Клінічна ефективність та переносимість лікування препаратом Оксапін® (окскарбазепін) як заміна карбамазепіну у пацієнтів з фокальними епілепсіями

Вступ

Для отримання відповідей на запитання, що не вдалося зробити за період проведення багатоцентрових клінічних випробувань, та аналізу практичного застосування різних протиепілептичних препаратів (ПЕП) необхідно проводити додаткові постмаркетингові (ПМД) або постреєстраційні дослідження, присвячені пошуку нових доказів їх ефективності та переносимості.

Управління з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) спрямовує значні кошти та ресурси на забезпечення нагляду за ліками після їх схвалення та надходження на ринок на тому самому рівні, що й у процесі розробки та під час клінічних випробувань. З 2009 р. FDA вимагає від виробників препаратів проведення ПМД та постреєстраційних досліджень щодо вивчення їх безпеки. Правові основи ПМД сформульовані у правилах та директивах Європейського економічного співтовариства, етичних критеріях Все­світньої організації охорони здоров’я (ВООЗ) та положеннях належної клінічної практики (Good Clinical Practice — GCP). У стандартах GCP ПМД визначені як IV фаза клінічних випробувань. Дослідження у IV фазу проводять на підставі бази даних за характеристиками лікарського засобу, зібраної після його реєстрації.

Після надходження нових препаратів на фармацевтичний ринок у ході клінічних випробувань вивчають нові показання до їх застосування, способи введення та можливі комбінації. Крім того, можуть проводитися спеціальні випробування, присвячені клінічній безпеці лікарського засобу в умовах фармринку. Рекомендації GCP стосуються переважно випробувань, спрямованих на підтвердження встановленої безпеки продукту, або які за кількістю включених до них пацієнтів дозволяють суттєво доповнити вже наявну базу даних за цим параметром. Однак якщо в ході випробування з оцінки безпеки випадково виявляють небезпечні побічні ефекти, виробник препарату повинен негайно повідомити про це відповідні регуляторні органи.

Метою ПМД є моніторинг безпеки застосування препарату, а також накопичення нових відомостей про його властивості. У результаті отриманих таким чином даних рекомендації щодо застосування лікарського засобу можуть переглядатися та доповнюватися. Інше завдання ПМД — створення додаткової бази даних для маркетингового просування препарату на фармринку. Післяреєстраційні, або неінтервенційні дослідження мають спостережний характер і не є експериментальними.

Особливості проведення та результати постреєстраційних випробувань викладено нижче.

1. Мета випробування — ознайомлення широкого кола лікарів із препаратами певної компанії та просування нових.
2. Випробування відіграє важливу роль у подальшому розумінні профілю безпеки лікарських засобів.
3. Випробування дозволяє розробити більш керований та продуманий підхід до отримання інформації з безпеки у широкій популяції пацієнтів.
4. Випробування сприяє виявленню рідкісних та відстрочених побічних реакцій препаратів.
5. Випробування є адекватним способом судити про терапевтичну еквівалентність генериків.
6. Популяція включених пацієнтів обмежується лише показаннями та протипоказаннями, зазначеними в інструкції для медичного застосування лікарського засобу.
7. Зарахування хворого в групи з певним методом лікування у протоколі випробування заздалегідь не передбачено (призначають відповідно до сучасної медичної практики).
8. У процесі дослідження ліки призначають звичайним способом (за затвердженою інструкцією).
9. Призначення препаратів чітко відокремлено від рішення включити пацієнта в випробування.
10. У ході випробування не застосовують жодних діагностичних чи моніторингових процедур щодо хворих (крім тих, що передбачені у рутинній клінічній практиці).
11. Для аналізу зібраних даних використовують епідеміологічні методи.

ПЕП — особливий клас препаратів, який потребує певного ставлення до них, а саме обов’язкового проведення ПМД. У зв’язку зі складною економічною ситуацією, що склалася останніми роками в Україні, існує гостра потреба в якісних доступних генеричних ПЕП. Застосування генериків при епілепсії має бути більш обґрунтованим, ніж при більшості інших захворювань. Перехід з бренду на генерик, з генерика на генерик і навіть з генерика на бренд асоціюється з безліччю проблем. Невеликі відмінності у концентрації між ПЕП можуть викликати токсичні реакції та напади. На відміну від інших хвороб, навіть одноразовий рецидив одного епілептичного нападу при переході з однієї форми на іншу (з одного препарату на інший) може призвести до катастрофічних наслідків.

Важливо відзначити, що пріоритет інтересів пацієнта, незалежність лікаря в ухваленні рішення щодо призначення того чи іншого препарату та вільний доступ хворого до призначених ліків — головні етичні засади медичної практики. Українська протиепілептична ліга не погоджується з тими законодавчими актами, розпорядженнями та правилами загальноукраїнського та нижчестоячих рівнів, які обмежу­ють можливості лікаря у виборі ПЕП для осіб з епілепсією. Так, необхідно забезпечити пацієнтів повним спектром зареєстрованих у нашій країні ПЕП. Крім того, слід привести вимоги українських регуляторних органів у відповідність з вимогами проведення досліджень біоеквівалентності відтворених ПЕП, а оцінку отриманих результатів — з критеріями ВООЗ, FDA та Європейського агентства з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMEA). Також дослідження біоеквівалентності мають бути обов’язковими під час реєстрації та/або одержання схвалення до застосування будь-якого ПЕП на території України.

Згідно з наявними даними, у дорослих пацієнтів найбільш поширеними (60–70%) є фокальні епілепсії. Вони виявляються маніфестацією різних парціальних нападів з/без подальшої вторинної генералізації. Незважаючи на великий арсенал ПЕП першої лінії для лікування парціальних нападів, основним препаратом порівняння щодо ефективності та безпеки нових ПЕП залишається карбамазепін. Одним із напрямків розробки нових ПЕП є створення препаратів, що за хімічною структурою близькі до карбамазепіну. За механізмом дії окскарбазепін близький до карбамазепіну, зберігаючи його позитивні властивості. Завдяки структурній зміні в хімічній молекулі окскарбазепін отримав низку додаткових переваг для клінічного застосування за рахунок покращеної переносимості та значного зниження побічних ефектів. На відміну від карбамазепіну, окскарбазепін не утворює карбоксиепоксиду — найбільш токсичного метаболіту, що порушує роботу гепатобіліарної системи, що призводить до розвитку основних небажаних реакцій.

На сьогодні окскарбазепін пройшов усі клінічні випробування та рекомендований як один із препаратів першої лінії лікування епілепсії у країнах Європи та Азії, у США та Україні. На нашому фармацевтичному ринку окскарбазепін також представлений генериком Оксапін^® виробництва компанії «Кусум Хелтхер ПВД. ЛТД» (Індія) у формі таблеток по 300 мг (р.п. № UA/11096/01/01). Оксапін^® має доведену еквівалентність оригінальному препарату (рис. 1, 2) і рекомендований для лікування епілепсії з парціальними нападами з/без вторинної генералізації у якості монотерапії або в комбінації з іншими ПЕП у пацієнтів віком старше 6 років. Перехід з карбамазепіну на окскарбазепін рекомендується при поганій переносимості першого або недостатній його ефективності. При призначенні окскарбазепіну як у моно-, так і в комбінованій терапії початкова доза становить 600 мг на добу в 2 прийоми з щотижневим титруванням не більше 600 мг до досягнення ефекту. В умовах стаціо­нару за потреби можливе досягнення терапевтичної дози за 24 год.

Рисунок 1. Концентрація в плазмі крові окскарбазепіну при порівнянні препарату Оксапін^® у дозі 300 мг та референтного препарату

Рисунок 2. Концентрація в плазмі крові 10-моногідроксипохідного при порівнянні препарату Оксапін^® у дозі 300 мг та референтного препарату

 У рамках нормативних вимог, що висувають до ПМД, компанією «Кусум Хелтхкер ПВТ. ЛТД» в Україні проведено випробування клінічної ефективності та безпеки препарату Оксапін^® (окскарбазепін, таблетки по 300 мг) при лікуванні хворих на епілепсію з парціальними нападами з/без вторинної генералізації. Це спостережне (неінтервенційне) багатоцентрове відкрите контрольоване проспективне випробування проводили на базах Інституту неврології, психіатрії та наркології НАМН України (Харків), Луганської багатопрофільної лікарні № 9 та Донецької обласної клінічної психіатричної лікарні. Дослідження виконували відповідно до вимог, які висуває Державний експертний центр МОЗ України до постреєстраційних неінтервенційних клінічних випробувань, а також згідно з принципами GCP, ухваленими на Міжнародній конференції з питань гармонізації технічних вимог до реєстрації лікарських засобів, що застосовують у людей (International Council on Harmonisation — ICH), та заснованих на положеннях Гельсінської декларації.

Пацієнтам, включеним у випробування, пояснено умови їх участі та запропоновано ознайомлення з інструкцією для медичного застосування препарату Оксапін^® (окскарбазепін). Усі хворі дали добровільну письмову поінформовану згоду на участь, а також на обробку їх персональних та клініко-анамнестичних, лабораторних даних. У ході випробування додаткові моніторингові процедури не проводили, а обстеження пацієнтів виконували у рамках рутинної медичної практики лікарі-неврологи.

Завдання випробування представлені нижче.

1. Вивчення клінічної ефективності препарату Оксапін^® (окскарбазепін) при призначенні у якості заміни карбамазепіну (в режимі монотерапії) хворим на епілепсію з парціальними нападами.
2. Вивчення клінічної ефективності препарату Оксапін^® (окскарбазепін) при призначенні у якості заміни карбамазепіну (в режимі політерапії) хворим на епілепсію з парціальними нападами.
3. Вивчення безпеки застосування препарату Оксапін^® (окскарбазепін) при призначенні у якості заміни карбамазепіну (в режимі моно- або політерапії) хворим на епілепсію з парціальними нападами в контексті виявлення та оцінки побічних реакцій, а саме:

• клінічних проявів;
• частоти виникнення;
• ступеня достовірності причинно-наслідкового зв’язку побічних ефектів із прийомом препарату;
• ґендерних особливостей;
• співвідношення: серйозні/несерйозні; передбачувані/непередбачувані.

4. Вивчення переносимості препарату Оксапін^® (окскарбазепін) при призначенні у якості заміни карбамазепіну (в режимі моно- або політерапії) хворим на епілепсію з парціальними нападами.

У випробуванні взяли участь пацієнти віком ≥18 років з діагностованою епілепсією з парціальними нападами з/без вторинної генералізації, які отримували карбамазепін у моно- або політерапії. Основною умовою заміни карбамазепіну на окскарбазепін була недостатня ефективність або погана переносимість проведеного протиепілептичного лікування протягом останніх 3 міс і більше. Так, усі учасники протягом 6 міс отримували препарат Оксапін^® (окскарбазепін) як заміну карбамазепіну (при моно- або політерапії) для лікування епілепсії з парціальними нападами. Надалі пацієнти за погодженням з лікарем могли продовжити терапію препаратом Оксапін^®.

Схема заміни карбамазепіну на Оксапін^® залежала від добової дози карбамазепіну:

1. Добова доза карбамазепіну ≤800 мг — коефіцієнт перерахунку дози карбамазепіну на дозу окскарбазепіну 1,5: OXC = CBZ x 1,5 (наприклад 600 мг/добу карбамазепіну замінюється на 900 мг/добу окскарбазепіну). Кратність прийому становить двічі на добу.

Режим переходу:

у 1-й день замінюється вечірня доза карбамазепіну;

у 2-й день — вся добова доза карбамазепіну.

2. Добова доза карбамазепіну >800 мг — коефіцієнт перерахунку дози карбамазепіну на дозу окскарбазепіну 1,2: OXC = CBZ x 1,2 (наприклад 1000 мг/добу карбамазепіну замінюється на 1200 мг/добу окскарбазепіну). Кратність прийому становить двічі на добу.

Режим переходу на окскарбазепін був індивідуальним для кожного пацієнта та залежав від клінічного перебігу захворювання. Загальна тривалість періоду заміни становила трохи більше 2 тиж.

У процесі дослідження кожен хворий проходив загальне соматичне, психоневрологічне та клініко-лабораторне обстеження.

Усі дані стосовно призначення супутньої терапії та обстеження вносили в індивідуальну реєстраційну форму пацієнта та історію хвороби (амбулаторну карту).

Препарат Оксапін^® пацієнт придбавав у аптечній роздрібній мережі самостійно згідно з правилами відпуску рецептурних лікарських засобів.

Об’єкт і методи дослідження

Основні критерії включення у випробування такі:

• пацієнти чоловічої та жіночої статі віком ≥18 років;
• пацієнти зі встановленим діагнозом епілепсії з парціальними нападами з/без вторинної генералізації, які отримували карбамазепін (у режимі моно- або політерапії);
• відсутність (на момент включення у дослідження) ефективності карбамазепіну в режимі моно- або політерапії щодо епілепсії;
• недостатня ефективність карбамазепіну в режимі моно- або політерапії щодо епілепсії (наявність ≥2 парціальних нападів з/без генералізації протягом останніх 2 міс);
• погана переносимість (на момент включення у випробування) карбамазепіну в режимі моно- або політерапії з приводу епілепсії (поява побічних реакцій, що потребують відміни препарату);
• маса тіла пацієнта ≥40 кг;
• наявність підписаної поінформованої згоди на участь у випробуванні.

Критерії виключення:

• генералізовані форми епілепсії;
• підвищена чутливість до окскарбазепіну або до будь-якого компонента препарату;
• наявність прогресуючої тяжкої соматичної патології;
• наявність прогресуючої неврологічної патології;
• наявність прогресуючого тяжкого психіатричного захворювання;
• лікарська, наркотична та алкогольна залежність протягом останніх 2 років;
• вік <18 років; маса тіла <40 кг;
• симптоматична гіпонатріємія;
• період вагітності/годування грудьми (для осіб жіночої статі);
• участь в іншому клінічному випробуванні;
• наявність протипоказань до застосування препарату Оксапін^® згідно з інструкцією для медичного застосування.

Для кожного пацієнта умовами припинення участі у випробуванні були:

• індивідуальна непереносимість препарату Оксапін^®;
• розвиток епілептичного статусу на фоні прийому препарату Оксапін^®;
• виникнення побічних реакцій при прийомі препарату Оксапін^®, що потребують його відміни;
• порушення режиму лікування препаратом Оксапін^®;
• виявлення у пацієнта вищенаведених критеріїв виключення в ході випробування;
• відмова хворого від участі у випробуванні.

Причини передчасного виходу із випробування вказували в індивідуальній реєстраційній формі пацієнта.

Результати та їх обговорення

Пацієнтам призначали препарат Оксапін^® (окскарбазепін) незалежно від прийому їжі у 2 прийоми (вранці та ввечері) для заміни ПЕП (карбамазепін), який вони приймали раніше. Оксапін^® застосовували у монотерапії або комбінованому лікуванні.

Супутнє лікування

Пацієнти отримували препарат з приводу основного захворювання та його ускладнень, а також лікарські засоби для лікування супутніх хронічних хвороб. Усі препарати, які застосовували для додаткової терапії, записували (включаючи назву, дозу, спосіб та частоту прийому, дати початку та закінчення лікування) в амбулаторну карту (історію хвороби) та індивідуальну реєстраційну форму пацієнта.

Для встановлення діагнозу, оцінки клінічної ефективності, безпеки та переносимості препарату Оксапін^® пацієнти проходили обстеження із застосуванням таких методів, як збір клінічного анамнезу, реєстрація суб’єктивних скарг, антропометричні вимірювання, об’єктивне обстеження (соматичний та неврологічний статус) згідно з планом, при йнятим для хворих неврологічного профілю, загальний та біохімічний аналіз крові (загальний білірубін, аланінамінотрансфераза (АлАТ), аспартатамінотрансфераза (АсАТ), тимолова проба, глюкоза в крові), електроенцефалографія, електрокардіографія (ЕКГ) та комп’ютерна томографія/магнітно-резонансна томографія головного мозку.

Протягом періоду спостереження пацієнти отримували призначене лікування, відвідували лікаря-дослідника у визначені для візитів дні та проходили клініко-лабораторне обстеження згідно з протоколом випробування. Період спостереження кожного пацієнта становив 6 міс. При оцінці лабораторних показників враховували їх референтні значення, наведені у посібниках з гематології та лабораторних досліджень (у системі СІ). Обчислювальна та статистична обробка отриманих результатів, а також їх графічна інтерпретація виконані за допомогою стандартного пакету прикладних статистичних програм «Office Professional XP» (Microsoft Corporation). Крім цього, підраховували значення середнього арифметичного (М) та похибки визначення середнього арифметичного (m), а за допомогою t-критерію Стьюдента визначали достовірність розбіжностей (р) порівнюваних групових середніх показників.

Після закінчення дослідження проведено оцінку ефективності терапії на основі певних критеріїв (табл. 1). Також враховували наявність стійкої ремісії (частка пацієнтів без нападів епілепсії через 6 міс від початку прийому препарату Оксапін^®), середню терапевтичну дозу, яка забезпечувала оптимальний ефект у більшості хворих, та зміну частоти нападів.

Таблиця 1. Оцінка ефективності терапії препаратом Оксапін^®

Характеристика вибірки пацієнтів

У дослідженні взяли участь 27 пацієнтів віком 18–47 років, які у період 23.05.2011–20.07.2014 рр. отримували лікування та спостерігалися в Інституті неврології, психіатрії та наркології НАМН України (Харків), Луганській багатопрофільній лікарні № 9 (відділення неврології) та Донецькій обласній клінічній психіатричній лікарні. Аналіз розподілу вибірки осіб з епілепсією за віком, статтю та тривалістю захворювання показав, що середній вік хворих становив 32,5±0,8 року (18–47 років), середня тривалість хвороби — 8,5±1,6 року (1–10), а чоловіків (n=18) було вдвічі більше, ніж жінок (n=9).

Вивчення вибірки пацієнтів з епілепсією залежно від типу епілептичного нападу продемонструвало, що з найвищою частотою відмічалася комбінація різних видів нападів (табл. 2).

Таблиця 2. Клінічна характеристика вибірки пацієнтів з епілепсією залежно від типу епілептичних нападів

У ході аналізу причин переходу з карбамазепіну на окс­карбазепін виявлено, що з вищою частотою це характерно для пацієнтів, у яких необхідність заміни лікування пов’язана з поганою переносимістю препарату (табл. 3).

Таблиця 3. Клінічна характеристика вибірки пацієнтів з епілепсією залежно від причин заміни карбамазепіну на окскарбазепін

Вивчення розподілу вибірки осіб з епілепсією за типом протиепілептичного лікування продемонструвало, що препарат Оксапін® переважно застосовували у монотерапії (табл. 4).

Таблиця 4. Клінічна характеристика вибірки пацієнтів з епілепсією залежно від схем терапії, в яких застосовували Оксапін^®

При аналізі результатів лабораторних (біохімічний та загальний аналіз крові) та інструментальних методів дослідження показано, що через 6 міс від початку терапії із застосуванням препарату Оксапін^® у жодному разі не виникало патологічних відхилень (табл. 5).

Таблиця 5. Клінічна характеристика вибірки пацієнтів з епілепсією, які отримували у складі терапії Оксапін^®, залежно від лабораторних та інструментальних показників

Згідно з проведеним аналізом ефективності терапії препаратом Оксапін^®, з урахуванням динаміки змін частоти епілептичних нападів показано, що високу ефективність зафіксовано у 11 (40,7%), помірну — у 13 (48,2%), низьку — у 2 (7 4%) пацієнтів. Стану ремісії вдалося досягти лише у 1 (3,7%) хворого. Випадків погіршення перебігу епілепсії чи загального стану не виявлено.

Таким чином, через 6 міс безперервного прийому препарату Оксапін^® в режимі моно- або комбінованої терапії ефективність лікування оцінена як достатня (середня сума балів за шкалою ефективності протиепілептичної терапії перевищувала 2) практично в усіх пацієнтів (92,6%) (табл. 6). Крім того, при визначенні ступеня впливу препарату Оксапін^® з урахуванням дози на зниження частоти нападів епілепсії встановлено, що через 6 міс від початку терапії висока ефективність досягнута у 25 (92,6%) хворих, які отримували дозу 900–1200 мг на добу (табл. 7). При оцінці зміни частоти нападів епілепсії з урахуванням схеми прийому препарату встановлено, що через 6 міс від початку дослідження високу ефективність відмічали у 23 (85%) пацієнтів, які приймали Оксапін^® у якості монотерапії, і у 3 (8,1%) — у складі комбінованого лікування (табл. 8).

Таблиця 6. Оцінка ефективності терапії препаратом Оксапін^® у пацієнтів з епілепсією (min–max, Me, M±m)

Таблиця 7. Оцінка ефективності терапії препаратом Оксапін^® у пацієнтів з епілепсією з урахуванням добової дози

Таблиця 8. Оцінка ефективності терапії препаратом Оксапін^® у пацієнтів з епілепсією з урахуванням схеми лікування (min–max, M±m)

 Безпеку застосування препарату Оксапін^® у пацієнтів з епілепсією оцінювали на підставі даних про побічні реакції, що виникли в процесі лікування, які зафіксовані в «Щоденнику пацієнта» та «Щоденнику лікаря». Аналіз показав, що в ході випробування не зареєстровано жодного випадку небажаних ефектів, що свідчить про безпеку та хорошу переносимість препарату Оксапін^®.

Після закінчення випробування проведено оцінку переносимості лікування із застосуванням препарату Оксапін^® за відповідною шкалою (табл. 9). Цей показник визначали на підставі суб’єктивних симптомів та відчуттів, про які повідомляв пацієнт, та об’єктивних даних, отриманих у процесі терапії. Крім того, враховували характер, динаміку та частоту виникнення побічних явищ, а також динаміку лабораторних параметрів. Аналіз переносимості препарату Оксапін^® продемонстрував, що хорошу переносимість лікування (2 бали) відмічено в усіх 27 (100%) пацієнтів.

Таблиця 9. Оцінка переносимості терапії препаратом Оксапін^®

Висновки

Проведення ПМД дозволяє суттєво розширити дані про ефективність та безпеку препарату (особливо генеричного), а також певною мірою порівняти ефективність та безпеку генерика та бренду.

Результати проведеного дослідження свідчать про те, що препарат Оксапін^® (окскарбазепін) має достатню ефективність у осіб, які страждають на епілепсію з парціальними нападами з/без вторинної генералізації, при застосуванні в добовій дозі 600/1200 мг (у спостережувальній вибірці пацієнтів) як у монотерапії, так і у комбінації з іншими ПЕП.

Встановлено, що застосування препарату Оксапін^® (окскарбазепін) у добовій дозі 600–1200 мг протягом 90 днів у пацієнтів з епілепсією при парціальних нападах з/без вторинної генералізації як у моно-, так і в комбінованій терапії не супроводжується появою побічних реакцій, що свідчить про його безпеку. Також показано, що лікування із застосуванням препарату Оксапін^® (окскарбазепін) не супроводжується погіршенням загального стану пацієнтів з епілепсією, а також відхиленням лабораторних та інструментальних показників від норми, що вказує на його хорошу переносимість.

Таким чином, отримані дані про клінічну ефективність, безпеку та переносимість препарату Оксапін^® (окскарбазепін) у якості заміни карбамазепіну при лікуванні хворих на епілепсію з парціальними нападами з/без вторинної генералізації дають підставу рекомендувати його для клінічного застосування за індивідуально підібраною схемою як у монотерапії, так і у комбінації з іншими ПЕП.

Вперше опубліковано в журналі «НЕЙРОNEWS^©»:
Дубенко А.Е., Васильева О.А. (2015) Клиническая эффективность и переносимость лечения препаратом Оксапин^® (окскарбазепин) в качестве замены карбамазепина у пациентов с фокальными эпилепсиями. НЕЙРОNEWS^©, 5(69): 51–56.