Еволюція та інновації серед естрогенів

Доступність та ефективне застосування сучасних контрацептивів дозволяє планувати вагітність, що сприяє в майбутньому покращенню результатів пологів, зниженню материнської захворюваності та смертності, а також поліпшенню добробуту та здоров’я населення країни. Естрогенний компонент у комбінованих пероральних контрацептивах (КПК) посилює прогестагенний компонент, а саме його здатність пригнічувати секрецію гонадотропінів та чинити контрацептивну дію. Саме естрогени підтримують стабільність ендометрія, регулярні кровотечі відміни, запобігаючи виникненню нерегулярних кров’янистих виділень та небажаних проривних кровотеч [3, 14, 16, 18].

Існує занепокоєння в екологів, що оскільки етиніл­естрадіол (ЕЕ), який міститься в КПК, є більш стійким у нав­колишньому середовищі, ніж природні естрогени [2], то він і його метаболіти можуть потрапляти в зовнішнє середовище (воду, ґрунт) із сечею або при його виробництві, що робить певний внесок у загальне навантаження естрогенами в навколишньому середовищі (включаючи фармацевтичні, ендогенні, природні естрогени навколишнього середовища та промислові хімічні речовини). Засоби очищення води не завжди є дієвими, тому попри те, що нині ці впливи відносно низькі і варіабельні, вони ретельно вивчаються, наприклад зв’язок між кількістю користувачів КПК в популяції та зростанням захворюваності на рак передміхурової залози у чоловіків, та інші ризики як у чоловіків, так і у жінок [17]. Лікарі також стурбовані ризиком розвитку венозної тромбоемболії (ВТЕ), особливо у жінок, які починають прийом КПК, коли цей ризик є найвищим. Тому лікарі та жінки очікують від КПК меншого впливу на навколишнє середовище, організм. Нові розробки гормональних складових мають відповідати природним гормонам, тобто мати схожість з тими, що синтезуються в організмі. Жінки завжди мали бажання використовувати «безпечні, натуральні, природні» засоби, які асоціюються з нижчим ризиком побічних ефектів, гармонією та безпекою.

Сьогодні відзначають появу інноваційного естрогену у складі КПК, який дасть змогу розв’язати багато питань, які виникали при застосуванні інших КПК [8].

За хімічною структурою естрогенів (кількість -ОН груп) виділяють: Е1 — естрон, Е2 — естрадіол, Е3 — естріол, Е4 — естетрол. Естрон (Е1) — основний тип естрогену, наявний в організмі після менопаузи, що виробляється переважно в жировій тканині та наднирковими залозами. Естрадіол (Е2) — найсильніший естроген, що вироб­ляється в переважній кількості яєчниками і наявний в організмі до настання менопаузи. Естріол (Е3) та естетрол (Е4) — естрогени, які містяться в організмі в період вагітності. За хімічною структурою препарати естрогенів поділяють на стероїдні (природні гормони та їх похідні): ЕЕ, естрон, естрадіол, естріол, естрон; естрогени кон’юговані та сполуки нестероїдної структури (синтетичні препарати): гексестрол, диместрол. Усі естрогени (крім естетролу Е4) після перорального застосування метаболізуються в печінці (феномен «першого проходження» крізь печінку), в кишечнику і лише після цього потрапляють у систему кровообігу для реалізації своєї біологічної дії. При цьому відбувається стимуляція синтезу низки протеїнів, таких як транспортні білки гормонів; білки, що беруть участь у регуляції гемостазу; субстрати реніну. Потім відбувається вторинна взаємодія з печінкою з відповідною біотрансформацією гормонів. Завжди в загальному кровотоці визначаються як естрогени, так і їх метаболіти. Що цікаво: Е1 та Е2 можуть перетворюватися один на одного, а самі Е1 та Е2 перетворюються (детоксикація) у два етапи з утворенням трьох метаболітів. Цими метаболітами є 2-ОН, 16-ОН, 4-ОН естрогени, які чинять різний вплив на органи-мішені (матка, молочні залози та ін.). Так, 2-ОН естроген, який утворюється в печінці з Е2 або Е1, чинить слабку естрогенну проліферативну дію. 16-ОН естрон виявляє вищу активність порівняно з 2-ОН естрогенами. Саме тому надлишок метаболіту 16-ОН естрону пояснює стан гіперестрогенемії, яка може відмічатися при нормальному рівні естрадіолу в крові (домінування 16-ОН естрону над 2-ОН естрогенами). Саме це домінування і пояснює гіперпластичні естрогензалежні стани з боку матки, яєчників, молочної залози. 4-ОН естрогени, хоча виявляють низьку активність (близько 79% активності естрадіолу), чинять генотоксичну дію (пошкодження ДНК за рахунок точкових мутацій і заміни пуринового нуклеотиду з ДНК на інший), що викликає злоякісне переродження клітин. 4-ОН естрогени можуть ініціювати процеси злоякісної трансформації тканини молочної залози. Ще одна неприємність у метаболізмі Е1 та Е2 — те, що генотоксичний вплив можуть чинити ще й семіквінони, які утворюються при деактивації і виведенні 2-ОН і 4-ОН естрогенів [13]. Таким чином, саме здатність перетворюватися Е2 на Е1, а також їх метаболізм у печінці до активних метаболітів 4-ОН, 16-ОН естрогенів з високою проліферативною і генотоксичною дією, є поясненням канцерогених і проліферативних порушень в органах-мішенях.

Основні фармакологічні та фармакокінетичні властивості синтетичного Е2 наступні:

• селективний агоніст Erα, який взаємодіє переважно з цим типом рецепторів [11];
• тривала дія та достатня пероральна біодоступність (38–48%) [6];
• період напіввиведення (при пероральному прийомі) ≈24 год (26) (≈5–30 год) [6, 11];
• значною мірою зв’язується з білками плазми крові (98,3–98,5%) [6];
• сильніший вплив, ніж природний Е2, на печінковий метаболізм, включаючи синтез печінкових білків [15];
• повільно метаболізується до неактивних метаболітів, що означає високий ризик тромбоемболічних подій [1, 7, 9].

У зв’язку з цим у ЕЕ можуть бути наступні небажані побічні ефекти в організмі: ВТЕ, вплив на гемостаз, збільшення маси тіла, затримка рідини, вплив на обмін ліпідів, вуглеводів на рівні загального та розрахункового вільного кортизолу, тестостерону (за рахунок підвищення в печінці синтезу транспортних білків цих гормонів і зв’язку з ними), зниження лібідо, підвищення артеріального тиску, поява або загострення мігрені.

Більш сприятливий профіль безпеки має естрадіол Е2. Але в препарати входять синтетичні ефіри, наприклад валератний ефір Е2, щоб покращити стабільність, біодоступність та збільшити період напіввиведення молекули Е2. Це важливо, тому що для естрадіолу Е2 характерні недостатній контроль циклу і висока частка кровотеч прориву при його застосуванні [4].

Основні фармакологічні та фармакокінетичні властивості Е2, які впливають на ефективність та безпеку, наступні:

• агоніст ERα та ERβ з приблизно однаковою афінністю [11], хоча дещо вища афінність до ERβ [4];
• низька пероральна біодоступність (2–10%) [6];
• мікронізація та етерифікація необхідні для підвищення пероральної біодоступності [4];
• значною мірою зв’язується з білками плазми крові (>95%) [6];
• період напіввиведення (пероральний) ≈12–20 год [6], тому відзначається недостатній контроль циклу [4].

Наявність КПК з різними прогестинами дозволяє розв’язувати різні клінічні задачі: дезогестрел — для регуляції менструального циклу, при аномальних маткових кровотечах — як хронічних (пролонгований режим), так і гострих (у режимі гормонального гемостазу), хлормадинону ацетат — при синдромі полікістозних яєчників, гіпеарандрогенії, враховуючи антиандрогенний, метаболічний і тромботично нейтральний ефекти. Поява естетролу Е4 у складі КПК розширює можливості і задовільняє очікування щодо планової контрацепції на тривалий термін.

Естетрол Е4 — єдиний природний нативний селективний естроген. Застосовується назва «природний» або «нативний» до естетролу у складі КПК Дровеліс, тому що естроген виготовляється з рослинної сировини без допоміжних синтетичних речовин (genuine (native) herbal preparation) та відповідає гормону, який синтезується в організмі. Естетрол Е4 у жінок виробляється в період вагітності, починаючи з 9-го тижня гестації; у пізній післяпологовий період не визначається.

Естетрол Е4 чинить унікальну дію NEST, яка відрізняє його від інших естрогенів (ЕЕ та естрадіолу валерату) і від селективних модуляторів естрогенових рецепторів (SERMs).

Природний естроген естетрол Е4 відкрив клас нових естрогенів із селективною активністю в тканинах (NEST) з унікальною подвійною роллю (стимулювальна або гальмівна) на естрогенові рецептори. Це відбувається за рахунок різного впливу на мембранні і ядерні естрогенові рецептори (ER). На відміну від SERM та інших естрогенів, естетрол Е4 активує ядерні α-естрогенові рецептори (nERα), але при цьому чинить антагоністичну дію щодо мембранних естрогенових рецепторів (mERα) і меншою мірою активує мембранні ERα (відмічається комбінована дія) [4, 7] (рис. 1).

Рисунок 1. Механізм дії естетролу Е4

Особливо приваблює захисна, нейтральна дія естетролу Е4 на тканини молочної залози, гемостатичні показники (табл. 1, рис. 2–3).

Таблиця 1. Естетрол Е4 — природний естроген зі специфічною тканинною селективністю (NEST)

Рисунок 2. Механізм дії естетролу Е4. Резистентність до APC на основі ЕТП — прогностичний інструмент ВТЕ

Рисунок 3. Вплив естетролу на гемостатичні параметри

Таким чином, естетрол Е4 — єдиний і перший природний естроген із селективною активністю в тканинах — NEST, який застосовується в лікарських препаратах, наприклад входить до складу КПК Дровеліс (див. табл. 1) [4].

Естетрол має унікальні фармакологічні властивості завдяки деяким особливостям формули, зокрема це — наявність 4 гідроксильних груп, на відміну від естрадіолу (2 групи -ОН) і естрону (1 група -ОН). Фармакокінетика естетролу Е4 прогнозована і не залежить від інших препаратів (відсутня взаємодія в печінці з системою цитохрому Р450), що прогнозує потенційно нижчі ризики медикаментозних взаємодій) (табл. 2). Естетрол Е4 має потенційно сприятливий профіль щодо ліпідного, вуглеводного і білкового обміну, чинить менш виражений вплив на рівень тригліцеридів порівняно з ЕЕ (рис. 4) [4].

Таблиця 2. Відмінності естетролу E4 від існуючих естрогенів у складі КПК

Рисунок 4. Лабораторні показники на фоні застосування естетролу Е4

Естетрол Е4 — без метаболітів, без вторинних реакцій перетворень у печінці (без перетворень Е1 в Е2 і без утворення 2-ОН, 16-ОН, 4-ОН естрогенів та семіквінонів). Затримка рідини зазвичай асоційована з Е2 і є менш очікуваною при застосуванні естетролу Е4 через його обмежений вплив на ангіотензиноген, що пояснює менші зміни маси тіла та артеріального тиску, які виявили у програмі клінічних випробувань. Естетрол Е4 не підвищує не тільки рівня ангіотензину, а ще і С-реактивного білка, що важливо для захисного ефекту на серцево-судинну систему. Естетрол Е4 не підвищує рівня глобуліну, що зв’язує статеві гормони, і кортикоїдзв’язувальних білків. Обмежений вплив естетролу E4 на рівень загального та розрахункового вільного кортизолу, тестостерону може сприяти нейтральному впливу на масу тіла, артеріальний тиск і лібідо (див. табл. 1–2, рис. 5). Це важливо, коли КПК призначають тривало [8].

Рисунок 5. Естетрол Е4 — єдиний естроген, який не стимулює затримку рідини і не викликає підвищення рівня кортизолу

Екскреція естетролу Е4 із сечею і відсутність кишково-печінкової рециркуляції, перетворення в печінці створює потенційно нижчі ризики захворювання жовчного міхура і печінки та вплив на реологічні властивості крові (низький ризик розвитку ВТЕ).

Таким чином, ЕЕ пов’язують з підвищеним ризиком ВТЕ, а його режим дозування та тип прогестину в КПК відіграють вирішальну роль у модифікації цього ризику [10], також він суттєво впливає на систему цитохрому Р450, що має значення при застосуванні інших препаратів [6], пероральний естрадіол Е2 має короткий період напіввиведення, що недостатньо для контролю циклу [4, 6].

E4 в КПК можуть чинити менший вплив на стимуляцію коагулянтних білків-коагулянтів порівняно з ЕЕ [4]. Дровеліс продемонстрував менш виражені зміни у факторах тромбоутворення порівняно з ЕЕ 20 мкг/дроспіреноном (ДРСП) 3 мг і менші зміни порівняно з ЕЕ 30 мкг/левоноргестрелом (ЛГ) 150 мкг. Це може означати низький потенціал розвитку ВТЕ і свідчити про нижчий ризик або подіб­ний до КПК EE 30 мкг/ЛГ 150 мкг, але популяційні дані поки що відсутні [4]. Під час клінічних досліджень Дровеліс (об’єднані фази 2-га і 3-тя досліджень) зареєстрований один випадок ВТЕ, оціночна річна частота ВТЕ була відносно низькою (3,66 на 10 000 жінко-років). Про цей відносно низький ризик також повідомляли в нещодавньому дослідженні, яке використовувало визначення резистентності до активованого С-реактивного білка як предиктора ВТЕ [5].

Існує припущення, що Дровеліс може бути призначений жінкам з менструальною мігренню через потенційно нижчий серцево-судинний та ВТЕ-ризик порівняно з КПК, що містять синтетичні естрогени [12].

Тож ЕЕ та естрадіол Е2 впливають на рецептори подібним чином, тоді як естетрол Е4 чинить диференційований вплив, особливо на печінку та молочні залози. Естетрол E4 — єдиний природний нативний селективний естроген зі специфічною агоністичною або антагоністичною активністю в тканинах (NEST) за рахунок особливої взаємодії більше з ядерними естрогеновими рецепторами, ніж з мембранними. Естетрол Е4 — нативний, тому що в організмі виробляється саме в такому вигляді. Наразі фізіологічна функція Е4 в період вагітності невідома, але існують припущення, що він чинить захисну дію на органи-мішені (особливо молочну залозу) від надмірної проліферації і спонтанних мутацій на фоні високих концентрацій гормонів, факторів росту в крові в період вагітності. Е4 має унікальні фармакологічні характеристики, які відрізняють його від інших естрогенів. При потрап­лянні в організм естетролу Е4 його ефекти виявляються без метаболізму в печінці через систему цитохрому Р450, тому не відмічають утворення «активних» метаболітів, які підвищують проліферацію і не чинять негативного впливу на геном. Естетрол Е4 не впливає на синтез у печінці транспортних білків кортизолу і тестостерону, на С-реактивний білок, альдостерон, тому відмічають нейтральний вплив на масу тіла, артеріальний тиск, лібідо та реологічні властивості крові. Адекватні дози естрогену в КПК забезпечують регулярну кровотечу та прийнятність для користувача. EE та Е4 мають довший період напіввиведення, ніж Е2, відповідно, для КПК з ЕЕ та Е4 характерні більш передбачувана кровотеча відміни та достатній контроль циклу, ніж для тих, що містять естрадіолу валерат Е2.

Тип естрогену та прогестину впливає на ризик ВТЕ: естрадіол Е2 становить нижчий ризик, ніж ЕЕ. Щодо ризику розвитку ВТЕ Дровеліс має сприятливий прогноз і результати перших досліджень, але для повного висновку потрібні час і більше популяційних досліджень.

КПК зменшують вираженість менструальних симптомів, впливають на психічне здоров’я, пізнання, лібідо, здоров’я шкіри та кісток, тому відіграють важливу роль не тільки при плануванні вагутності, але й для якості життя. Нещодавні дослідження, що вивчають новий естетрол Е4, показують багатообіцяючі результати порівняно з традиційними препаратами, але остаточні висновки очікуємо від подальших досліджень.

Список використаної літератури

• 1. Abou-Ismail M., Sridhar D., Nayak L. (2020) Estrogen and thrombosis: a bench to bedside review. Thromb. Res., 192: 40–51.
• 2. Adeel M., Song X., Wang Y. et al. (2017) Environmental impact of estrogens on human, animal and plant life: a critical review. Environ. Int., 99: 107–119. doi: 10.1016/j.envint.2016.12.010.
• 3. Archer D.F., Mansour D., Foidart J.M. (2022) Bleeding patterns of oral contraceptives with a cyclic dosing regimen: an overview. J. Clin. Med., 11(4634): 1–15. doi: 10.3390/jcm11154634.
• 4. Creinin M.D., Cagnacci A., Spaczyński R.Z. et al. (2024) Experts’ view on the role of oestrogens in combined oral contraceptives: emphasis on oestetrol (E4). Front. Glob. Womens Health, 5: 1395863. doi: 10.3389/fgwh.2024.1395863.
• 5. Douxfils J., Bouvy C., Morimont L. (2023) Evaluation of activated protein C resistance using thrombin generation test. Methods Mol. Biol., 2663: 211–224. doi: 10. 1007/978-1-0716-3175-1_12.
• 6. DrugBank. Ethinylestradiol. DrugBank Online. (2022) go.drugbank.com/drugs/DB00977.
• 7. Foidart J.M., Gaspard U., Pequeux C. et al. (2019) Unique vascular benefits of estetrol, a native fetal estrogen with specific actions in tissues (NEST). In: Brinton R., Genazzani A., Simoncini T., Stevenson J. (Eds.) Sex Steroids’ Effects on Brain, Heart and Vessels ISGE Series. Cham: Springer. p. 169–195. www.researchgate.net/publication/333465497_Unique_Vascular_Benefits_of_Estetrol_a_Native_Fetal_Estrogen_with_Specific_Actions_in_Tissues_NEST.
• 8. Gemzell-Danielsson K., Cagnacci A., Chabbert-Buffet N. et al. (2022) A novel estetrol-containing combined oral contraceptive: European expert panel review. Eur. J. Contracept. Reprod. Health Care, 27: 373–383.
• 9. Gialeraki A., Valsami S., Pittaras T. et al. (2018) Oral contraceptives and HRT risk of thrombosis. Clin. Appl. Thromb., 24(2): 217–225. doi: 10.1177/1076029616683802.
• 10. Heikinheimo O., Toffol E., Partonen T. et al. (2022) Systemic hormonal contraception and risk of venous thromboembolism. Acta Obstet. Gynecol. Scand., 101(8): 846–855. doi: 10.1111/aogs.14384.
• 11. Mukherjee T.K., Reynolds P.R., Hoidal J.R. (2005) Differential effect of estrogen receptor alpha and beta agonists on the receptor for advanced glycation end product expression in human microvascular endothelial cells. Biochim. Biophys. Acta, 1745 (3): 300–309. doi: 10.1016/j.bbamcr.2005.03.012.
• 12. Nappi R.E., Tiranini L., Sacco S. et al. (2022) Role of estrogens in menstrual migraine. Cells, 11: 18–25. doi: 10.3390/cells11081355.
• 13. Rogan E.G., Badawi A.F., Devanesan P.D. et al. (2003) Estrogen metabolism and risk of brest cancer: a prospective study of the 2:26alfa- hydroxyestrone ratio in premenopausal and postmenopausal women. Carcinogenesis, 24(4): 697–702.
• 14. Seidman L., Kroll R., Howard B. et al. (2015) Ovulatory effects of three oral contraceptive regimens: a randomized, open-label, descriptive trial. Contraception, 91(6): 495–502. doi: 10.1016/j.contraception.2015.03.001.
• 15. Sitruk-Ware R., Nath A. (2011) Metabolic effects of contraceptive steroids. Rev. Endocr. Metab. Disord., 12(2): 63–75. doi: 10.1007/s11154-011-9182-4.
• 16. Speroff L. (1982) The formulation of oral contraceptives: does the amount of estrogen make any clinical difference? Johns Hopkins Med. J., 150(5): 170–176.
• 17. Tang Z., Liu Z.H., Wang H. et al. (2021) A review of 17α-ethynylestradiol (EE2) in surface water across 32 countries: sources, concentrations, and potential estrogenic effects. J. Environ. Manage, 292: 112804. doi: 10.1016/j.jenvman.2021.112804.
• 18. Yu K., Huang Z.Y., Xu X.L. et al. (2022) Estrogen receptor function: impact on the human endometrium. Front Endocrinol (Lausanne), 13: 827724. doi: 10.3389/fendo.2022.827724.