Метаболічно-асоційована жирова хвороба печінки: чому слід враховувати рівень амонію навіть на початкових етапах

Вступ

Метаболічно-асоційована жирова хвороба печінки (МАЖХП) — найпоширеніше хронічне захворювання печінки, яке уражує близько ¹/₄ дорослого населення світу та знижує пов’язану зі здоров’ям якість життя пацієнтів. Основною ознакою МАЖХП є стеатоз печінки, який визначають при накопиченні >5% жиру в гепатоцитах, що підтверджується за допомогою методів візуалізації або гістологічного дослідження за відсутності даних анамнезу про надмірне вживання алкоголю, наявність вірусного гепатиту та/або таких факторів, як прийом стеатогенних препаратів. МАЖХП тісно пов’язана з іншими метаболічними порушеннями, особливо наявністю резистентності до інсуліну, цукровим діабетом 2-го типу та ожирінням. Крім того, МАЖХП підвищує ймовірність розвитку гепатоцелюлярної карциноми. Зі зростанням поширеності метаболічних розладів захворюваність на МАЖХП з кожним роком зростає, що ще більше підвищує ймовірність розвитку серцево-судинних захворювань та смерті.

Декілька недавніх досліджень кількісно оцінили глобальну поширеність МАЖХП, повідомляючи, що поширеність захворювання серед дорослих становила близько 30–33% [1]. Були також спроби спрогнозувати поширеність МАЖХП, але такі дослідження здебільшого ґрунтувалися на прогнозуванні поширеності ожиріння та/або проводилися тільки в окремих країнах. Дані систематичного огляду та метааналізу 63 досліджень і 1 201 807 осіб свідчать, що захворюваність на МАЖХП зростає та є вищою серед чоловіків та осіб з надмірною масою тіла або ожирінням [2]. Тому актуальним є раннє виявлення, діагностика та лікування МАЖХП.

Патогенез розвитку МАЖХП

У здоровому організмі надходження жирних кислот до печінки залежить від розпаду тригліцеридів у жировій тканині. Згодом печінка елімінує жирні кислоти для генерації інертних тригліцеридів, які потрапляють у кровообіг у формі ліпопротеїдів дуже низької щільності або тимчасово залишаються в клітинах печінки у вигляді крапель ліпідів. При надлишку вуглеводів відзначається їх перетворення в жирні кислоти шляхом ліпогенезу de novo, які накопичуються безладним чином у печінці та є основ­ним джерелом жирних кислот для печінки при МАЖХП. Жирні кислоти, які надмірно продукуються шляхом ліпогенезу de novo, можуть генерувати ліпотоксичні речовини, включаючи лізофосфатидилхолін, лізофосфатидну кислоту, цераміди та діацилгліцероли. Тривала продукція ліпотоксичних речовин викликає стрес ендоплазматичного ретикулуму, запалення, мітохондріальну дисфункцію, пошкодження гепатоцитів і вироблення профіброгенних активаторів зірчастих клітин печінки. Разом ці явища індукують гістологічні зміни при МАЖХП, включаючи прогресуючий неалкогольний стеатогепатит, фіброз, цироз і гепатоцелюлярну карциному (рисунок) [3].

Рисунок. Спектр МАЖХП [3]

Окрему увагу в патогенезі МАЖХП сьогодні варто приділити зниженню синтезу сечовини як патогенного механізму детоксикації амонію. Порушення активності циклу сечовини, ймовірно, спричинене епігенетичним пошкодженням генів ферментів циклу сечовини та посиленим старінням гепатоцитів. При порушенні синтезу сечовини в печінці та роботи системи глутамін/глутамат амоній накопичується в тканині органа та крові, що продемонстровано як на моделях тварин, так і у пацієнтів з МАЖХП. Накопичення амонію в гепатоцитах призводить до розвитку запалення, активації зірчастих клітин і фіброгенезу, що може бути важливим механізмом переходу стеатозу в стеатогепатит та у подальшому — у цироз печінки (ЦП) та гепатоцелюлярну карциному. Підвищення рівня амонію у крові також негативно впливає на роботу інших органів. Так, найчастіше розвиваються когнітивні порушення. Крім того, гіперамоніємія може впливати на м’язову функцію через токсичний ефект амонію на нервову систему, що може спричинити розвиток саркопенії. Гіпер­амоніємія також впливає на імунну систему, що пов’язано з токсичним ефектом на нейрони та нейротрансмітери в центральній нервовій системі та може призвести до порушення функціонування гіпофіза та гіпоталамуса, які регулюють виділення гормонів, включаючи гормони, що впливають на роботу імунної системи [4].

Неінвазивна діагностика МАЖХП

Зі зростанням поширеності МАЖХП розробка надійних і практичних інструментів для її діагностики під час скринінгу захворювання є дуже важливою для раннього виявлення та ефективної терапії. Раннє виявлення МАЖХП може допомогти застосувати відповідні засоби профілактики для запобігання прогресуванню захворювань печінки. Неінвазивним маркером оцінки стеатозу печінки є визначення індексу ожиріння печінки (Fatty Liver Index — FLI), який визначають на основі вимірювання індексу маси тіла (ІМТ), окружності талії, рівня тригліцеридів у сироватці крові та γ-глутамілтрансферази. Значення показника FLI <30 виключає наявність ожиріння печінки, значення 30–60 свідчить про можливу наявність стеатозу та необхідність подальших досліджень, а ≥60 — про певний прогноз щодо розвитку стеатозу печінки. Недоліком цього методу є його недостатня точність щодо прогнозування розвитку стеатозу та неможливість провести класифікацію ризиків розвитку захворювання [5]. Іншим неінвазивним маркером діагностики стеатозу є шкала стеа­тозу печінки при МАЖХП (non-alcoholic fatty liver disease liverfat score — NLFS), який визначають на основі оцінки рівня аспартатамінотрансферази (АсАТ), співвідношення АсАТ до аланінамінотрансферази (АлАТ) та рівня інсуліну в сироватці крові натще. Чутливість цього методу діагностики становить 86%, специфічність — 71%. NLFS дозволяє ідентифікувати МАЖХП за допомогою доступних клінічних і лабораторних даних, що допомагає ідентифікувати пацієнтів із підвищеним ризиком розвитку захворювання [6]. Розрахунок індексу стеатозу печінки (hepatic steatosis index — HIS) проводять на основі показників АлАТ, АсАТ, ІМТ, статі, наявності цукрового діабету. Чутливість цього методу становить 92% [7]. Іншим неінвазивним маркером оцінки стеатозу є тест накопичення ліпідів (Lipid Accumulation Product — LAP), який розроблений для виявлення жирової дистрофії печінки та ризику розвитку серцево-судинних захворювань. Оцінку за тестом LAP проводять на основі даних про стать пацієнта, окружність талії та рівень тригліцеридів [3]. Іншим неінвазивним методом діагностики стеатозу є стеатотест, який проводять на основі даних про вік, стать, рівні апоглобіну-а₁, α₂-макроглобуліну, АлАТ, загального білірубіну, холестерину, γ-глутамілтранспептидази, глюкози, гаптоглобіну та тригліцеридів. Результат тесту 0–0,37 свідчить про відсутність стеатозу, 0,38–0,56 — про наявність мінімального стеатозу (стеатоз гепатоцитів становить <5% гепатоцитів), 0,57–0,68 — про помірний стеатоз (6–32% гепатоцитів зі стеатозом) та 0,69–1,00 — про виражений стеатоз (33–100% гепатоцитів зі стеатозом) [8].

У діагностиці стеатозу широко використовують ультразвукову діагностику, чутливість та специфічність якої становить 84,8 і 93,6% відповідно у виявленні ≥20–30% жиру в печінці. Однак точність методу є низькою в оцінці ≥5% гепатоцитів зі стеатозом та у пацієнтів з ожирінням та вираженим фіброзом. Для неінвазивної оцінки ступеня жирової інфільтрації в печінці використовують індекс СAP (Controlled Attenuation Parameter), який визначають тим самим пристроєм, який використовують для вимірювання ступеня фіброзу в печінці (FibroScan). Цей метод дозволяє швидко та неінвазивно оцінити ступінь жирової інфільтрації в печінці, що є важливим для діагностики та моніторингу МАЖХП. Неінвазивним методом кількісної оцінки ступеня жирової інфільтрації в печінці є магнітно-резонансна томографія, яка запропонована як альтернатива біопсії печінки при МАЖХП (наприклад стеатогепатиті або фіброзі), оскільки ця методика дозволяє визначати наявність стеатозу на рівні ураження 5,56% гепатоцитів [3].

Роль амонію на початкових стадіях МАЖХП

Сьогодні також широко обговорюють прогностичне значення визначення рівня амонію в сироватці крові при МАЖХП, яка характеризується порушенням синтезу сечовини, та призводить до розвитку гіперамоніємії. У нормі амоній виділяється печінкою шляхом синтезу сечовини. При порушенні роботи циклу синтезу сечовини концентрація амонію в печінці зростає, а глутамінсинтетаза сприяє синтезу глутаміну. Щойно синтезований глутамін вивільняється в кров, потрапляє в печінку і метаболізується до глутамату та амонію [9]. M. Azagra та співавтори (2022) зазначають про наявність прямої кореляції між концентрацією амонію в крові та стадією МАЖХП, тобто при прогресуванні захворювання рівень амонію підвищується [10]. L. Balcar та співавторами (2023) показано, що визначення рівня амонію має прогностичне значення щодо розвитку печінкової декомпенсації, непланової госпіталізації пацієнтів у зв’язку з виникненням гострої або хронічної печінкової недостатності та смертності, пов’язаної з прогресуванням захворювання печінки [11]. В іншому дослідженні повідомляли, що навіть на ранніх стадіях розвитку фіброзу печінки в осіб з МАЖХП відмічали набряк астроцитів та, можливо, навіть нейродегенеративні зміни, спричинені підвищеним рівнем амонію [12]. Тобто рівень амонію в крові може бути корисним інструментом на початкових етапах діагностики МАЖХП, а високий його рівень — слугувати одним із маркерів погіршення функції печінки в поєднанні з клінічними симптомами та іншими лабораторними та інструментальними дослідженнями. Моніторинг рівня амонію в крові на початкових етапах МАЖХП дозволяє вчасно виявити порушення функції печінки, що відкриває можливість для вжиття ранніх лікувальних заходів, спрямованих на зниження навантаження на печінку та запобігання розвитку неврологічних ускладнень.

Тактика лікування МАЖХП

Лікування МАЖХП є мультимодальним заходом, спрямованим на багато аспектів, включаючи зменшення маси тіла, зміну способу життя та фармакотерапевтичне лікування. Спеціального препарату для терапії МАЖХП наразі немає, однак поширена думка, що зменшення маси тіла, зміна способу життя, підвищення фізичної активності, припинення тютюнопаління та вживання алкоголю чинять позитивний вплив на лікування МАЖХП [3].

Сьогодні жоден препарат не є ліцензованим і схваленим для лікування МАЖХП, проте тривають дослідження в цьому напрямку. A. Rojas та співавтори (2022) вважають, що зниження рівня амонію може знизити прогресування МАЖХП шляхом детоксикації амонію, не пов’язаного із сечовиною, і, таким чином, знизити активацію зірчастих клітин печінки. Одним із таких лікарських засобів, представлених на фармацевтичному ринку України, є L-орнітин L-аспартат (оригінальний препарат Гепа-Мерц). Цей препарат широко застосовують у лікуванні гіперамоніємії при ЦП, гострій печінковій недостатності та печінковій енцефалопатії. Застосування L-орнітину L-аспартату забезпечує детоксикацію амонію з одного боку шляхом підвищення синтезу сечовини та з іншого — шляхом підвищення синтезу глутаміну через активацію ферменту глутамінсинтетази. Крім того, глутамат, отриманий з L-орнітину L-аспартату, може перетворюватися на глутатіон, який є потужним антиоксидантом. На додаток до прямого впливу L-орнітину L-аспартату на печінку через посилене видалення амонію та покращену антиоксидантну здатність можуть відмічатися непрямі гепатопротекторні ефекти через часткову реверсію саркопенії та утворення оксиду азоту з L-аргініну, що зумовлює покращення мікроциркуляції в печінці [13]. Тобто препарат має подвійний механізм дії, сприяючи забезпеченню детоксикації амонію та гепатопротекції при хронічних захворюваннях печінки (наприклад МАЖХП). Майже 2 десятиліття тому було показано, що застосування L-орнітину L-аспартату може знизити сироваткові рівні АсАТ, АлАТ і γ-глутамілтранспептидази на 70% при хронічних захворюваннях печінки, при цьому більш виражену ефективність препарату відзначали у пацієнтів із жировою дистрофією печінки порівняно з хворими на ЦП. У 1167 пацієнтів із хронічними захворюваннями печінки, зокрема ЦП (n=378), жировою дистрофією печінки (n=648), хронічним гепатитом (n=253) та клінічно пов’язаними симптомами, які отримували різні дози L-орнітину L-аспартату протягом різних періодів лікування, спостерігали за показниками ефективності та безпеки. У загальній популяції, а також у підгрупах, рівні ферментів, що свідчать про активність запалення, — АсАТ, АлАТ, а також γ-глутамілтрансферази, знизилися. У той самий час вираженість клінічних симптомів печінкової енцефалопатії та втоми помітно зменшилася. Зниження рівня від вихідного значення, яке може бути досягнуто терапевтичним шляхом, залежить від періоду лікування та застосовуваної дози L-орнітину L-аспартату. Пацієнти з хорошим комплаєнсом та утриманням від вживання алкоголю досягли найбільш вираженого терапевтичного ефекту. 87% лікарів оцінили ефективність L-орнітину L-аспартату як дуже хорошу або хорошу. Побічні реакції відмічені лише у 1,6% випадків. Таким чином, завдяки доведеній ефективності та хорошій переносимості в плацебо-контрольованих подвійних сліпих дослідженнях L-орнітин L-аспартат рекомендований для симптоматичного лікування пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки, які не відповіли на немедикаментозні втручання [14]. У дослідженні за участю 72 пацієнтів, які отримували L-орнітину L-аспартат протягом 12 тиж, виявили значне зниження рівня АлАТ разом зі значним зниженням рівня тригліцеридів на тлі МАЖХП [15]. В іншому дослідженні застосування L-орнітину L-аспартату також покращило мікроциркуляцію печінки за наявності легкого фіброзу, за даними транзиторної еластографії, у 78 пацієнтів з неалкогольним стеатогепатитом [16]. Крім того, сьогодні широко обговорюють можливість застосування таких лікарських засобів у лікуванні МАЖХП, як піоглітазон, вітамін Е, агоністи рецептора глюкагоноподібного пептиду-1, інгібітори натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу. На додаток до вищезазначених препаратів у III фазі клінічних досліджень проводиться вивчення таких препаратів: обітихолева кислота, ланіфібранор, ресметиром і семаглутид [3].

Таким чином, визначення рівня амонію в крові на початкових етапах МАЖХП є важливим з клінічної та діагностичної точок зору, оскільки дозволяє оцінити функцію печінки та визначити ризик розвитку неврологічних ускладнень, що може сприяти ранньому його впливу на фактори запуску процесу фіброгенезу та «німого» прогресування МАЖХП, що дозволить покращити прогноз для цієї групи пацієнтів у майбутньому.



Список використаної літератури

• 1. Riazi K., Azhari H., Charette J.H. et al. (2022) The prevalence and incidence of NAFLD worldwide: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroenterol. Hepatol., 7(9): 851–861. doi: 10.1016/S2468-1253(22)00165-0.
• 2. Quek J., Chan K.E., Wong Z.Y. et al. (2023) Global prevalence of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in the overweight and obese population: a systematic review and meta-analysis. Lancet Gastroent. Hepatol., 8: 20–30.
• 3. Yin X., Guo X., Liu Z. et al. (2023) Advances in the Diagnosis and Treatment of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. Int. J. Mol. Sci., 24: 2844. doi: 10.3390/ijms24032844.
• 4. Thomsen K.L., Eriksen P.L., Kerbert A.J. et al. (2023). Role of ammonia in NAFLD: an unusual suspect. JHEP Rep., 5(7): 100780. doi: 10.1016/j.jhepr.2023.100780.
• 5. Bedogni G., Bellentani S., Miglioli L. et al. (2006) The Fatty Liver Index: A simple and accurate predictor of hepatic steatosis in the general population. BMC Gastroenterol., 6: 33. doi: 10.1186/1471-230X-6-33.
• 6. Kotronen A., Peltonen M., Hakkarainen A. et al. (2009) Prediction of Non-Alcoholic Fatty Liver Disease and Liver Fat Using Metabolic and Genetic Factors. Gastroenterol., 137: 865–872.
• 7. Lee J.H., Kim D., Kim H.J. et al. (2010) Hepatic steatosis in-dex: a simple screening tool reflecting nonalcoholicfatty liver disease. Dig. Liver Dis., 42: 503–550.
• 8. Poynard T., Ratziu V., Naveau S. et al. (2005) The diagnosticvalue of biomarkers (SteatoTest) for the prediction ofliver steatosis. Comp. Hepatol., 4: 1–10.
• 9. Rojas Á., García-Lozano M.R., Gil-Gómez A. et al. (2022) Glutaminolysis-ammonia-urea Cycle Axis, Non-alcoholic Fatty Liver Disease Progression and Development of Novel Therapies. J. Clin. Transl. Hepatol., 10(2): 356–362.
• 10. Azagra M., Pose E., De Chiara F. et al. (2022) Ammonium quantification in human plasma by proton nuclear magnetic resonance for staging of liver fibrosis in alcohol‐related liver disease and nonalcoholic fatty liver disease. NMR Biom., 35: e4745.
• 11. Balcar L., Krawanja J., Scheiner B. et al. (2023) Impact of ammonia levels on outcome in clinically stable outpatients with advanced chronic liver disease. JHEP Rep., 5(4): 100682. doi: 10.1016/j.jhepr.2023.100682.
• 12. Kjærgaard A.C.D., Mikkelsen C.W., Wernberg L.L. et al. (2021) Cognitive dysfunction in non-alcoholic fatty liver disease-current knowledge, mechanisms and perspectives. J. Clin. Med., 10: 673. doi: 10.3390/jcm10040673.
• 13. Canbay A., Sowa J.P. (2019) L-Ornithine L-Aspartate (LOLA) as a Novel Approach for Therapy of Non-alcoholic Fatty Liver Disease. Drugs, 79(Suppl. 1): 39–44.
• 14. Grüngreiff K., Lambert-Baumann J. (2001) Efficacy of L-ornithin-L-aspartate-granules in chronic liver diseases. Die Medizinische Welt, 52(7): 219–226.
• 15. Butterworth R.F., Canbay A. (2018) Hepatoprotection by L-ornithine L-aspartate in non-alcoholic fatty liver disease. Digest. Dis., 37(1): 63–68. doi: 10.1159/000491429.
• 16. Ermolova T., Ermolov S. (2018) Correction of intrahepatic microcirculation disorders by L-ornithine-L-aspartate at the chronic liver diseases patients. J. Hepatol., 68: S585–S586.

Надійшла до редакції/Received: 18.03.2024
Прийнято до друку/Accepted: 20.03.2024