Індивідуалізований підхід до лікування стенокардії у жінок

Жінки — принципово відмінна категорія пацієнтів

Нещодавно за результатами проспективного когортного дослідження VIRGO, проведеного в Іспанії та США за участю пацієнтів з гострим інфарктом міокарда (ГІМ) (середнього віку 47 років), зроблено висновок, що жінки є принципово відмінною групою пацієнтів з вищим ризиком, ніж чоловіки, що може зумовлювати погіршення їх прогнозу в довгостроковій перспективі [2].

Оскільки VIRGO стало першим дослідженням, що дозволило всебічно оцінити статеві відмінності пацієнтів з ІХС за широким спектром соціально-демографічних та клінічних характеристик, його результати потребують окремої уваги. Загалом у жінок відмічено більш високий тягар факторів ризику, ніж у чоловіків, причому значно більше пацієнток мали >3 серцево-судинних факторів ризику (цукровий діабет, артеріальна гіпертензія, гіперхолестеринемія, куріння та ожиріння) (p<0,01). Жінки також частіше мали в анамнезі онкопатологію, аутоімунні та психічні розлади, ніж чоловіки (всі p<0,01). Навпаки, у молодих чоловіків з ГІМ частіше в анамнезі відзначали гіперхолестеринемію та зловживання алкоголем (р<0,01). Виявлено й додаткові статеві відмінності, що виходять за межі традиційних клінічних характеристик. По-перше, жінки з ГІМ частіше мали нижчий соціально-економічний статус. По-друге, — вищий рівень психосоціальних факторів ризику, включаючи депресію та стрес. І, по-третє, для жінок характерна більша затримка в часі до отримання медичної допомоги і нижча ймовірність отримати своєчасну реперфузійну терапію.

Оцінка впливу факторів ризику

Добре відомо, що ендогенні естрогени відіграють унікальну роль як потужні інгібітори атеросклерозу завдяки протизапальній, антиоксидантній та судинорозширювальній дії, пригніченню росту та проліферації клітин гладких м’язів судин, а також сприятливому впливу на метаболізм ліпідів, глюкози та коагуляцію [5]. Враховуючи кардіопротекторну дію естрогену, розвиток ІХС до настання менопаузи може потребувати більш масштабного впливу факторів ризику щодо їх кількості та вираженості [2]. Крім того, жінки, у яких атеросклероз розвивається в більш ранньому віці, можуть бути схильні до більш агресивних форм ІХС [6].

Отже, у той час як жінки в пременопаузальний період значною мірою захищені від ІХС, зниження рівня естрогенів після менопаузи призводить до швидкого накопичення факторів ризику, таких як артеріальна гіпертензія, дисліпідемія та порушення метаболізму глюкози (рис. 1).

Рисунок 1. Розвиток ІХС у жінок. «Рожева» зона відображає жінок середнього віку з переважанням функціональної ІХС та зовнішнього ремоделювання над обструктивною ІХС [7]

Крім того, специфічні фактори ризику, такі як тютюнопаління, цукровий діабет та ожиріння, можуть викликати неоднакові наслідки у осіб різної статі. Зокрема, куріння чинить більший вплив на жінок: ризик фатальних та несмертельних серцево-судинних подій на 25% вищий порівняно з чоловіками, незалежно від інших факторів ризику [8]. Наявність цукрового діабету у жінок з ІХС підвищує ризик ГІМ у 4 рази у статистично значущому ступені (відношення ризику (ВР) 4,26; 95% довірчий інтервал (ДІ) 3,51–5,18), тоді як у чоловіків — у 2,5 раза (ВР 2,67; 95% ДІ 2,36–3,02). Аналогічні закономірності відзначають при артеріальній гіпертензії та ожирінні [3].

Крім того, встановлено специфічні для жінок фактори ризику, включаючи дефіцит естрогену внаслідок передчасної недостатності яєчників, оваріоектомію (хірургічну менопаузу), синдром полікістозних яєчників або гіпоталамічну аменорею. Важливо, що, гіпертензивні розлади в період вагітності, передчасні пологи та гестаційний діабет вказують на судинну дисфункцію та пов’язані з підвищеним серцево-судинним ризиком у подальшому житті [5].

Відмінності клінічної картини

Відповідно до опублікованих даних жінки більш схильні недооцінювати або неправильно тлумачити симптоми ІХС, пояснюючи їх несерцевими причинами. Внаслідок цього звернення по медичну допомогу відкладається [2, 6]. Факторами, які відіграють важливу роль у цьому явищі, є психосоціальний статус і головним чином такі стани, як тривожні та депресивні розлади, відсутність поінформованості про серцево-судинні ризики, попереднього досвіду, небажання турбувати свою родину або відкладати роботу по дому [9].

Початок лікування ІХС у жінок нерідко є запізнілим через інерцію клініциста. Останнє в основному пояснюється «ригористичним» тлумаченням клінічної картини стенокардії, згідно з яким до уваги беруть лише типові симптоми (табл. 1). Іншими словами, лікарі налаштовані на те, що жінка має хворіти аналогічно до чоловіка. Це явище підтверджено багато років тому, його також називають «синдромом Єнтлі»¹ [10], демонструючи відсутність належного лікування жінок у разі атипового прояву. Крім того, навіть застосовуючи втручання, що містяться в рекомендаціях, лікарі не дотримуються їх послідовно [11].

Таблиця 1. Традиційна клінічна класифікація нападів при підозрі на стенокардію [12]

Незаперечним є той факт, що у жінок з ІХС набагато частіше відмічають атипову стенокардію або еквівалентні симптоми, такі як біль у верхній частині спини, руках і щелепі, потовиділення, задишка, нездужання, серцебиття, синкопе, втома та нудота, які можуть супроводжувати біль у грудях або виникати окремо (табл. 2) [11].

Таблиця 2. Характерні для жінок атипові або еквівалентні стенокардії симптоми [13]

Зокрема, біль у плечах чи руках більше ніж із 2-кратною вірогідністю відображає ризик розвитку стенокардії у жінок порівняно з чоловіками [14].

Дослідження свідчать, що у жінок, особливо до досягнення літнього віку, ІХС розвивається через інші патофізіологічні шляхи, ніж у чоловіків [15]. Дані дослідницької групи з оцінки синдрому ішемії у жінок (Women’s Ischemia Syndrome Evaluation — WISE) показали, що ІХС у жінок характеризується більш дифузним ураженням коронарних судин та меншою кількістю обструктивних уражень, ніж у чоловіків [16, 17].

У Шведському реєстрі коронарної ангіографії та ангіо­пластики (Swedish coronary angiography and angioplasty register — SCAAR) майже 80% жінок із симптомами стабільної стенокардії віком до 60 років не мали видимих коронарних обструкцій під час ангіографії порівняно з 40% чоловіків [18]. Тому первинні діагностичні стратегії, які шукають класичний «чоловічий» тип обструктивної ІХС, можуть бути субоптимальними у жінок.

Завдяки широкому використанню інвазивної коронарної ангіографії встановлено, що близько ⅔ жінок із клінічними проявами ішемії міокарда не мають значних обструктивних коронарних уражень [19]. У багатьох з цих пацієнтів доведено, що симптоми є вторинними по відношенню до порушення мікроциркуляції. У цьому стані відзначають минущу ішемію міокарда, вторинну по відношенню до дисфункції резистентних коронарних судин (<500 мкм). Дисфункція документується насамперед зниженням вазодилататорної реакції дрібних резистентних коронарних артерій і може впливати як на ендотелійнезалежну, так і на ендотелійзалежну вазодилатаційну активність. Запропоновано безліч гіпотез, що пояснюють це функціональне порушення (переважно підвищенням адренергічного тонусу, інсулінорезистентності, дефіцитом естрогенів), проте реальні механізми до кінця ще не вивчені [20].

Вазоспастичну стенокардію слід запідозрити у пацієнтів із симптомами, які виникають переважно у стані спокою, зі збереженою толерантністю до навантаження. Імовірність вазоспастичної стенокардії зростає, коли напади мають циркадний характер, з більшою кількістю епізодів вночі та вранці. Пацієнти часто молодші та мають менше серцево-судинних факторів ризику, ніж при стенокардії напруги, за винятком паління сигарет. Пацієнти зі стенокардією Принцметала становлять особливу підгрупу, у яких стенокардія спокою супроводжується минущим підйомом сегмента ST. Діагноз стенокардії Принцметала та вазоспастичної стенокардії ґрунтується на виявленні типового транзиторного підйому або депресії сегмента ST під час нападу стенокардії (зазвичай у спокої) [12].

Визначення необхідності діагностичних методів

Ефективність доступних методів у діагностиці обструктивної ІХС (тобто ймовірність того, що у пацієнта є захворювання, якщо тест ненормальний, і ймовірність того, що у пацієнта немає захворювання, якщо тест нормальний) залежить від поширеності захворювання в популяції [12]. Тому у пацієнтів на крайніх кінцях діапазону ймовірності доцільно утриматися від діагностичного тестування та припустити, що у них є або немає обструктивної ІХС, на основі лише клінічної оцінки.

Для оцінки передтестової ймовірності (ПТІ) обструктивної ІХС на основі віку, статі та характеру симптомів Європейське товариство кардіологів (European Society of Cardiology — ESC) пропонує використовувати просту прогностичну модель (табл. 3). Вона може суттєво зменшити потребу в неінвазивних та інвазивних тестах у пацієнтів із підозрою на стабільну ІХС.

Таблиця 3. ПТІ (%) обструктивного захворювання коронарних артерій у пацієнтів із симптомами за віком, статтю та їх характером у сукупному аналізі сучасних даних [12]

Терапевтичні можливості

Лікування ІХС має дві основні мети [12]:

• зменшити вираженість симптомів стенокардії та підвищити якість життя,
• знизити ризик серйозних серцево-судинних подій.

Відповідно, ефекти антиангінальної терапії реалізуються через 2 загальні механізми (рис. 2) [21, 22]:

Рисунок 2. Механізми дії антиангінальних препаратів, що впливають на споживання або постачання кисню [21, 22]

1) зниження потреби міокарда в кисні (блокатори бета-адренорецепторів (ББА), недигідропіридинові блокатори кальцієвих каналів (БКК) та івабрадин) за рахунок зниження скоротливості міокарда, частоти серцевого ритму або оптимізації енергетичної ефективності кардіоміоцитів;

2) посилення кровопостачання міокарда (нітрати й БКК).

На жаль, наразі ані антиангінальні препарати, ані коронарна реваскуляризація не мають доведеної прогностичної користі у пацієнтів зі стабільною стенокардією, за винятком операції аортокоронарного шунтування у пацієнтів із стенозом лівої головної коронарної артерії або дисфункцією лівого шлуночка (ЛШ). Щодо антиангінальних засобів у європейській та американській настановах зазначено, що жоден з них не знижує ризик смертності чи інфаркту міокарда [12, 21].

Тому коронарна реваскуляризація та антиангінальна терапія є перш за все симптоматичними методами лікування, які можуть покращити якість життя [23, 24]. Щодо антиангінальних препаратів, рекомендованих у поточних рекомендаціях ESC, немає жодних доказів, які б свідчили про те, що будь-який лікарський засіб перевершує іншу з точки зору антиангінальної ефективності чи інших результатів.

Алгоритми індивідуалізації лікування

Отже, наскільки виправданим при медикаментозному лікуванні ІХС є ступінчастий підхід, коли спочатку призначають засоби 1-ї лінії (здебільшого ББА та БКК) [12, 21, 25]. Його давно та аргументовано критикують, про що йдеться нижче. Зокрема, європейські автори на основі виконаного ними систематичного огляду доказових даних із застосуванням методології PRISMA дійшли висновку, що відокремлення препаратів 1-ї та 2-ї ліній не має достатніх підстав [26].

Для адаптації антиангінальної терапії до супутніх захворювань або гемодинамічних профілів пацієнтів із стенокардією європейськими авторами запропоновано алгоритм індивідуалізації з урахуванням частоти серцевих скорочень та артеріального тиску (рис. 3) [27].

Рисунок 3. Індивідуальний підхід до лікування з урахуванням супутніх захворювань або факторів ризику пацієнта [27]

*Нормальна фракція викиду; **частота серцевих скорочень (ЧСС) ≥70 уд./хв; ДГП — дигідропіридинові; САТ — систолічний артеріальний тиск; ПД — пролонгованої дії.

Поєднавши патофізіологічні, гемодинамічні та фармакологічні міркування, група експертів з Німеччини запропонувала алгоритм, що ґрунтується на поточних рекомендаціях ESC щодо ІХС та серцевої недостатності [22, 28]. «Антиангінальний компас» покликаний допомогти лікарям у виборі оптимального лікування для їх пацієнтів із ІХС та стенокардією (рис. 4).

Рисунок 4. «Антиангінальний компас». Рекомендації щодо застосування препаратів на основі свідчень та рекомендацій щодо лікування пацієнтів з ІХС [22]

ДГП — дигідропіридинові БКК; НПД — нітрати пролонгованої дії; збФВЛШ — будь-який стан зі збереженою фракцією викиду ЛШ ≥40%; знФВЛШ — серцева недостатність зі зниженою фракцією викиду ЛШ.

Підсумовуючи, зазначимо, що найпростішим є вибір препаратів у пацієнтів з підвищеними артеріальним тиском і частотою серцевих скорочень, оскільки у них не очікується труднощів із досягненням терапевтичних доз ББА та БКК. Якщо гемодинамічна ситуація є іншою, або наявні супутні захворювання, підбір ліків утруднюється. Наприклад, маючи типові ішемічні симптоми та ознаки на електрокардіограмі (ЕКГ), пацієнти з мікроциркуляторною коронарною дисфункцією, більшість яких — жінки, не реагують на звичайні ліки у 80% та більше випадків. Препаратом вибору у таких пацієнтів може бути ранолазин [29].

Ранолазин у рекомендаціях АСС/АНА

Слід зазначити, що вибір антиангінальних засобів згідно з рекомендаціями Американської колегії кардіологів/Американської асоціації серця (American College of Cardiology (АСС)/American Heart Association(АНА)) обмежений ББА, БКК, нітратами та ранолазином [21]. Додавання івабрадину до стандартної антиангінальної терапії, якщо функція ЛШ не порушена, розцінюється як рекомендація 3-го класу «шкода» (Harm) із рівнем доказів B-R (randomized). Так, івабрадин показаний для лікування серцевої недостатності зі зниженою фракцією викиду ЛШ (≤35%), а не стабільної стенокардії. Нікорандил та триметазидин не схвалені у США.

З точки зору С.К Падала (S.K. Padala) та співавторів огляду сучасної антиангінальної терапії, ранолазин особливо підходить, тобто є «ідеальним кандидатом», у наступних клінічних ситуаціях [30]:

• стенокардія, незважаючи на прийом ББА та/або БКК;
• непереносимість нітратів та ББА;
• брадикардія та/гіпотензія, що перешкоджають застосуванню ББА та БКК;
• цукровий діабет.

У табл. 4 наведено фрагмент з рекомендацій АСС/АНА, у якому лаконічно представлено місце ранолазину в сучасній терапевтичній стратегії при стенокардії, що ґрунтується на доказах.

Таблиця 4. Рекомендація щодо застосування ранолазину в якості антиангінального засобу [21]

Ранолазин є блокатором пізнього натрієвого току натрієвих каналів, схваленим Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) для лікування стабільної стенокардії у 2006 р., а у країнах Європи — з 2008 р. Його механізм дії при ішемії полягає у пригніченні пізньої фази потоку натрію у кардіоміоцити, що сприяє запобіганню перевантаженню клітин міокарда кальцієм та натрієм, зниженню потреби міокарда в кисні, зменшенню кількості та тривалості ангінозних нападів та підвищенню толерантності до фізичних навантажень [31, 32] (рис. 5).

Рисунок 5. Механізм дії ранолазину [33]

Цікаво, що, на відміну від традиційних антиангінальних препаратів, антиангінальний та антиішемічний ефекти ранолазину не пов’язані з клінічно значущим впливом на частоту серцевих скорочень та артеріальний тиск [33].

Декілька великих рандомізованих досліджень продемонстрували, що прийом ранолазину при стабільній стенокардії зумовив збільшення тривалості фізичних навантажень і час до депресії сегмента ST, зниження частоти нападів стенокардії та застосування нітрогліцерину [34–38].

Проте аналіз результатів цих досліджень із виділенням жінок в окрему підгрупу дав дещо суперечливі результати. При цьому частка жінок — учасниць цих досліджень, становила лише 20%, а критерії ефективності викликали запитання [39, 40]. Дійсно, адекватність оцінки переносимості фізичних навантажень у жінок в якості такого критерію ставлять під сумнів, а опитувальники, що застосовували з цією метою, були розроблені для чоловіків [41].

Для оцінки симптомів стенокардії саме у жінок призначений спеціально розроблений опитувальник WISQ (Women’s Ischemia Symptom Questionnaire) [40]. У ньому враховано 5 аспектів ІХС: фізичні обмеження, стабільність стенокардії, частота стенокардії, задоволеність лікуванням і сприйняття хвороби.

WISQ, а також інші опитувальники (SAQ та Duke Activity Status Index — DASI) використано при проведенні відкритого багатоцентрового дослідження із впливу ранолазину на перебіг стенокардії у жінок [40]. У ньому брали участь університетські клініки США, а також Жіночий кардіологічний центр Барбари Стрейзанд (Barbra Streisand Women’s Heart Center) у Лос-Анджелесі. Учасниці середнього віку 65±12 років, з яких 84% — європеоїдної раси, отримували по 500 мг ранолазину 2 рази на добу. При цьому вони продовжували прийом раніше призначених ліків. Так, 28% на момент включення в дослідження приймали 1 антиангінальний препарат, 58% — 2, 10% — 3.

Середня частота стенокардії після 4-тижневого лікування ранолазином знизилася з вихідного рівня 5,0 нападів до 1,5 на тиждень; прийом нітрогліцерину — з 2 разів на тиждень до 0. До того ж, 36 із 159 пацієнтів повідомили про повне зникнення стенокардії.

Оскільки в цьому дослідженні брали участь жінки з доведеною ішемією та стенокардією, отримання сприятливих результатів на фоні різних скарг та клінічної картини свідчить про ефективність ранолазину при ІХС з типовими та атиповими симптомами.

Інші дослідження підтвердили, що ранолазин може покращити перфузію міокарда у пацієнтів з тяжкою коронарною мікросудинною дисфункцією [42, 43].

Нарешті, ранолазин виявляється економічно ефективним завдяки його здатності знижувати частоту госпіталізацій, пов’язану зі стенокардією, і покращувати якість життя [44]. Зокрема, проведено декілька аналізів економічної ефективності з результатами на користь застосування ранолазину. Так, дослідження за даними з реальної практики у США свідчить, що пацієнти, які отримували ранолазин, мали нижчі показники реваскуляризації, ніж інші групи, що призвело до значно нижчих загальних витрат на лікування [45–47]. Таким чином, завдяки ранолазину реалізується індивідуальний підхід до лікування стенокардії у жінок, спрямований на покращення якості життя пацієнток.

¹Дослідження свідчать, що жінки отримують поглиблене діагностичне обстеження та хірургічні втручання з приводу ішемічної хвороби серця з тією ж частотою, що й чоловіки, тільки за наявності беззаперечних проявів хвороби, таких як інфаркт міокарда. Звідси походить висновок, що жінка має хворіти на стенокардію як чоловік, щоб лікування було належним. Прослідковується паралель із Єнтлі — героїнею розповіді Ісаака Башевіса Зінгера (Isaac Bashevis Singer), яка мала перевдягатися чоловіком, щоб вивчати Талмуд.

Список використаної літератури

• 1. Tsao C.W., Aday A.W., Almarzooq Z.I. et al. (2022) Heart disease and stroke statistics-2022 update: a report from the American Heart Association. Circulation, 145: e153–e639.
• 2. Bucholz E.M., Strait K.M., Dreyer R.P. et al. (2017) Editor’s Choice-Sex differences in young patients with acute myocardial infarction: A VIRGO study analysis. Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care. Oct; 6(7): 610–622.
• 3. Cader F.A., Banerjee S., Gulati M. (2022) Sex differences in acute coronary syndromes: a global perspective. J. Cardiovasc. Dev. Dis., 9: 239.
• 4. Belsey J., Savelieva I., Mugelli A. et al. (2015) Relative efficacy of antianginal drugs used as add-on therapy in patients with stable angina: a systematic review and meta-analysis. Eur. J. Prev. Cardiol., 22: 837–848.
• 5. Meyer M.R., Barton M. (2016) Estrogens and coronary artery disease: new clinical perspectives. Adv. Pharmacol., 77: 307–360.
• 6. Canto J.G., Rogers W.J., Goldberg R.J. et al. (2012) Association of age and sex with myocardial infarction symptom presentation and in-hospital mortality. JAMA, 307: 813–22.
• 7. The EUGenMed, Cardiovascular Clinical Study Group (2016) Gender in cardiovascular diseases: impact on clinical manifestations, management, and outcomes. Eur. Heart J. 1 Jan; 37(1): 24–34.
• 8. Bolego C., Poli A., Paoletti R. (2002) Smoking and gender. Cardiovasc. Res., 53: 568–76.
• 9. McSweeney J.C., Rosenfeld A.G., Abel W.M. et al. (2016) Preventing and experiencing ischemic heart disease as a woman: state of the science: a scientific statement from the american heart association. Circulation, 133: 1302–31.
• 10. Healy B. (1991) The Yentl syndrome. N. Engl. J. Med. Jul 25; 325(4): 274–6.
• 11. Theofilis P., Vlachakis P.K., Mantzouranis E. et al. (2023) Acute Coronary Syndromes in Women: A Narrative Review of Sex-Specific Characteristics. Angiology. Nov 23: 33197231218331.
• 12. Knuuti J., Wijns W., Saraste A. et al., ESC Scientific Document Group (2020) 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC), Eur. Heart J. 14 Jan; 41(3): 407–477.
• 13. Montarello N., Chan W.P.A. (2022) Coronary artery disease in women. Aust. Prescr. Dec; 45(6): 193–199.
• 14. Devon H.A., Rosenfeld A., Steffen A.D. et al. (2014) Sensitivity, specificity, and sex differences in symptoms reported on the 13-item acute coronary syndrome checklist. J. Am. Heart Assoc., 3: e000586.
• 15. Finks S.W. (2010) PSAP VII Cardiology. American College of Clinical Pharmacy; Lenexa. Cardiovascular disease in women. Р. 179–199.
• 16. Quyyumi A.A. (2006) Women and ischemic heart disease: pathophysiologic implications from the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) study and future research steps. J. Am. Coll. Cardiol., 47: 566–71.
• 17. Bairey Merz C.N., Shaw L.F., Reis S.E. et al. (2006) Insights from the NHLBI-sponsored Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) Study: Part II: gender differences in presentation, diagnosis, and outcome with regard to gender-based athophysiology of atherosclerosis and macrovascular and microvascular coronary disease. J. Am. Coll. Cardiol., 47: 521–9.
• 18. Johnston N., Schenck-Gustafsson K., Lagerqvist B. (2011) Are we using cardiovascular medications and coronary angiography appropriately in men and women with chest pain? Eur. Heart J., 32: 1331–1336.
• 19. Bairey Merz C.N., Pepine C.J., Walsh M.N. et al. (2017) Ischemia and no obstructive coronary artery disease (INOCA): developing evidence-based therapies and research agenda for the next decade. Circulation, 135: 1075–92.
• 20. Baggiano A., Guglielmo M., Muscogiuri G. et al. (2020) Epicardial and microvascular angina or atypical chest pain: differential diagnoses with cardiovascular magnetic resonance. Eur. Heart J. Jun; 22(Suppl. E): E116–E120.
• 21. Virani S.S., Newby L.K., Arnold S.V. et al. (2023) 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA Guideline for the Management of Patients With Chronic Coronary Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation. Aug 29; 148(9): e9–e119. doi: 10.1161/CIR.0000000000001168. Epub 2023 Jul 20. Erratum in: Circulation. 2023 Sep 26; 148(13): e148. Erratum in: Circulation. 2023 Dec 5; 148(23): e186. PMID: 37471501.
• 22. Bertero E., Heusch G., Münzel T. et al. (2021) A pathophysiological compass to personalize antianginal drug treatment. Nat. Rev. Cardiol., 18: 838–852.
• 23. Ferrari R., Pavasini R., Camici P.G. et al. (2019) Anti-anginal drugs-beliefs and evidence: systematic review covering 50 years of medical treatment. Eur. Heart J. Jan 7; 40(2): 190–194.
• 24. Husted S.E., Ohman E.M. (2015) Pharmacological and emerging therapies in the treatment of chronic angina. Lancet. Aug 15; 386(9994): 691–701.
• 25. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) Stable angina: management. Clinical guideline [CG126]. Published: 23 July 2011. Last updated: 25 August 2016. Accessed: 15 Mart 2024.
• 26. Pavasini R., Camici P.G., Crea F. et al. (2019) Anti-anginal drugs: Systematic review and clinical implications. Int. J. Cardiol. May 15; 283: 55–63.
• 27. Manolis A.J., Poulimenos L.E., Ambrosio G. et al. (2016) Medical treatment of stable angina: A tailored therapeutic approach. Int. J. Cardiol. Oct 1; 220: 445–53.
• 28. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. et al.; ESC Scientific Document Group (2016) 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure: The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association (HFA) of the ESC. Eur. Heart J. Jul 14; 37(27): 2129–2200.
• 29. Cocco G. (2013) Indicated and off-label use of Ranolazine. An article from the e-journal of the ESC Council for Cardiology Practice. 11: 18–15. http://www.escardio.org/Journals/E-Journal-of-Cardiology-Practice/Volume-11/Indicated-and-off-label-use-of-Ranolazine.
• 30. Padala S.K., Lavelle M.P., Sidhu M.S. et al. (2017) Antianginal Therapy for Stable Ischemic Heart Disease: A Contemporary Review. J. Cardiovasc. Pharmacol. Ther. Nov; 22(6): 499–510.
• 31. Rouhana S., Virsolvy A., Fares N. et al. (2021) Ranolazine: An Old Drug with Emerging Potential; Lessons from Pre-Clinical and Clinical Investigations for Possible Repositioning. Pharmaceuticals (Basel). Dec 25; 15(1): 31.
• 32. Aldakkak M., Stowe D.F., Camara A.K. (2013) Safety and Efficacy of Ranolazine for the Treatment of Chronic Angina Pectoris. Clin. Med. Insights. Ther. Jan 15; 2013(5): 1–14.
• 33. Hasenfuss G., Maier L.S. (2008) Mechanism of action of the new anti-ischemia drug ranolazine. Clin. Res. Cardiol., 97(4): 222–226.
• 34. Jones R. (1999) Ranolazine (Roche Bioscience). Drugs. Dec; 2(12): 1353–62.
• 35. Chaitman B.R., Skettino S.L., Parker J.O. et al. (2004) Anti-ischemic effects and long-term survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J. Am. Coll. Cardiol., 43: 1375–1382.
• 36. Chaitman B.R., Pepine C.J., Parker J.O. et al. (2004) Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: A randomized controlled trial. JAMA, 291: 309–316.
• 37. Stone P.H., Gratsiansky N.A., Blokhin A. et al. (2006) Antianginal efficacy of ranolazine when added to treatment with amlodipine: The ERICA (Efficacy of Ranolazine in Chronic Angina) trial. J. Am. Coll. Cardiol., 48: 566–575.
• 38. Kosiborod M., Arnold S.V., Spertus J.A. et al. (2013) Evaluation of ranolazine in patients with type 2 diabetes mellitus and chronic stable angina: Results from the TERISA randomized clinical trial (Type 2 Diabetes Evaluation of Ranolazine in Subjects with Chronic Stable Angina). J. Am. Coll. Cardiol., 61: 2038–45.
• 39. Wenger N.K., Chaitman B., Vetrovec G.W. (2007) Gender comparison of efficacy and safety of ranolazine for chronic angina pectoris in four randomized clinical trials. Am. J. Cardiol., 99: 11–18.
• 40. Mehta P.K., Sharma S., Minissian M. et al. (2019) Ranolazine Reduces Angina in Women with Ischemic Heart Disease: Results of an Open-Label, Multicenter Trial. J. Womens Health (Larchmt). May; 28(5): 573–582.
• 41. Kimble L.P., Dunbar S.B., Weintraub W.S. et al. (2002) The Seattle Angina Questionnaire: Reliability and validity in women with chronic stable angina. Heart Dis., 4: 206–211.
• 42. Ahmed B., Mondragon J., Sheldon M. et al. (2017) Impact of Ranolazine on Coronary Microvascular Dysfunction (MICRO) Study. Cardiovasc. Revasculariz. Med. Mol. Interv., 18: 431–435.
• 43. Zhu H., Xu X., Fang X. et al. (2019) Effects of the Antianginal Drugs Ranolazine, Nicorandil, and Ivabradine on Coronary Microvascular Function in Patients With Nonobstructive Coronary Artery Disease: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Clin. Ther., 41: 2137–2152.
• 44. Codolosa J.N., Acharjee S., Figueredo V.M. (2014) Update on ranolazine in the management of angina. Vasc Health Risk Manag. Jun 24; 10: 353–62.
• 45. Phelps C.E., Buysman E.K., Gomez R.G. (2012) Costs and clinical outcomes associated with use of ranolazine for treatment of angina. Clin. Ther., 34(6): 1395–1407. e1394.
• 46. Kohn C.G., Parker M.W., Limone B.L. et al. (2014) Cost-effectiveness of ranolazine added to standard-of-care treatment in patients with chronic stable angina pectoris. Am. J. Cardiol., 113(8): 1306–1311.
• 47. Hidalgo-Vega A., Ramos-Goni J.M., Villoro R. (2013) Cost-utility of ranolazine for the symptomatic treatment of patients with chronic angina pectoris in Spain. Eur. J. Health Econ. October 12.