Ефективність та безпека комплексу Інтеларія у пацієнтів з легкими когнітивними порушеннями судинного генезу

Вступ

Під легкими когнітивними порушеннями (ЛКП) розуміють незначне зниження когнітивних функцій (КФ) відносно вікової норми та рівня освіти, яке не впливає на побутову та соціальну активність індивідуума та не зумовлює значимих порушень у його професійній діяльності. За даними епідеміологічних досліджень, наразі в популяції осіб віком старше 60 років ЛКП фіксуються у 6,7–25,2% випадків [1]. Загалом основне медико-соціальне значення ЛКП полягає у порівняно високій ймовірності їх прогресування до дементних станів: ризик розвитку деменції у пацієнтів з ЛКП підвищений у 10 разів порівняно з особами без порушень у когнітивній сфері [2].

Окремої уваги заслуговують ЛКП судинного походження як один із проявів цереброваскулярної патології [3]. У структурі етіологічних чинників когнітивних порушень (КП) цереброваскулярні захворювання займають 2-ге місце після хвороби Альцгеймера [4]. Патогенез ЛКП судинного генезу є комплексним і на теперішній час до кінця не вивченим. Він включає дифузне ураження білої речовини головного мозку (ГМ), розвиток церебральних інфарктів та мікрогеморагій, що в кінцевому підсумку веде до дисфункції гематоенцефалічного бар’єра та порушення функціонування нейроваскулярних одиниць [5, 6]. Згідно із сучасними даними, ЛКП судинного походження в більшості випадків розглядаються як потенційно зворотний стан, що займає проміжне положення між фізіологічним старінням ГМ та розвитком судинної деменції [7, 8]. За результатами досліджень, у 16% пацієнтів з ЛКП відмічають покращення показників когнітивної сфери протягом наступного року [9].

До сьогодні не існує жодного методу фармакологічної корекції з доведеною ефективністю як при судинних ЛКП, так і судинній деменції [10]. Тому надзвичайно важливим є подальший пошук препаратів, які можуть щонайменше гальмувати прогресування ЛКП і таким чином попереджати розвиток судинної деменції, або, в оптимальному варіанті — зумов­лювати регрес КП [2].

Останнім часом серед різноманітних методів корекції КП йде інтенсивний пошук ефективних молекул природного походження, в тому числі дієтичних добавок [11, 12]. Одним з таких сучасних поєднань корисних компонентів для ГМ, який нещодавно з’явився на ринку України, є комплекс Інтеларія — дієтична добавка, яка є джерелом структурних фосфоліпідів фосфатидилсерину та фосфатидилхоліну, природного поліфенолу ресвератролу та поліненасичених омега-3 жирних кислот (докозагексаєнової та ейкозапентаєнової). Основними ефектами комплексу Інтеларія є покращення КФ, пам’яті та уваги в осіб із віковим зниженням мозкових функцій, хронічним порушенням мозкового кровообігу, нейродегенеративними змінами поряд з нормалізацією психоемоційного стану та зменшенням проявів стресу.

Беручи до уваги вищенаведене, було доцільним проведення дослідження з вивчення ефективності та безпеки комплексу Інтеларія у пацієнтів з ЛКП, що розвинулися внаслідок цереброваскулярної патології.

Мета: дослідити ефективність та безпеку 12-тижневого вживання комплексу Інтеларія у пацієнтів з ЛКП судинного генезу.

Об’єкт і методи дослідження

Дослідження виконано з дотриманням основних біоетичних норм та вимог Гельсінської декларації Всесвітньої медичної асоціації «Етичні принципи проведення наукових медичних досліджень за участю людини в якості суб’єкта дослідження» (1964–2013 рр.), Конвенції Ради Європи про права людини та біомедицину (1977 р.), відповідного положення Всесвітньої організації охорони здоров’я, Міжнародної ради медичних наукових товариств, Міжнародного кодексу медичної етики (1983 р.) та наказів Міністерства охорони здоров’я України від 23.09.2009 р. № 690 та від 03.08.2012 р. № 616. Дотримання морально-біоетичних норм при проведенні досліджень засвідчив комітет з біоетики Полтавського державного медичного університету (протокол № 213 від 22.02.2023 р.).

Дизайн дослідження: проспективне відкрите нерандомізоване порівняльне моноцентрове клінічне.

Критерії включення в дослідження:

1. Вік пацієнтів до 75 років.

2. Наявність КП під час початкового обстеження (менше 26 балів за Монреальською шкалою оцінки КФ (МоСА)) [13].

3. Нейровізуалізаційні ознаки церебральної мікроангіо­патії (наявність за результатами магнітно-резонансного дослідження перивентрикулярного лейкоареозу за шкалою Фазекас від 2 до 3 балів) [14].

4. Підписана інформована згода.

Критерії виключення з дослідження:

1. Наявність під час початкового обстеження синдрому деменції (менше 24 балів за короткою шкалою оцінки психічного статусу) [15].

2. Розлади мови, що значно обмежують спілкування з пацієнтом.

3. Порушення функції письма, що не дозволяють належно заповнювати опитувальники.

4. Захворювання нервової системи, що можуть бути причиною КП (інфекційні, дегенеративні, демієлінізуючі, токсичні, пухлинні, травматичні тощо).

5. Соматичні захворювання в стадії декомпенсації.

6. Психічні захворювання, алкоголізм.

7. Перенесений інсульт протягом останніх 12 міс.

8. Прийом психоактивних препаратів, що впливають на КФ.

При включенні в дослідження пацієнти запрошувалися на планові візити через 4; 8; 12; 18 та 24 тиж. За необхідності пацієнти могли здійснити позаплановий візит.

Когнітивний стан пацієнтів визначали за допомогою шкали МоСА під час кожного планового візиту. Для вивчення стану психоемоційної сфери використовували Госпітальну шкалу тривоги та депресії (ГШТД). Тривожні та депресивні розлади (сумарно клінічні та субклінічні) фіксували при значеннях субшкал тривоги та депресії ГШТД більше 7 балів [16]. Частоту тривожних та депресивних розладів визначали при початковому візиті, через 12 та 24 тиж.

В якості первинної кінцевої точки обрані зміни показників шкали МоСА через 12 тиж відносно їх початкових значень. Як вторинні кінцеві точки визначені зміни показників шкали МоСА через 4; 8; 18 та 24 тиж відносно їх початкових значень, зміни показників підшкал шкали МоСА, що характеризують когнітивні домени «Зорово-конструктивні та виконавчі навич­ки», «Увага», «Концентрація», «Мова», «Абстракція», «Відстрочене повторення» та «Орієнтація» через 4; 8; 12; 18 та 24 тиж відносно їх початкових значень, а також зміни частоти тривожних і депресивних розладів за ГШТД через 12 та 24 тиж відносно їх початкових значень.

При плануванні мінімальних розмірів груп, що досліджувалися, виходили з наступних параметрів: помилка І роду (рівень значущості) — 5%; помилка ІІ роду — 20% (відповідає статистичній потужності 80%); очікуваний ефект препарату, що досліджується, — підвищення показників шкали МоСА на 1,5 бала; вибуття пацієнтів на рівні 10%. Таким чином, сформовано 2 групи по 30 пацієнтів кожна.

Пацієнти групи спостереження, поряд з антигіпертензивними, антитромботичними та гіполіпідемічними препаратами, вживали комплекс Інтеларія по 1 капсулі двічі на добу (ранок, вечір) протягом 12 тиж. Пацієнти конт­рольної групи приймали тільки препарати для корекції артеріального тиску, згортальної системи крові та показників ліпідограми.

Безпеку комплексу Інтеларія визначали при аналізі несприятливих явищ, про які повідомляли пацієнти під час планових візитів.

Кількісні показники представлені у вигляді середнього значення (М) та стандартного відхилення (SD). Для порівняння середніх величин застосовували двобічний t-критерій Стьюдента. Якісні показники представлені у вигляді абсолютних значень (n) та відсотків. Порівняння частоти якісних показників проводили за допомогою точного двобічного критерію Фішера. В усіх випадках достовірними вважали відмінності при р<0,05.

Результати

У групі спостереження 4 пацієнти вибули з дослідження внаслідок відмови з’являтися на чергові візити (3 пацієнти) та зміни місця проживання (1 пацієнт). У конт­рольній групі з дослідження вибули 2 пацієнти внаслідок відмови з’являтися на чергові візити (1 пацієнт) та втрати контакту з пацієнтом (1 випадок).

Таблиця 1. Соціально-демографічні, клінічні та нейровізуалізаційні характеристики пацієнтів

Як показано на табл. 1, групи пацієнтів були зіставними за основними соціально-демографічними, клінічними та нейровізуалізаційними характеристиками, що можуть чинити потенційний вплив на стан когнітивної сфери. При початковому обстеженні показники шкали МоСА в групі спостереження становили 21,4±2,0 бала, в групі контролю — 22,1±2,1 бала та істотно не відрізнялися між собою (р=0,39).

Аналіз змін показників шкали МоСА відносно їх початкових значень у процесі дослідження мав певні кількісні та часові особливості, що відображені в табл. 2.

Таблиця 2. Зміни показників шкали МоСА відносно їх початкових значень протягом спостереження (M±SD)

Табл. 2 демонструє, що 12-тижневе вживання комплексу Інтеларія порівняно з групою контролю асоціюється з достовірним поліпшенням показників шкали МоСА відносно їх початкових значень саме під час візиту через 12 тиж. Досить цікавим є той факт, що цей феномен мав сталий характер і залишався наявним через 6 та 12 тиж після закінчення вживання комплексу Інтеларія.

У когнітивних доменах «Увага», «Концентрація», «Мова», «Абстракція», «Відстрочене повторення» та «Орієнтація» не виявили достовірних відмінностей у змінах показників відповідних підшкал шкали МоСА через 4; 8; 12; 18 та 24 тиж у групі вживання комплексу Інтеларія та групі контролю відносно їх початкових значень. Тому аби не переобтяжувати роботу цифровим матеріалом, цю інформацію не наведено. Разом з тим у домені «Зорово-конструктивні та виконавчі навички» відзначено достовірні зміни, які представлені в табл. 3. При початковому обстеженні показники підшкали «Зорово-конструктивні та виконавчі навички» в групі спостереження становили 3,0±0,7 бала, в групі контролю — 3,3±0,6 бала, та суттєво не відрізнялися між собою (р=0,26).

Таблиця 3. Зміни показників підшкали «Зорово-конструктивні та виконавчі навички» шкали МоСА відносно їх початкових значень протягом спостереження (M±SD)

Як свідчить табл. 3, 12-тижневе вживання комплексу Інтеларія порівняно з групою контролю асоціюється з достовірним покращенням зорово-конструктивних та виконавчих навичок за шкалою МоСА відносно їх початкових значень саме під час 12-тижневого візиту. За аналогією зі змінами глобальних показників шкали МоСА, вищенаведена закономірність також мала відносно сталий характер і прослідковувалася протягом наступних 12 тиж.

Таблиця 4. Частота тривожних та депресивних розладів за ГШТД протягом спостереження, n (%)

Як показано на табл. 4, при 12-тижневому вживанні комплексу Інтеларія відзначається тенденція (р=0,11) до зниження частоти тривожних розладів (клінічних та субклінічних), порівняно з групою контролю, і ця тенденція залишається і через наступні 12 тиж після закінчення вживання. Разом з тим не виявлено будь-яких суттєвих відмінностей у частоті депресивних розладів протягом усього періоду спостереження.

Насамкінець, проведений аналіз несприятливих явищ окремо протягом перших 12 тиж (період вживання комплексу Інтеларія) та протягом наступних 12 тиж (період після закінчення вживання комплексу Інтеларія) (табл. 5).

Таблиця 5. Частота несприятливих явищ, n (%)

Так, не виявлено значних відмінностей у частоті несприятливих явищ у групі вживання комплексу Інтеларія та в групі контролю (див. табл. 5). Необхідно відмітити той факт, що жоден пацієнт не припинив вживання комплексу Інтеларія через виникнення несприятливих явищ.

Обговорення

Передусім слід відмітити, що зазначене дослідження є першим дослідженням щодо ефективності та безпеки комплексу Інтеларія у пацієнтів з ЛКП судинного генезу.

Загалом виявлено декілька особливостей у змінах когнітивної та психоемоційної сфери при вживанні комплексу Інтеларія.

По-перше, 12-тижневе вживання комплексу Інтеларія по 1 капсулі двічі на добу асоціюється з достовірним поліпшенням показників шкали МоСА у пацієнтів з ЛКП судинного генезу. Цей позитивний ефект має стійкий характер: він зберігається і через 12 тиж після закінчення вживання. Динаміка змін показників шкали МоСА в групах пацієнтів відносно їх початкових значень відображена на рис. 1.

Рисунок 1. Динаміка змін показників шкали МоСА в групах пацієнтів відносно їх початкових значень

По-друге, 12-тижневе вживання комплексу Інтеларія супроводжується достовірним покращанням показників когнітивного домену «Зорово-конструктивні та виконавчі навички» порівняно з групою контролю, і цей ефект залишається навіть через 12 тиж після закінчення вживання. Таким чином, в основі поліпшення глобальних показників шкали МоСА при вживанні комплексу Інтеларія у пацієнтів з ЛКП судинного генезу передусім лежить покращення зорово-конструктивних та виконавчих функцій.

Динаміка змін показників підшкали «Зорово-конструктивні та виконавчі навички» шкали МоСА в групах пацієнтів відносно їх початкових значень відображена на рис. 2.

Рисунок 2. Динаміка змін показників підшкали «Зорово-конструктивні та виконавчі навички» шкали МоСА в групах пацієнтів відносно їх початкових значень

По-третє, окрім впливу на когнітивну сферу, 12-тижневе вживання комплексу Інтеларія супроводжується тенденцією до зниження частоти тривожних розладів за ГШТД у пацієнтів з ЛКП судинного походження, і ця тенденція також зберігається і через наступні 12 тиж після припинення вживання. При плануванні дизайну дослідження вивчення змін частоти психоемоційних розладів обрано в якості вторинної кінцевої точки. Тому, найімовірніше, при виборі в якості первинної кінцевої точки зміни частоти тривожних та депресивних розладів та при відповідному збільшенні чисельності пацієнтів у групах ця тенденція зможе набути ознак закономірності.

Динаміка частоти тривожних розладів при вживанні комплексу Інтеларія відображена на рис. 3.

Рисунок 3. Динаміка частоти тривожних розладів при вживанні комплексу Інтеларія

Ймовірно, позитивні ефекти комплексу Інтеларія на стан когнітивної та психоемоційної сфери зумовлено вдалим поєднанням його компонентів (ресвератролу, поліненасичених омега-3 жирних кислот, фосфоліпідів), що виявляють синергічний ефект та потенціюють дію один одного.

Ресвератрол — поліфенол, який міститься в ряді рослинних продуктів, включаючи червоний виноград і продукти з нього, ожину, какао, журавлину, арахіс, фісташки [17]. У доклінічних дослідженнях виявлено протизапальні, антиоксидантні, протиракові та кардіопротекторні властивості ресвератролу [18, 19]. Ресвератрол захищає нейрони та мікроглію від оксидативного стресу [20], пригнічує нейрозапальну активацію астроцитів і мікроглії [21]. У клінічних роботах показано, що ресвератрол чинить позитивний вплив на знижені КФ [22], покращує показники вербальної пам’яті в осіб похилого віку [23], оптимізує стан церебрального кровотоку [24, 25].

Поліненасичені омега-3 жирні кислоти підвищують плинність нейронних мембран, покращують нейротрансмісію та синаптогенез — процеси, що лежать в основі нейропластичності [26]. Крім того, поліненасичені омега-3 жирні кислоти модулюють процеси нейрозапалення, зменшують вироблення ейкозаноїдів з арахідонової кислоти та пригнічують секрецію прозапальних цитокінів і в той же час є субстратом для синтезу протизапальних субстанцій [27]. Поліненасичені омега-3 жирні кислоти також беруть участь в експресії генів, які регулюють синаптичну пластичність та процеси мієлінізації [27, 28]. Насамкінець, поліненасичені омега-3 жирні кислоти беруть участь в обміні вітамінів групи В [29] та в енергопродукції через регуляцію активності циклу Кребса [30].

Фосфатидилсерин — найпоширеніший кислий фосфоліпід, що міститься в клітинних мембранах (переважно в цитоплазматичній мембрані). Він становить 13–15% фосфоліпідів у корі ГМ людини [31]. Фосфатидилсерин регулює різноманітні сигнальні молекули, які стимулюють нейро­ногенез та синаптогенез [32]. Метааналіз результатів декількох клінічних досліджень свідчить, що фосфатидилсерин позитивно впливає на когнітивні показники (особливо на показники пам’яті) людей літнього віку з когнітивним зниженням без будь-яких небажаних явищ [33].

Таким чином, підсумовуючи усе вищенаведене, можна зробити висновок, що 12-тижневе вживання комплексу Інтеларія (по 1 капсулі двічі на добу) пацієнтами з ЛКП судинного генезу асоціюється з достовірним поліпшенням КФ (за рахунок оптимізації зорово-конструктивних та виконавчих навичок) та з тенденцією до зниження частоти тривожних розладів. Ці позитивні впливи на когнітивну та психоемоційну сферу мають стійкий характер та тривають щонайменше протягом наступних 12 міс після закінчення вживання комплексу Інтеларія.

Список використаної літератури

• 1. Jongsiriyanyong S., Limpawattana P. (2018) Mild cognitive impairment in clinical practice: a review article. Am. J. Alzheimer’s Dis. Other Dementias, 33(8): 500–507.
• 2. Petersen R.C. (2011) Mild cognitive impairment. New Engl. J. Med., 364(23): 2227–2234.
• 3. Van Der Flier W.M., Skoog I., Schneider J.A. et al. (2018) Vascular cognitive impairment. Nature Reviews Disease Primers., 4(1): 1–6.
• 4. Lobo A., Launer L.J., Fratiglioni L. et al. (2000) Prevalence of dementia and major subtypes in Europe: a collaborative study of population-based cohorts. Neurology, 54(5): S4.
• 5. Dichgans M., Leys D. (2017) Vascular cognitive impairment. Circ. Res., 120(3): 573–591.
• 6. Badji A., Youwakim J., Cooper A. et al. (2023) Vascular Cognitive Impairment — Past, Present, and Future Challenges. Ageing Res. Rev., 102042.
• 7. Ma J., Liu F., Yang B. et al. (2021) Selective Aberrant Functional-Structural Coupling of Multiscale Brain Networks in Subcortical Vascular Mild Cognitive Impairment. Neuroscience Bulletin, 37: 287–297.
• 8. Giorgio A., Di Donato I., De Leucio A. et al. (2019) Relevance of brain lesion location for cognition in vascular mild cognitive impairment. NeuroImage: Clinical., 22: 101789.
• 9. Koepsell T.D., Monsell S.E. (2012) Reversion from mild cognitive impairment to normal or near-normal cognition: risk factors and prognosis. Neurology, 79(15): 1591–1598.
• 10. Cooper C., Li R., Lyketsos C., Livingston G. (2013) Treatment for mild cognitive impairment: systematic review. Br. J. Psychiatr., 203(4): 255–264.
• 11. Andrews V., Zammit G., O’Leary F. (2023) Dietary pattern, food, and nutritional supplement effects on cognitive outcomes in mild cognitive impairment: a systematic review of previous reviews. Nutrition Rev., 81(11): 1462–1489.
• 12. Fekete M., Lehoczki A., Tarantini S. et al. (2023) Improving Cognitive Function with Nutritional Supplements in Aging: A Comprehensive Narrative Review of Clinical Studies Investigating the Effects of Vitamins, Minerals, Antioxidants, and Other Dietary Supplements. Nutrients, 15(24): 5116.
• 13. Nasreddine Z.S., Phillips N.A., Bédirian V. et al. (2005) The Montreal Cognitive Assessment, MoCA: a brief screening tool for mild cognitive impairment. J. Am. Geriatr. Soc., 53(4): 695–699.
• 14. Sachdev P., Kalaria R., O’Brien J. et al. (2014) Diagnostic criteria for vascular cognitive disorders: a VASCOG statement. Alzheimer Dis. Assoc. Dis., 28(3): 206–218.
• 15. Folstein M.F. (1975) A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J. Psychiatr. Res., 12: 189–198.
• 16. Zigmond A.S., Snaith R.P. (1983) The hospital anxiety and depression scale. Acta Psychiatr. Scand., 67(6): 361–370.
• 17. Riccio B.V., Spósito L., Carvalho G.C. et al. (2020) Resveratrol isoforms and conjugates: A review from biosynthesis in plants to elimination from the human body. Archiv der Pharmazie, 353(12): 2000146.
• 18. Meng X., Zhou J., Zhao C.N. et al. (2020) Health benefits and molecular mechanisms of resveratrol: a narrative review. Foods, 9(3): 340.
• 19. Rauf A., Imran M., Suleria H.A. et al. (2017) A comprehensive review of the health perspectives of resveratrol. Food & function, 8(12): 4284–4305.
• 20. Zhuang H., Kim Y.S., Koehler R.C., Dore S. (2003) Potential mechanism by which resveratrol, a red wine constituent, protects neurons. Ann. N.Y. Acad. Sci., 993: 276–286.
• 21. Venigalla M., Sonego S., Gyengesi E. et al. (2003) Novel promising therapeutics against chronic neuroinflammation and neurodegeneration in Alzheimer’s disease. Neurochem. Int., 95: 63–74.
• 22. Cicero A.F., Ruscica M., Banach M. (2019) Resveratrol and cognitive decline: a clinician perspective. Arch. Med. Sci., 15(4): 936–943.
• 23. Witte A.V., Kerti L., Margulies D.S., Floel A. (2014) Effects of resveratrol on memory performance, hippocampal functional connectivity, and glucose metabolism in healthy older adults. J. Neurosci., 34: 7862–7870.
• 24. Wong R.H.X., Raederstorff D., Howe P.R.C. (2016) Acute resveratrol consumption improves neurovascular coupling capacity in adults with type 2 diabetes mellitus. Nutrients, 8: 425.
• 25. Wong R.H.X., Nealon R.S., Scholey A., Howe P.R.C. (2016) Low dose resveratrol improves cerebrovascular function in type 2 diabetes mellitus. Nutr Metab Cardiovasc Dis., 26: 393–399.
• 26. Cunnane S.C., Plourde M., Pifferi F. et al. (2009) Fish, docosahexaenoic acid and Alzheimer’s disease. Prog. Lipid Res., 48: 239–256.
• 27. Martí A., Fortique F. (2019) Omega-3 fatty acids and cognitive decline: a systematic review. Nutr. Hosp., 36: 939–949.
• 28. Akbar M., Calderon F., Wen Z., Kim H.Y. (2005) Docosahexaenoic acid: A positive modulator of akt signaling in neuronal survival. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102: 10858–10863.
• 29. Huang T., Hu X., Khan N. et al. (2013) Effect of polyunsaturated fatty acids on homocysteine metabolism through regulating the gene expressions involved in methionine metabolism. Sci. World J., 2013: 931626.
• 30. Jump D.B. (2002) Dietary polyunsaturated fatty acids and regulation of gene transcription. Curr. Opin. Lipidol., 13, 155–164.
• 31. Svennerholm L. (1968) Distribution and fatty acid composition of phosphoglycerides in normal human brain. J. Lipid Res., 9(5): 570–579.
• 32. Kim H.Y., Huang B.X., Spector A.A. (2014) Phosphatidylserine in the brain: metabolism and function. Progress in Lipid Res., 56: 1–8.
• 33. Kang E.Y., Cui F., Kim H.K. et al. (2022) Effect of phosphatidylserine on cognitive function in the elderly: A systematic review and meta-analysis. Korean J. Food Sci. Technol., 54(1): 52–58.

Надійшла до редакції/Received: 01.04.2024
Прийнято до друку/Accepted: 03.04.2024