Чи можливо покращити контроль епілепсії. Оновлені дані щодо застосування зонісаміду

Зонісамід було винайдено 1974 р. за рутинного тестування аналогів бензизоксазолу, досліджуваних для застосування їх у лікуванні пацієнтів із психічними розладами (Masuda et al., 1998). Завдяки протинападовим ефектам 1979 р. він був синтезований, 1989 р. схвалений для застосування в Японії, а 2000 р. — у США (за кілька місяців після появи леветирацетаму) (Masuda et al., 1998; Leppik, 2001). Перш ніж отримали докази ефективності цього лікарського (ЛЗ) у пацієнтів з епілепсією та іншими розладами центральної нервової системи (ЦНС), 2002 р. компанія Eisai Co, Ltd затвердила право власності на зонісамід (Wilfong et al., 2006). Після відкриття зонісамід пройшов численні випробування в доклінічних дослідженнях на тваринних моделях, у яких продемонстрував свою потужну протисудомну активність, зіставну з такою для фенобарбіталу і карбамазепіну, але вищу, ніж у фенітоїну (Masuda et al., 1998). Відтоді у різних країнах світу було схвалено низку лікарських форм зонісаміду (рис. 1).

Рисунок 1. Хронологія схвалень препаратів зонісаміду та ключових клінічних досліджень його ефективності

Адаптовано згідно з B.E. Gidal et al. Zonisamide: a comprehensive, updated review for the clinician. Neurol. Clin. Pract. 2024. Vol 14, № 1: e200210.

B.E. Gidal et al. зауважують, що з 1989 р. зонісамід вивчали в численних клінічних дослідженнях, дані яких підтвердили його ефективність у лікуванні пацієнтів із фокальними нападами зі збереженою або порушеною свідомістю, фокальними нападами, що прогресують до двобічних тоніко-клонічних судом і з генералізованими нападами (тоніко-клонічними, тонічними, клонічними, атонічними, міоклонічними, типовими та атиповими абсансами) (Wilfong et al., 2006).

Карбамазепін (як один із найперших ПНП) вважається стандартом ефективності за фокальних нападів, і новіші препарати цього класу в рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД) зазвичай порівнюють саме з ним. У порівняльних дослідженнях із габапентином, ламотриджином, леветирацетамом, вальпроатами, топіраматом, зонісамідом, окскарбазепіном, еслікарбазепіном і лакосамідом було встановлено, що карбамазепін значно ефективніший або не поступається за ефективністю ПНП порівняння за різних типів нападів (Kanner et al., 2018). Зонісамід так само ефективний, як і карбамазепін, і має сприятливий профіль безпеки та ефективність протягом тривалого часу лікування дорослих пацієнтів із фокальними нападами (Baulac. et al., 2012, 2014). Результати порівняння зонісаміду і карбамазепіну засвідчили, що зонісамід є ефективнішим за інші ПНП (як-от габапентин, топірамат) (Schmidt, 2011).

Механізм дії

Як відомо, зонісамід є аналогом бензизоксазолу (1,2-бензизоксазол‑3-метансульфонаміду) з різноспрямованим множинним механізмом дії, що передбачає інгібувальний вплив на потенціалзалежні натрієві та кальцієві канали Т-типу. Це дає змогу спрогнозувати ефективність цього ЛЗ за генералізованих тоніко-клонічних нападів та абсансів (Biton et al., 2007). Основним механізмом його протисудомної дії, ймовірно, є блокада стійкого повторюваного проведення імпульсів через чутливі натрієві та кальцієві канали Т-типу. Крім того, зонісамід може пригнічувати пресинаптичне вивільнення глутамату і, можливо, посилювати функцію γ-аміномасляної кислоти (ГАМК), впливаючи на її транспорт (рис. 2).

Рисунок 2. Різноспрямований множинний механізм дії зоніcаміду

Адаптовано згідно з B.E. Gidal et al. Zonisamide: a comprehensive, updated review for the clinician. Neurol. Clin. Pract. 2024. Vol. 14, № 1: e200210.

За даними доклінічних досліджень на тваринних моделях, зонісамід дозозалежно знижує рівень оксиду азоту (Tominaga et al., 2001). Останній модулює різноманітні функції мозку і бере участь у патогенезі судомних нападів, створюючи передумови синхронізації активності нейронів. Усупереч наявності сульфамоїльної групи в структурі бічного ланцюга (подібно до ацетазоламіду), зонісамід не виявляє значного впливу на карбоангідразу, тому вважається малоймовірним, що ця структурна особливість може зумовлювати його протисудомну дію. На думку G. Sills et al. (2007), унікальна здатність зонісаміду чинити вплив на декілька патогенетичних ланок вирізняє цей ЛЗ як ідеальний альтернативний або допоміжний варіант для пацієнтів з епілепсією, рефрактерною до інших ПНП. Додавання зонісаміду як допоміжного засобу лікування до інших ПНП може потенційно розширювати вектори фармакодинамічного впливу, підвищуючи протисудомну ефективність без ускладнення переносимості фармакотерапії.

Аспекти фармакокінетики

Зонісамід легко і швидко всмоктується, має високу біодоступність, пікові концентрації досягаються протягом 2–4 год (табл. 1) (Marvanova, 2016; Stevens et al., 2018; Singhi et al., 2021). Він незначною мірою зв’язується з білками плазми (до 40%). За лінійної кінетики, імовірно, концентрується в еритроцитах (із можливістю 8-разового перевищення концентрації в еритроцитах порівняно з плазмою). Однак кінцевий клінічний вплив цього процесу поки вивчений недостатньо. Дані численних клінічних досліджень вказують на те, що сироваткові концентрації зонісаміду (від 10 до 40 мг/л) відповідають його клінічній ефективності. Тривалий період його напіввиведення (до 50–60 год), зумовлений відносно низьким системним кліренсом, що може бути ідеальним терапевтичним варіантом, забезпечуючи більшу прихильність пацієнтів до лікування зонісамідом завдяки призначенню раз на добу. На терапевтичний комплаєнс значною мірою впливають зручне дозування препарату та проста схема його приймання, що є одним із головних чинників досягнення успіху в лікуванні (Leppik, 2001). Пацієнтам із фокальними нападами часто призначають ПНП другого або третього поколінь, які слід приймати двічі на добу (див. табл. 1) (Marvanova, 2016; Stevens et al., 2018; Singhi et al., 2021). На відміну від них, застосування зонісаміду, що передбачає разове приймання ЛЗ, може сприяти більшій прихильності до лікування та кращим клінічним результатам (Leppik, 2001; French et al., 2004; Baulac, 2006; Kanner et al., 2018а).

Таблиця 1. Фармакокінетика та дозування зонісаміду порівняно з іншими протинападовими лікарськими засобами другого та третього поколінь, схваленими FDA для лікування пацієнтів із фокальними нападами

Метаболізується зонісамід у печінці як внаслідок ацетилювання, так і відновлення до метаболіту 2-сульфамоїлацетилфенолу за участю CYP3A4. Інтенсивність метаболізму мікросомальними оксидазами CYP450 залежить від лікарських взаємодій специфічних індукторів та інгібіторів ферментів (Baulac, 2006). Зонісамід не є інгібітором ізоферментів CYР450 або уридин‑5-дифосфат глюкуронілтрансферази, що важливо, зокрема за глюкуронізації, тому він не чинить вплив на сироваткові рівні інших ПНП (Masuda et al., 1998). Тобто інші препарати можна застосовувати разом із зонісамідом без корекції дозування. Інші ПНП, як-от фенобарбітал, фенітоїн, примідон і карбамазепін, індукують печінкові метаболічні шляхи системи ізоферментів CYP450, що призводить до різкого зниження рівнів зонісаміду в сироватці крові при їх сумісному застосуванні та потребує підвищення дози зонісаміду (Sills et al., 2007). ПНП також здатні індукувати метаболізм естрогенів та/або прогестерону, зумовлюючи неефективність пероральних гормональних контрацептивів (Marvanova, 2016). Водночас зонісамід не взаємодіє з пероральними контрацептивами на основі етинілестрадіолу та норетиндрону, натомість фелбамат, фенітоїн, карбамазепін та окскарбазепін можуть знижувати їхню контрацептивну здатність (Baulac, 2005; Sills et al., 2007). Лікарі мають брати до уваги ризики взаємодії, пов’язаної з прийманням ПНП, якщо пацієнтам одночасно призначено пероральні контрацептиви, стероїди, антибіотики, антимікотики, антикоагулянти, статини, певні протипухлинні препарати або антиретровірусні засоби. B.E. Gidal et al. зазначають, що зонісамід не має фармакокінетичних взаємодій, тривалий період напіввиведення за одноразового приймання може забезпечити його перевагу над іншими ПНП, яким притаманна значна міжлікарська взаємодія та необхідність застосування кілька разів на добу.

Ефекти зонісаміду залежно від рівня концентрації

У доклінічних дослідженнях на тваринних моделях і клінічних дослідженнях за участю дорослих пацієнтів і дітей було встановлено відповідність між дозуванням зонісаміду та його сироватковою концентрацією (Masuda et al., 1998; Baulac et al., 2006; Wilfong et al., 2006; Sills et al., 2007). Одноразові дози зонісаміду (100–800 мг/добу) зумовлювали лінійне збільшення максимальної концентрації в сироватці крові (C_max) та площі під кінетичною кривою (AUC). Таку залежність ефективності та частоти відповіді (p<0,0001) продемонстровано в дослідженні застосування зонісаміду (300 або 500 мг/добу) порівняно з плацебо (Baulac et al., 2006).

Одночасне приймання з іншими ПНП може призводити до зниження концентрації зонісаміду в сироватці крові, тому для таких пацієнтів обґрунтованим буде призначення вищих доз препарату (>600 мг/добу). Лікарі можуть недооцінювати ефективність зонісаміду як допоміжного засобу терапії в поєднанні з іншими ПНП, оскільки за таких умов через недостатнє дозування зонісаміду неможливо досягнути рівня сироваткової концентрації для отримання терапевтичного ефекту. B.E. Gidal et al. (2024) наголошують, що клініцистам слід пам’ятати про потенційний вплив супутнього лікування препаратами — індукторами CYP450 і дозозалежність терапевтичного ефекту зонісаміду. Тому коригування дози препарату автори рекомендують виконувати, контролюючи рівні сироваткових концентрацій зонісаміду. Попри свої переваги (ідеальний фармакокінетичний профіль, зручний графік дозування, ефективність і безпека застосування як за монотерапії, так і допоміжного засобу в пацієнтів із різними типами нападів упродовж понад 34 років), зонісамід не  використовують широко в клінічній практиці. На думку дослідників, певним бар’єром міг стати розвиток побічних ефектів, насамперед нефролітіазу та метаболічного ацидозу, що завадило використанню зонісаміду як препарату широкого спектра дії в пацієнтів із різним анамнезом.

Роль зонісаміду в лікуванні епілепсії

У настанові Американської академії неврології та Американського товариства епілепсії (AAN/AES, 2004) зонісамід визначено як ефективний препарат допоміжної терапії у дорослих із резистентною до лікування фокальною епілепсією (рівень доказовості А) з уточненням про потребу в додаткових дослідженнях для обґрунтування ролі цього препарату в дітей із резистентною до лікування епілепсією (рівень доказовості U) (French, 2004).

Спектр показань для застосування зонісаміду було розширено 2018 р. для лікування дітей віком 6–17 років із фокальною резистентною до лікування епілепсією (рівень доказовості B) (Kanner et al., 2018а). Для інших ПНП другого і третього поколінь (як-от клобазам, еслікарбазепін, лакосамід, перампанел, прегабалін, руфінамід, тіагабін і вігабатрин) не отримано даних про їх ефективність у дітей із фокальною резистентною до лікування епілепсією порівняно із зонісамідом (рівень доказовості U). Як зазначають автори публікації, на той час ценобамат не був доступний для клінічного застосування. Від 2004 р. (часу виходу настанови AAN/AES) до 2018 р. підкомітет експертів не виявив жодних серйозних занепокоєнь щодо безпеки застосування зонісаміду.

В оновленій настанові AAN/AES (2018) представлено докази на користь застосування зонісаміду для зниження частоти судомних нападів як за вперше виявленої, так і резистентної до лікування фокальної епілепсії (Kanner et al., 2018; 2018а). У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні 3-ї фази, метою якого було доведення не меншої ефективності зонісаміду, ніж препарату активного порівняння (noninferiority trial), підтверджено що зонісамід можна застосовувати як варіант початкової монотерапії для пацієнтів з уперше діагностованою фокальною епілепсією. Він ефективно знижував частоту нападів (рівень доказовості С), на відміну від ПНП третього покоління (як-от клобазам, фелбамат або вігабатрин), даних про можливість застосування яких у пацієнтів цієї популяції недостатньо (Baulac et al., 2012; Kanner et al., 2018а). Тому необхідні додаткові дослідження для визначення рентабельності застосування зонісаміду та його ефективності для лікуванні дітей з уперше діагностованою епілепсією.

Пошук даних ефективності зонісаміду при епілепсії

B.E. Gidal et al. аналізували доступні у наукометричній базі PubMed джерела за 2004–2022 рр. із використанням критеріїв, зосереджених на ефективності та безпеці застосування зонісаміду. Серед пошукових термінів: «зонісамід», «епілепсія», «фокальні напади», «генералізована епілепсія», «дитяча епілепсія» та «ефективність». Були виключені публікації результатів доклінічних досліджень на тваринних моделях, фармакокінетичних досліджень, випробувань 1–2-ї фаз; досліджень, результати яких не опубліковано англійською; випробувань із розміром вибірки n<15. Дані щодо безпеки препарату оцінювали за результатами досліджень ефективності зонісаміду. Решта статей було проаналізовано на релевантність із використанням критеріїв настанов міжнародних груп експертів CONSORT (2010) і PRISMA (2020), зокрема щодо оцінювання методів дослідження (як-от розмір вибірки, критерії прийнятності, рандомізація), збір даних, обговорення та наявність доказів (Schulz et al., 2010; Page et al., 2021).

Ефективність зонісаміду при епілепсії

Зонісамід стабілізує мембрани нейронів через Na⁺-та Ca²⁺-канали, зменшуючи епілептиформну активність (Biton, 2007). Як зазначають дослідники, ПНП, які модулюють Na⁺– та Ca²⁺-канали, доцільно застосовувати за фокальних, генералізованих тоніко-клонічних та абсансних нападів. Для зонісаміду характерна лінійна залежність між дозою ≤13 мг/кг/добу та концентрацією препарату в сироватці крові при застосуванні у дорослих і дітей. Отримані дані свідчать про наявність залежності ефекту від концентрації препарату, що може створювати переваги в оптимізації терапевтичних ефектів (Masuda et al., 1998; Baulac, 2006).

Вивчали застосування зонісаміду як у дітей, так і у дорослих пацієнтів за фокальних, генералізованих тоніко-клонічних нападів, абсансів та дитячої епілепсії в межах лікування вперше виявленої або рефрактерної епілепсії.

У табл. 2 представлено узагальнені дані досліджень ефективності зонісаміду в дорослих пацієнтів виключно з фокальними та генералізованими нападами (інші дослідження, що відповідають визначеним параметрам пошуку, не оцінювали в дорослих пацієнтів із нападами різної етіології) (Baulac et al., 2012, 2014; Lu et аl., 2011).

Таблиця 2. Застосування зонісаміду в дорослих

Зокрема, узагальнені дані досліджень застосування зонісаміду за епілептичних нападів різних типів у дорослих і дітей наведено в табл. 3 (Brodie et al., 2005; Guerrini et аl., 2013, 2014; Kothare et al., 2004; Lee et al., 2010; Marson et al., 2021; Sackellares et al., 2004; Shinnar et al., 2009; Wilfong, 2005; Wroe et al., 2008; Yamauchi et al., 2004). До огляду було включено дані РКД, відкритих розширених досліджень, ретроспективних та постмаркетингових проспективних досліджень.

Таблиця 3. Застосування зонісаміду в дітей та дорослих

B.E. Gidal et al. проаналізували результати 16 досліджень, у яких вивчали ефективність зонісаміду на підставі аналізу частоти терапевтичної відповіді на препарат і досягнення припинення судомних нападів. У цих дослідженнях зонісамід призначали дорослим і дітям у дозі до 600 мг/добу. За даними 15 із 16 оцінених спостережень, зафіксовано значне зниження частоти нападів і загальне поліпшення стану пацієнтів. У проаналізованій літературі більшість робіт стосувались пацієнтів із фокальними нападами. Дані масштабних досліджень ефективності застосування зонісаміду не аналізували, оскільки багато відповідних публікацій не перекладено (опубліковані японською мовою) (Wilfong et al., 2005). Однак у численних англомовних оглядових публікаціях японських авторів представлено результати постмаркетингових спостережень, а також досліджень 2 і 3-ї фаз зі встановлення ефективності та безпеки лікування зонісамідом пацієнтів із фокальними і генералізованими нападами (Seino, 2004; Yagi, 2004).

Як відомо, зонісамід визнано ефективним препаратом для лікування дорослих з уперше виявленою та рефрактерною фокальною і генералізованою епілепсією. Так, при використанні зонісаміду в дорослих пацієнтів з уперше виявленими фокальними або некласифікованими генералізованими тоніко-клонічними нападами через 26 тижнів терапії було досягнуто результати щодо припинення судом, майже ідентичних таким для препаратів карбамазепін із контрольованим вивільненням (79,4 проти 93,7% відповідно, скоригований абсолютний показник різниці між втручаннями: –4,5%; 95% довірчий інтервал (ДІ) від –12,2 до 3,1) (Baulac et al., 2012). Це стало підставою для подання рекомендації щодо присвоєння рівня доказовості С застосуванню зонісаміду для зниження частоти нападів у дорослих і дітей із вперше виниклими фокальними або некласифікованими генералізованими тоніко-клонічними нападами (Kanner et al., 2018).

За даними подвійного сліпого РКД, за участю дорослих віком 18–70 років із рефрактерними фокальними нападами або вторинними генералізованими нападами, лікування зонісамідом (300 і 400 мг/добу) достовірно знижувало частоту нападів порівняно з прийманням плацебо (р<0,05) (Lu et al, 2011). Різниці щодо частоти виникнення побічних ефектів між групами пацієнтів, які отримували зонісамід і плацебо, не виявлено.

Ефективність зонісаміду в дітей і дорослих із фокальною та генералізованою епілепсією вивчали у восьми РКД, відкритих додаткових дослідженнях, оглядових і постмаркетингових спостереженнях. У багатоцентровому подвійному сліпому РКД 3-ї фази, дані якого опубліковано 2013 р., оцінювали ефективність, безпеку та переносимість застосування зонісаміду в дітей віком 6–17 років із фокальною епілепсією (Guerrini et. аl., 2013). На підставі даних цього дослідження розроблено рекомендації рівня доказовості А для настанов AAN/AES (2018) щодо використання зонісаміду як допоміжного засобу лікування фокальної епілепсії в пацієнтів зазначеної вікової групи (Kanner et al., 2018а). Зонісамід (8 мг/кг/добу) мав вищу частоту терапевтичної відповіді порівняно з плацебо. Спостерігалось незначне збільшення частоти деяких легких побічних ефектів (як-от втрата ваги і зниження апетиту), але не виявлено жодних нових або непередбачених проблем щодо безпеки призначення препарату. Результати відкритого додаткового дослідження на підставі даних РКД 3-ї фази підтвердили попередні висновки про те, що допоміжне застосування зонісаміду добре переноситься і ефективне протягом 57 тижнів у дітей віком 6–18 років із фокальною епілепсією (Guerrini et al., 2014). У РКД та відповідному відкритому додатковому дослідженні було продемонстровано ефективність зонісаміду (300 і 500 мг/добу) у пацієнтів віком від 12 років із рефрактерними парціальними нападами (Brodie et al., 2005; Wroe et al., 2008). Дані додаткових досліджень підтвердили користь застосування зонісаміду для зменшення частоти парціальних нападів у педіатричних пацієнтів (Sackellares et al., 2004; Yamauchi et al., 2004; Wilfong, 2005). У дослідженні SANAD II (відкрите РКД за участю пацієнтів віком >5 років) зонісамід не поступався ламотриджину за часом досягнення 12-місячної ремісії у пацієнтів із новими фокальними нападами (Marson et al., 2021). В інших дослідженнях у пацієнтів, які приймали зонісамід, фіксували зменшення частоти нападів на ≥50% і хорошу переносимість препарату, з-поміж найчастіших побічних ефектів фіксували порушення сну (безсоння або сонливість), запаморочення та нудоту (Baulac et al., 2012; Guerrini et al., 2013, 2014; Marson et аl., 2021; Brodie et al., 2005; Wroe et al., 2008; Sackellares et al., 2004; Yamauchi et al., 2004; Wilfong, 2005).

Крім того, дослідники вивчали ефективність застосування зонісаміду за абсансів та інших дитячих епілепсій. Блокада вказаним препаратом кальцієвих каналів Т-типу вивчали як ключовий чинник у лікуванні абсансних нападів. За даними оглядового дослідження за участю 45 дітей віком до 18 років, у 51,1% пацієнтів досягнуто повного припинення абсансів (Wilfong et al., 2005). Серед чотирьох досліджень, у яких оцінювали перебіг інших дитячих епілепсій, у трьох спостереженнях аналізували призначення зонісаміду дітям до 15 років із синдромом Леннокса — Гасто (Shinnar et al., 2009; You et al., 2008; Lee et al., 2010). Допоміжна терапія зонісамідом була ефективною та безпечною у пацієнтів із цим синдромом. Також підтверджено ефективність зонісаміду в лікуванні дітей з атонічними або міоклонічними нападами, які є більш рефрактерними, ніж інші типи судомного синдрому. За численними даними, зонісамід демонстрував виразну та широко спрямовану ефективність за генералізованих і фокальних нападів, а також вирізнявся доведеним профілем безпеки та ефективності як засіб монотерапії або допоміжної терапії у дорослих і дітей. Первинні показники ефективності, як-от відсутність нападів, частота нападів і терапевтичної відповіді, свідчать про значні переваги застосування зонісаміду порівняно з прийманням плацебо (Lu et al., 2011; Guerrini et al., 2013, 2014; Brodie et al., 2005; Wroe et al., 2008; Sackellares et al., 2004; Yamauchi et al., 2004; Wilfong, 2005; Shinnar et al., 2009; You et al., 2008; Lee et al., 2010; Kothare et al., 2004). У РКД та загальносвітових відкритих додаткових дослідженнях не виявлено переваг ефективності зонісаміду над препаратами порівняння (карбамазепін, ламотриджин) (Baulac et al., 2012, 2014; Marson et al., 2021).

Водночас із доведеною ефективністю зонісаміду, що відображено в затверджених Управлінням із контролю за якістю харчових продуктів і лікарських засобів США (FDA) показаннях його застосування за фокальних нападів у пацієнтів віком від 16 років, результати досліджень засвідчили що препарат має потенціал ширшого використання за різних типів нападів, не регламентованих FDA. Це генералізовані тоніко-клонічні напади, абсанси і дитячі напади, пов’язані із синдромом Леннокса–Гасто (тонічні, атонічні, атипові абсанси, міоклонічні і тоніко-клонічні судоми) (Baulac et al., 2012, 2014; Lu et al., 2011; Guerrini et al., 2013, 2014; Brodie et al., 2005; Wroe et al., 2008; Sackellares et al., 2004; Yamauchi et al., 2004; Wilfong et al., 2005; Shinnar et al., 2009; You et al., 2008; Lee et al., 2010; Kothare et al., 2004).

Потенціал застосування зонісаміду при інших захворюваннях

У доклінічних дослідженнях зонісамід продемонстрував нейропротекторні механізми, які не властиві іншим ПНП, зокрема здатність до виведення вільних радикалів, захист від глутамат-індукованого ушкодження нейронів, зменшення гіпоксично-ішемічних уражень головного мозку (Wilfong et al., 2006). Ці унікальні ефекти сприяють запобіганню інфаркту мозку і можуть бути корисними за рухових розладів, наприклад за хвороби Паркінсона (ХП).

Як засіб додаткового лікування пацієнтів із ХП у Японії зонісамід (25 або 50 мг/добу) було схвалено 2009 року (Odawara et al., 2022). За висновками дослідників, терапія зонісамідом (25 і 50 мг/добу) тривалістю до 28 тижнів сприяла значущому зменшенню симптомів рухової дисфункції за показниками Уніфікованої шкали оцінювання ХП, частина III (UPDRS-III) (середня зміна проти початкового рівня становила –5,1 [±7,3] і –6,3 [±8,2] відповідно; p<0,001). Ба більше, зонісамід (25 мг/добу) сприяв клінічно значущим позитивним змінам показника за UPDRS-III порівняно з дозою 50 мг, і це може бути корисним для пацієнтів, які з будь-якої причини потребують зниження дозування.

За висновками G.M. Kochak et al. (1998), вплив зонісаміду на дофамінергічну систему та інгібування кальцієвих каналів Т-типу також може сприяти поліпшенню клінічного стану осіб із розладами сну, болем і мігренню. У доклінічних дослідженнях із модельованими патологічними станами у тварин застосування зонісаміду забезпечувало відновлення рухової функції та зменшувало атрофію м’язів, впливаючи на різні ланки патогенезу. V. Villani et al. (2011) встановили, що у пацієнтів із мігренню та непереносимістю топірамату зонісамід може бути ефективною альтернативною у виборі фармакотерапії. Вивчаючи інші можливі вектори терапевтичного впливу зонісаміду, автори дійшли висновку, що зонісамід може позитивно потенціювати ефективність лікування супутніх захворювань, як-от діабет і ожиріння, а також поширених серцево-судинних розладів. Так, у доклінічних дослідженнях на тваринних моделях підтверджено здатність препарату перешкоджати розвитку ускладнень цукрового діабету (ЦД) 2-го типу при застосуванні зонісаміду (40 мг/кг/добу) протягом 16 тижнів (Bektas et al., 2014; Tian et al., 2021).

Виявлено також зв’язок між призначенням зонісаміду та втратою ваги. Отже, пацієнти з коморбідним ожирінням можуть використовувати цей ефект у власних інтересах (Gadde et аl., 2003, 2012). Призначення зонісаміду (до 400 мг/добу) сприяло суттєвому зниженню маси тіла порівняно з плацебо без істотного впливу на мінеральну щільність кісткової тканини. Автори наголошують, що застосування зонісаміду також може мати позитивний вплив на чинники ризику, пов’язані з розвитком ожиріння.

Крім того, за висновками A.J. Arias et al. (2010), зонісамід модулює нейрональне вивільнення дофаміну та серотоніну, що може сприяти зменшенню потягу до вживання алкоголю. Так, у подвійному сліпому РКД призначення пацієнтам з алкогольною залежністю зонісаміду (500 мг/добу) забезпечувало зниження бажання вживати алкоголь порівняно з групою осіб, які отримували плацебо.

Розлади, пов’язані із вживанням алкоголю, часто виникають в осіб із посттравматичним стресовим розладом (ПТСР). За даними I. Petrakis et al. (2020), результати 12-тижневого дослідження за участю ветеранів з обома цими діагнозами засвідчили, що вживання алкоголю значно зменшилось у пацієнтів, які приймали зонісамід (400 мг/добу). На думку B.E. Gidal et al. (2024), зонісамід демонструє багатонадійні результати для осіб, які прийняли рішення подолати залежність, пов’язану з надмірним вживанням алкоголю, хоча необхідні подальші дослідження в цьому напрямі.

Профіль безпеки та побічні ефекти

За даними ретроспективного когортного дослідження (2018), проведеного в Японії, вальпроати були найчастішим препаратом вибору для призначення серед класичних (схвалених до 1990 р.) ПНП (43,3%). На противагу цьому використання зонісаміду становило лише 9,2% загальної кількості призначень класичних ПНП (Jin et al., 2022). Для нових ПНП зафіксовано тенденцію щодо зростання обсягу призначень за 2015–2018 рр. Така тенденція гіпотетично може пояснюватись кращим профілем щодо побічних ефектів і міжлікарських взаємодій порівняно з класичними ПНП, хоча нові ПНП можуть не забезпечувати ефективнішого загального контролю судомних нападів.

Зазвичай зонісамід добре переноситься. На тлі застосування препарату порівняно з плацебо можуть спостерігатись такі побічні реакції, як сонливість, анорексія, запаморочення, атаксія, збудження або дратівливість, труднощі, пов’язані з пам’яттю та/або концентрацією уваги (із частотою >4%) (FDA, Zonegran (zonisamide) Package Insert, 2022). Ці реакції, як правило, залежать від дози та тривалості застосування препарату.

Сульфамоїльна група в молекулі зонісаміду, як вважають дослідники, може пригнічувати активність карбоангідрази в головному мозку (Masuda et al., 1998; Wilfong et al., 2006). Зокрема, системний ефект активності інгібіторів карбоангідрази пов’язаний із виникненням метаболічного ацидозу (Leppik, 2014; Baulac, 2006). Такий ефект зазвичай помірний, однак пацієнтам із порушенням легеневої або ниркової функції слід регулярно перевіряти рівень бікарбонату в сироватці крові. Описане явище може посилюватись за одночасного застосування з топіраматом або кетогенною дієтою. Крім того, траплялись летальні випадки через реакції на сульфаніламіди, як-от синдром Стівенса — Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, фульмінантний некроз печінки, агранулоцитоз, апластичну анемію та інші дискразії крові, тому за перших ознак висипу слід припинити застосування зонісаміду (FDA, Zonegran (zonisamide) Package Insert., 2022).

За даними РКД, проведених у США та Європі, 2,2% пацієнтів, яким призначали зонісамід, припинили лікування через розвиток шкірного висипу. Серед інших застережень, пов’язаних із використанням зонісаміду, серйозні гематологічні зміни, реакція на ліки з еозинофілією та системними проявами або поліорганною чутливістю, олігогідроз і гіпертермія в дітей, гостра міопія та вторинна закритокутова глаукома, суїцидальна поведінка чи думки, тератогенність. Молекула зонісаміду містить сульфаніламідний бічний ланцюг, тому було висловлено припущення про можливість перехресної реактивної гіперчутливості з іншими сульфонамідами, які не є ПНП (наприклад, сульфаніламідні антибіотики).

Однак клінічних даних, які би підтверджували це спостереження, недостатньо. ПНП можуть мати тератогенний потенціал (Leppik, 2001). Фенітоїн, вальпроати та топірамат пов’язані з анатомічною або поведінковою тератогенністю. Застосування вальпроатів асоційовано з дозозалежними порушеннями адаптивної поведінки, завдяки чому цей препарат за версією FDA належить до категорії Х (протипоказано) за класифікацією ризиків тератогенності ЛЗ при застосуванні їх під час вагітності (Pennell, 2016).

Крім того, використання топірамату підвищує ризик серйозних вроджених вад розвитку, хоча згаданий ЛЗ належить до категорії D (підтверджені докази ризику). Результати деяких досліджень засвідчили низький рівень ризику тератогенності, пов’язаний із призначенням зонісаміду.

Так, за даними проведеного в Нідерландах дослідження, застосування зонісаміду під час вагітності на мало впливу на показники середнього терміну вагітності, окружність голови та вагу новонароджених дітей, які були в межах відповідних референтних фізіологічних діапазонів (Reimers et al., 2018).

Аналізуючи відомості Північноамериканського реєстру щодо застосування ПНП вагітними жінками (North American ASM Pregnancy Registry), вчені дійшли висновку, що дані про ризик вроджених вад розвитку на тлі призначень зонісаміду під час вагітності були непереконливими порівняно з даними про застосування вальпроатів і фелбамату (Hernandez-Diaz et al., 2012).

Зонісамід належить до категорії C за ризиком тератогенності під час вагітності (приймати з обережністю). Тож підтвердження безпеки застосування зонісаміду під час вагітності потребує додаткових даних, отриманих для різних популяцій.

У літературі представлено докази того, що лікування зонісамідом може бути пов’язане зі зниженням потовиділення, апетиту та втратою ваги, особливо за більш високих доз застосування. За даними відкритого дослідження, понад 25% дітей, які приймали зонісамід з приводу резистентної до лікування епілепсії, повідомляли про зниження апетиту (Shinnar, 2009).

Найчастіше це відбувалось у дітей наймолодшої вікової групи (вік 3–4 роки). У масштабному РКД було виявлено, що як втрата ваги, так і втрата апетиту в дітей із фокальною епілепсією були поширенішими за використання зонісаміду порівняно з прийманням плацебо (Guerrini, 2013).

Результати інших досліджень продемонстрували потенційний взаємозв’язок між лікуванням зонісамідом і розвитком когнітивної дисфункції. За даними проспективного рандомізованого відкритого дослідження, майже половина пацієнтів скаржилися на когнітивні зміни після року застосування зонісаміду (Park et al., 2008). Найпоширенішими когнітивними скаргами були: дефіцит пам’яті (35%), дефіцит уваги або недостатня концентрація уваги (26%), мовленнєві труднощі (12%) та дискалькулія (6%). Як зазначають дослідники, щоденне приймання зонісаміду мало суттєвий вплив на когнітивні показники, зокрема на швидкість мовлення, результати тесту на зорово-моторну координацію (частина B) та відтерміноване пригадування слів. Водночас є докази, що довгостроковий вплив на когнітивні функції при застосуванні зонісаміду (як-от погіршення пам’яті, концентрації уваги та настрою; тривожність, порушення мовних здібностей), імовірно, пов’язаний із застосуванням вищих доз препарату (Park et al., 2008; Besag et al., 2021).

Зменшення потовиділення (олігогідроз) є одним із поширених побічних ефектів, що може виникати під час лікування зонісамідом (Knudsen et al., 2003). Механізм олігогідрозу до кінця не вивчено, але вважається, що це явище може бути спричинене властивостями інгібітора карбоангідрази, яким є зонісамід. Власне, про випадки олігогідрозу повідомлялось під час дослідження в Японії. У дослідженні, проведеному в США в період між березнем 2000 і 2001 рр., виявлено шість пацієнтів зі скаргами на олігогідроз та/або лихоманку, пов’язані з прийманням зонісаміду. Розвиток оліготрофії, асоційованої з призначенням зонісаміду, є нечастим явищем і зазвичай виникає у дітей. На думку B.E. Gidal et al. (2024), вік і дозування можуть мати суттєвий вплив на поширеність цих негативних ефектів.

Рідко, але частіше у пацієнтів, які приймають зонісамід щонайменше протягом шести місяців, може спостерігатись утворення ниркових конкрементів (Kadian et al., 2022). Так, за даними досліджень у США та Європі, початок симптоматичного нефролітіазу визначався у пацієнтів з анамнезом, обтяженим щодо нирково-кам’яної хвороби (Masuda et al., 1998). Упродовж усього періоду спостереження було виявлено розвиток нефролітіазу у 3,4% пацієнтів. Отже, під час лікування зонісамідом для зменшення ризику утворення ниркових каменів та підтримання належного діурезу рекомендовано дотримуватись адекватної гідратації (Kadian et al., 2022). Загалом профілі побічних ефектів доступних нині класичних ПНП і засобів нового покоління є подібними (Kanner et al., 2018, 2018a; Stevens et al., 2018; Akyϋz et al., 2021).

У разі застосування багатьох ПНП можуть спостерігатися неврологічні, лабораторні, метаболічні зміни, небажані впливи, пов’язані з вагітністю, ризик вроджених вад і зміни ваги. Зонісамід має встановлений профіль безпеки із загальними і задокументованими побічними ефектами та визначеними стратегіями полегшення їх ознак. Вказаний препарат є відносно безпечним і не має побічних ефектів, властивих іншим ПНП, як-от тремор, збільшення маси тіла, тромбоцитопенія, панкреатит, порушення з боку репродуктивної системи (асоційовані з вальпроатами) або підвищений рівень агресії (пов’язаний із леветирацетамом і перампанелом) (Leppik, 2001; Kanner et al., 2018, 2018a; Kawai et al., 2022).

З огляду на те, що клінічне застосування зонісаміду розпочалося 1989 р., ризик нових або тяжких ідіосинкратичних реакцій, пов’язаних із його застосуванням, є малоймовірним. У табл. 4 наведено узагальнені дані щодо побічних ефектів, які можуть виникати під час застосування схвалених для клінічної практики ПНП, а також механізми їхньої дії (Stevens et al., 2018; FDA, Zonegran (zonisamide) Package Insert., 2022; Akyϋz et al., 2021).

Таблиця 4. Механізм дії та профіль безпеки протинападових лікарських засобів

Дозування зонісаміду

Зонісамід схвалений FDA як засіб допоміжної терапії для пацієнтів віком від 16 років із фокальними епілептичними нападами (Zonegran [zonisamide] Package Insert, 2022). Капсули зонісаміду по 25 мг або 100 мг рекомендовано приймати один або два рази на добу з можливим титруванням до 400 мг. Як допоміжний засіб терапії у дорослих і дітей віком від 16 років із фокальними нападами схвалено Зонісад (суспензія зонісаміду для перорального застосування 100 мг/5 мл) (FDA, Zonisade [zonisamide] Package Insert., 2022).

Рекомендована початкова доза Зонісаду становить 100 мг/добу з можливим титруванням на 100 мг що два тижні до сумарної добової дози 400 мг. Пацієнтам із задовільною переносимістю Зонісаду в добовій дозі 400 мг, можна збільшити дозування до 600 мг на добу за потреби подальшого зменшення частоти судомних нападів. В умовах стаціонарного лікування дітям із масою тіла <50 кг із будь-якими типами нападів лікування зонісамідом починають із дозування 1–2 мг/кг/добу, розподіленого на 1–2 приймання. Дозу можна збільшувати на 1–2 мг/кг/добу що 1–2 тижні до 4–8 мг/кг/добу (максимально 12 мг/кг/добу). Зазвичай діти дошкільного віку (до 5 років) або пацієнти, які приймають фермент-індукувальні препарати, потребують вищих доз препарату. Індивідуальний підбір дозувань зонісаміду в усіх вікових групах рекомендовано виконувати з контролем рівня препарату в сироватці крові та оцінюванням клінічної відповіді.

Оскільки зонісамід метаболізується в печінці та виводиться нирками, пацієнти із захворюваннями цих органів можуть потребувати повільнішого темпу титрування доз та уважнішого спостереження (FDA, Zonegran [zonisamide] Package Insert., 2022).

Констеляція фармакокінетичних і фармакодинамічних особливостей у кожного окремого пацієнта може створювати передумови підвищеного ризику побічних ефектів. Зокрема, лікарські взаємодії, вагітність, вік та індивідуальна чутливість до фармакологічного впливу є чинниками, які змінюють фармакокінетичний профіль препарату, зумовлюючи ризики небажаних явищ. Лікування зонісамідом протипоказано пацієнтам із підвищеною чутливістю до сульфаніламідів.

Bстановлено зв’язок між збільшенням дози зонісаміду та підвищенням ризику побічних ефектів. За висновками проспективного рандомізованого відкритого дослідження, дозування зонісаміду суттєво позначалось на когнітивні функції (Park et al., 2008). Серед пацієнтів молодшої вікової категорії або в осіб, які отримують вищі дози зонісаміду, ризик вторинних побічних ефектів, пов’язаних із застосуванням зонісаміду, може бути більш високим (Besag et al., 2021). Розуміння зв’язку між призначенням зонісаміду та різними чинниками ризику, асоційованими з побічними ефектами, потребує подальших досліджень.

Baulac et al. (2007) наголошують, що для пом’якшення будь-якого негативного впливу чинників ризику та забезпечення безпеки пацієнтів необхідне усвідомлення цих потенційних небезпек і ретельний контроль за станом пацієнтів у разі вибору дозувань та оцінювання переносимості (зокрема, повільне титрування дози).

Лікарські форми протисудомних препаратів

Форма випуску ЛЗ є важливим чинником для лікарів, які призначають ПНП, особливо дітям та/або пацієнтам старшого віку з труднощами ковтання (Crumrine, 2002). Призначаючи ПНП Лікарі, які, мають брати до уваги такі чинники, як повторюваність нападів, вік пацієнта, епілептичні синдроми, реакції на ЛЗ і прогноз епілептичного синдрому.

Для пацієнтів, які отримують ліки через гастростому або гастроєюностому, рідкі форми можуть бути прийнятнішими, оскільки подрібнені тверді лікарські форми здатні порушувати прохідність зонду. Застосування рідких лікарських форм у педіатричній практиці також може мати більший попит, зважаючи на полегшення ковтання препарату дитиною (Saito, 2019).

Водночас рідкі лікарські форми допомагають точніше дозувати ліки, потенційно максимізуючи ефективність і зменшуючи ризик можливих побічних ефектів. Крім того, вікові ускладнення у літніх пацієнтів, як-от дисфагія, можуть потребувати альтернативних або модифікованих лікарських форм (Mc Gillicuddy et al., 2016).

Для пацієнтів, які мають труднощі з ковтанням, 2022 р. FDA схвалено препарат Зонісад у вигляді рідкої форми для перорального застосування. Також зонісамід доступний у формі порошку і таблеток, які диспергуються в ротовій порожнині. Пероральні тверді лікарські форми зонісаміду (таблетки або капсули) можуть бути комбіновані з альтернативними рідкими формами.

Узагальнений огляд препаратів зонісаміду та їхніх показань подано в табл. 5 (Wilfong et al., 2006; FDA, Zonegran [zonisamide] Package Insert., 2022; FDA, ZONISADE [zonisamide] Package Insert., 2022; Zonegran [zonisamide]: EMA, 2018; EXCEGRAN, Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd., 2022; TRERIEF, Sumitomo Pharma, 2022; TRERIEF, Sumitomo Dainippon Pharma Co., Ltd., 2022).

Таблиця 5. Лікарські форми зонісаміду, зареєстровані в США, Європі та Японії

Рекомендації щодо застосування

За даними більшості проаналізованих досліджень, використання зонісаміду сприяло значному зниженню частоти нападів і покращенню загального стану пацієнтів.

У більшості досліджень цей ЛЗ застосовували за схемою дозування раз на добу (Kanner et al., 2018). Тривалий період напіввиведення препарату (до 3 діб) забезпечує можливість дозування раз на добу, потенційно збільшуючи прихильність до лікування порівняно з іншими ПНП, які потребують більшої кратності добових призначень (Sills et al., 2007).

Зонісамід добре переноситься, має керований профіль безпеки та множинний механізм дії, який забезпечує протиепілептичну активність ЛЗ і спрямований на Na⁺– і Ca²⁺-канали Т-типу з одночасною модуляцією функціональної активності глутамату та ГАМК (Biton, 2007). Це дає змогу комбінувати зонісамід з іншими ПНП для потенціації протисудомного впливу та зменшення частоти нападів. Лінійний зв’язок «доза — ефект» між концентрацією зонісаміду та рівнями в сироватці також означає, що ефективність може значно підвищуватися залежно від дози (Masuda et al., 1998).

Так, за даними дослідження, зонісамід не має клінічно значущого впливу на фармакокінетичний профіль інших ПНП широкого використання, тому одночасне його застосування та інших протисудомних засобів є безпечним (Baulac et al., 2007). Зонісамід частково метаболізується 3А4 CYP450, тому індуктори та інгібітори вказаного мікросомального ізоферменту можуть чинити вплив на його фармакокінетичний профіль, відповідно знижуючи ефективність або збільшуючи ризик дозозалежних прогнозованих небажаних явищ.

Використання зонісаміду з індукторами CYP3A4 асоціювалося зі зниженням його концентрації, що може призводити до зниження ефективності. І навпаки, вищі концентрації в плазмі можуть підвищити ризик розвитку побічних ефектів (Gidal et al., 2024).

Отже, порівняно з іншими протиепілептичними засобами зонісамід є одним із перших ПНП широкого спектра дії з унікальними множинними механізмами впливу, які сприяють потенційній ефективності в інших терапевтичних сферах, окрім терапії епілепсії. У багатьох країнах зонісамід схвалено для лікування дорослих і дітей із фокальними нападами, але також є ефективним за синдрому Леннокса — Гасто і абсансів. Попри потенційні небезпеки, пов’язані з деякими побічними ефектами (як-от пітливість, нефролітіаз, когнітивна дисфункція) і ризиком тератогенності, більшість вказаних ефектів є дозозалежними (прогнозованими) або результати досліджень є суперечливими. Такі побічні ефекти властиві й іншим класичним ПНП і протиепілептичним засобам нового покоління.

Висновки

Зонісамід — безпечний та ефективний ПНП, рекомендований для лікування пацієнтів з епілепсією різної етіології, який може виявляти додаткові потенційні переваги за інших захворювань. Втім, як зазначають B.E. Gidal et al., його не часто вибирають як ПНП першої лінії для лікування осіб з епілепсією, спираючись на недостовірні оцінки профілю безпеки або маркетингові стратегії.

Декілька доступних форм випуску, режим дозування (раз на добу) і визнаний профіль безпеки забезпечують можливість його застосування в пацієнтів, для яких терапевтичні схеми потребують індивідуальної оптимізації з погляду на прихильність до лікування, простоту приймання ліків і збереження якості життя.

Серед переваг зонісаміду:

• Має тривалий період напіввиведення і можливість дозування раз на добу, що спрощують дотримання режиму лікування порівняно з іншими ПНП, які потребують більшої кратності дозування впродовж доби.
• Добре переноситься і має керований профіль безпеки; комплексність векторів впливу дає змогу застосовувати в поєднанні з ПНП із різними механізмами дії, щоб підвищити терапевтичну ефективність та знизити частоту судомних нападів.
• Є безпечним та ефективним ПНП, рекомендованим для лікування епілепсії різної етіології; має потенційні терапевтичні ефекти за інших захворювань.

Вперше опубліковано в журналі «НЕЙРОNEWS^©»:
Савельєва-Кулик Н. (2024) Чи можливо покращити контроль епілепсії. Оновлені дані щодо застосування зонісаміду. НЕЙРОNEWS^©, 2(148): 22–23.