–1,5 міс, а також попереджувати щодо вірогідності виникнення побічних дій. У хворих із супутнім безсонням або значною сонливістю, яка виникає на тлі прийому прегабаліну, слід розглянути доцільність застосування так званого режиму асиметричних доз, який передбачає прийом вищої дози препарату на ніч.
Метааналіз 11 клінічних досліджень свідчить, що прегабалін однаково ефективно нівелює НБ в осіб молодого, похилого та старечого віку із посиленням анальгезивного впливу при застосуванні в стандартних терапевтичних дозах (300–600 мг) порівняно з плацебо [22]. Крім зниження інтенсивності НБ, в цьому метааналізі зафіксовано покращення нічного сну у всіх пацієнтів, які отримували прегабалін; кращу нормалізацію сну відзначали пацієнти, які отримували 600 мг прегабаліну.
Упередження № 7. Вартість лікування прегабаліном дуже висока, значна кількість пацієнтів не можуть придбати собі такі дороговартісні ліки.
Факт. Вартість терапії прегабаліном перевершує таку застосування стандартної схеми знеболювальної фармакотерапії та місцевих засобів, але ефективність прегабаліну значно перевершує результативність стандартної терапії [23, 24]. У цьому випадку хорошим розв’язанням проблеми може бути призначення генеричних препаратів з доведеною біоеквівалентністю, що дозволить не тільки проводити лікування згідно з міжнародними стандартами, застосовуючи препарати з доведеною ефективністю, дослідженим профілем безпеки, але й зберегти кошти пацієнта.
Серед багатьох генериків прегабаліну, зареєстрованих в Україні, тільки один препарат має у своєму портфоліо переконливі докази біоеквівалентності оригінальному препарату: він відомий на вітчизняному фармацевтичному ринку під торговою назвою Неогабін. Презентує препарат швейцарська компанія «Асіnо»; виробляється він на українському виробничому майданчику компанії, який працює за європейським стандартом належної виробничої практики (GMP). Неогабін — перший генеричний прегабалін, який з’явився в Україні, а протягом останніх 10 років він є лідером лікарських призначень у групі прегабалінвмісних препаратів. Неогабіну, генерику прегабаліну з доведеною біоеквівалентністю, притаманні усі властивості оригінального прегабаліну — він добре нівелює НБ різного походження, але має значно нижчу вартість.
НБ супроводжує перебіг різноманітних захворювань; НПЗП та прості анальгетики не здатні його подолати. Першою лінією терапії НБ є габапентиноїди, зокрема прегабалін (Неогабін). Препарат має обширну доказову базу ефективності та безпеки в лікуванні НБ різноманітного генезу, він рекомендований до застосування провідними міжнародними товариствами з покроковим підвищенням дози від ініцівальної (150 мг на добу) до досягнення підтримувальних (300 або 600 мг на добу). Вірогідність розвитку серйозних побічних дій при застосуванні прегабаліну не відрізняється від такої плацебо. Неогабін — єдиний генеричний прегабалін в Україні з доведеною біоеквівалентністю.
Список використаної літератури
- 1. Becerra-Bolaños Á., Armas-Domínguez A., Valencia L. et al. (2023) Pain Prevalence and Satisfaction with Pain Management in Inpatients: A Cross-Sectional Study. Healthcare (Basel), 11(24): 3191. doi: 10.3390/healthcare11243191.
- 2. http://www.iasp-pain.org/terminology?navItemNumber=576.
- 3. Rugnath R., Orzechowicz C., Newell C. et al. (2024) A Literature Review: The Mechanisms and Treatment of Neuropathic Pain-A Brief Discussion. Biomedicines, 12(1): 204.
- 4. Vieira W.F., Coelho D., Litwiler S. et al. (2024) Neuropathic Pain, Mood, and Stress-Related Disorders: A Literature Review of Comorbidity and Co-Pathogenesis. Neurosci. Biobehav. Rev., 105673. doi: 10.1016/j.neubiorev.2024.105673.
- 5. Baskozos G., Hébert H.L., Pascal M. et al. (2023) Epidemiology of neuropathic pain: an analysis of prevalence and associated factors in UK Biobank. Pain Rep., 8(2): e1066.
- 6. Doneddu P.E., Pensato U., Iorfida A. et al. (2023) Neuropathic Pain in the Emergency Setting: Diagnosis and Management. J. Clin. Med., 12(18): 6028.
- 7. Price R., Smith D., Franklin G. et al. (2022) Oral and topical treatment of painful diabetic polyneuropathy: practice guideline update summary: report of the AAN Guideline Subcommittee. Neurology, 98(1): 31–43.
- 8. Pop-Busui R., Ang L., Boulton A. et al. (2022) Diagnosis and Treatment of Painful Diabetic Peripheral Neuropathy. Arlington (VA): American Diabetes Association.
- 9. Blonde L., Umpierrez G.E., Reddy S.S. et al. (2022) American Association of Clinical Endocrinology Clinical Practice Guideline: developing a Diabetes Mellitus Comprehensive Care Plan-2022 Update. Endocr. Pract., 28(10): 923–1049.
- 10. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK552848/.
- 11. Mu A., Weinberg E., Moulin D. et al. (2017) Pharmacologic management of chronic neuropathic pain: Review of the Canadian Pain Society consensus statement. Can. Fam. Physician, 63(11): 844–852.
- 12. Finnerup N.B., Attal N., Haroutounian S. et al. (2015) Pharmacotherapy for neuropathic pain in adults: Systematic review, meta-analysis and updated NeuPSig recommendations. Lancet Neurol., 14: 162–173. doi: 10.1016/S1474-4422(14)70251-0.
- 13. Derry S., Bell R.F., Straube S. et al. (2019) Cochrane Database Syst. Rev., 1(1): CD007076.
- 14. Національні настанови з керування хронічного болю (2023) http://www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2023/04/kn-2023-hb-u-doroslyh.pdf.
- 15. Yeh Y.C., Cappelleri J.C., Marston X. et al. (2021) Effects of dose titration on adherence and treatment duration of pregabalin among patients with neuropathic pain: A MarketScan database study. PLoS One, 16(1): e0242467.
- 16. Alexander J.Jr., Edwards R.A., Manca L. et al. (2018) Dose Titration of Pregabalin in Patients with Painful Diabetic Peripheral Neuropathy: Simulation Based on Observational Study Patients Enriched with Data from Randomized Studies. Adv. Ther., 35(3): 382–394.
- 17. Mallick-Searle T., Adler J.A. (2024) Update on Treating Painful Diabetic Peripheral Neuropathy: A Review of Current US Guidelines with a Focus on the Most Recently Approved Management Options. J. Pain Res., 17: 1005–1028.
- 18. Evoy K.E., Covvey J.R., Peckham A. et al. (2019) Reports of gabapentin and pregabalin abuse, misuse, dependence, or overdose: An analysis of the Food And Drug Administration Adverse Events Reporting System (FAERS). Res. Social Adm. Pharm., 15(8): 953–958.
- 19. Evoy K.E., Sadrameli S., Contreras J. et al. (2021) Abuse and Misuse of Pregabalin and Gabapentin: A Systematic Review Update. Drugs, 81(1): 125–156.
- 20. Kiliç Z., Aydin Özaslan E. (2023) Abuse and addiction in gabapentinoid drug users for neuropathic pain. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 27(12): 5378–5389.
- 21. Pickering G., Marcoux M., Chapiro S. et al. (2016) An Algorithm for Neuropathic Pain Management in Older People. Drugs Aging., 33(8): 575–583.
- 22. Semel D., Murphy T., Zlateva G. et al. (2010) Evaluation of the safety and efficacy of pregabalin in older patients with neuropathic pain: results from a pooled analysis of 11 clinical studies. BMC Fam. Pract., 11: 85.
- 23. Akazawa M., Igarashi A., Ebata N. et al. (2019) A Cost-Effectiveness Analysis Of Pregabalin For The Treatment Of Patients With Chronic Cervical Pain With A Neuropathic Component In Japan. J. Pain Res., 12: 2785–2797. doi: 10.2147/JPR.S203712.
- 24. Zeng F., Wang M., Zhang D. (2021) Cost-effectiveness analysis of 5% lidocaine-medicated plaster compared with pregabalin for the treatment of post-herpetic neuralgia in China. Ann. Palliat. Med., 10(4): 4493–4501.
UA-NEOG-PUB-052024-082
