Сучасні підходи до патогенетичного лікування пацієнтів із шкірними бородавками та гіперкератозами

Вірусні бородавки (verrucae) — доброякісні проліферативні захворювання шкіри і слизових оболонок, що викликаються вірусами папіломи людини (ВПЛ) і характеризуються появою епідермальних новоутворень. Оскільки бородавки дуже широко розповсюджені, здатні до поширення у однієї й тієї ж особи та передачі іншим людям, можуть погіршувати якість життя та порушувати можливість займатися повсякденною та професійною діяльністю, сімейний лікар має опанувати певний алгоритм медичної допомоги таким пацієнтам. Відповідні рекомендації, що ґрунтуються на доказах, опубліковано як вітчизняними [1], так і зарубіжними експертами [2–5].

Але перш ніж перейти до клінічних питань, слід приділити трохи уваги збуднику. Він цього вартий, представляючи одне із найуспішніших в еволюційному відношенні сімейств вірусів хребетних. Так, протягом сотень мільйонів років цей представник сімейства папававірусів (Papavaviridae) змінювався паралельно з трансформацією видових ознак — появою пір’я, шерсті, потових залоз і т.д., опанувавши в якості хазяїв земноводних, птахів та ссавців [6].

Відповідно до цього вірус папіломи має сотні варіантів із особливими генетичними та морфологічними характеристиками, що забезпечують переважне інфікування різних біологічних видів та ділянок тіла. Зокрема, ВПЛ поширений скрізь, і безліч його типів як високого, так і низького ризику живе на шкірі імунокомпетентних людей без ознак симптоматичних уражень, утворюючи частину нормальної мікробної флори шкіри [6]. При цьому серед понад 200 типів ВПЛ трохи менше двох десятків вважаються пов’язаними із високим онкогенним ризиком [7].

Деякі типи ВПЛ мають тенденцію викликати симптоматичні гіперпроліферативні ураження. Відповідні інфекції, як правило, мають тривалий перебіг, і зрештою ВПЛ елімінується імунною системою. Однак у деяких випадках організм не справляється із звільненням від вірусу, і це викликає певні клінічні проблеми.

Як відбувається, від чого залежить інфікування ВПЛ та що можна порадити пацієнтам, аби запобігти розвитку негативних наслідків?

Вірусні бородавки є досить поширеною патологією шкіри та слизових оболонок як у дітей, так і у дорослих, уражуючи близько 10% населення. У дітей поширеність клінічних проявів папіломавірусної інфекції шкіри становить 3–9%, досягаючи піку у віці 12–16 років. Достовірної кореляційної залежності між частотою цієї патології та расовою або гендерною приналежністю не виявлено. Носія­ми ВПЛ є близько 38–42% клінічно здорових людей [1, 5, 6, 8].

Передача вірусу може відбуватися контактно-побутовим шляхом, при ауто- або гетероінокуляції в місцях пошкодження епітеліальної тканини. Проникнення вірусу у товщу шкіри полегшується внаслідок попередніх мікротравм епідермального бар’єра. Ось чому люди з хронічними захворюваннями шкіри, такими як алергічний дерматит, або ті, хто обкушує нігті або колупає задирки, схильні до появи та поширення папілом. До того ж таким чином здійснюється аутоінокуляція (самозараження). Отже, ризик інфікування ВПЛ залежить від ряду факторів (табл. 1).

Таблиця 1. Фактори ризику розвитку клінічних проявів папіломавірусної інфекції шкіри та слизової оболонки [8–12]

Системної дисемінації інфекції ВПЛ не відбувається, відповідно, віремічна фаза інфекції відсутня. Тому контакт із рідинами організму, за винятком тих, які безпосередньо виділяються бородавкою, не призводить до інфікування [5–8].

Діти більше схильні до розвитку симптоматичних проя­вів інфекції, оскільки їхня імунна система не виробила захист від багатьох типів ВПЛ. Люди з ослабленою імунною системою — наприклад, з ВІЛ або ті, які приймають біологічні препарати від таких захворювань, як ревматоїдний артрит, псоріаз та неспецифічний виразковий коліт, також сприйнятливіші до утворення бородавок [8–11].

Залежно від особливостей клінічної картини захворювання виділяють ряд шкірних проявів ВПЛ-інфекції, серед яких найбільш поширеними є вульгарні, долонно-підошовні та плоскі бородавки (табл. 2).

Таблиця 2. Найбільш поширені види шкірних проявів ВПЛ, етіологічно пов’язані підтипи, патоморфологічні особливості та мікрофотографії у великому збільшенні [1, 6–9]

Як розвивається зараження ВПЛ? За рахунок яких механізмів вірус тривалий час зберігається в організмі людини?

Перебіг інфекційного процесу залежить від розвитку ефективної клітинної імунної відповіді. При цьому після зараження можливі 3 результати [6–8]:

• елімінація вірусу із виробленням імунітету до конкретного типу ВПЛ;
• латентна інфекція;
• клінічно виражена інфекція у вигляді бородавки.

Незважаючи на різноманітність уражень під впливом ВПЛ різних типів, організація їх життєвого циклу подібна. Вірус, потрапляючи на шкіру або слизову оболонку, проникає в клітину та в її ядро. Вважається, що ВПЛ повинні закріпитися в найнижчих епітеліальних шарах, де знаходяться мітотично активні клітини, включаючи стовбурові. У цих клітинах віруси зберігаються як багатокопійні кільцеві позахромосомні елементи (епісоми), зазвичай без інтеграції в геном клітини-хазяїна, із можливістю залишатися в неактивному стані тривалий період.

Подальший життєвий цикл ВПЛ здійснюється паралельно з диференціацією епітеліальних клітин, коли вони мігрують вгору з середини епітелію (рис. 1). При цьому в епітелії, інфікованому ВПЛ, проліферація не пов’язана з диференціюванням, оскільки в надбазальних клітинах порушується експресія генів. Індукція клітинної реплікації протягом усього процесу ампліфікації вірусного геному призводить до утворення гіперкератинізованої папули [13].

Рисунок 1. Схематичне зображення життєвого циклу ВПЛ

Типовими гістологічними ознаками папіломи (бородавки), спричиненої ВПЛ, є подовження дермальних сосочків (папіломатоз) і гіперплазія шипуватого шару (акантоз). У зернистому шарі видно великі вакуолізовані клітини (койлоцити) (див. табл. 2). Розширені капіляри, що піднімаються ближче до поверхні шкіри, при мікротравматизації призводять до появи чорних крапок на поверхні бородавки.

Більшість бородавок не викликають симптомів. Однак вони спричиняють косметичні зміни та можуть зумовлювати місцевий дискомфорт чи біль у деяких пацієнтів [1]. Підошовні бородавки можуть бути болючими через стиснення та сильне тертя, що може призвести до кровотечі. Якщо підошовна бородавка велика, вона може навіть погіршити пересування пацієнта та здатність носити взуття.

Яким є золотий стандарт діагностики ВПЛ-інфекції шкіри/слизових оболонок?

Діагноз вірусних бородавок базується на підставі клінічної картини й анамнестичних даних, що вказують на розвиток набутих, повільно збільшуваних у розмірах та/або кількості папул [1]. Патоморфологічне обстеження та генотипування ВПЛ рекомендовані у випадках атипових уражень (підозра на передракові утворення або рак) і у разі, коли діагноз не визначений (1С) (тут і далі у дужках — рівень доказів) [5].

Для діагностики ВПЛ-інфекції слизової оболонки статевих органів рекомендований тест із 3–5% розчином оцту (2C). Дерматоскопія може допомогти в діагностиці вірусних бородавок (2D).

Лабораторне визначення ВПЛ можливе, але у застарілих ураженнях вірус виявляється не завжди. Якщо є сумніви щодо діагнозу, проводиться біопсія. Зрізання бородавки часто виявляє крихітні чорні крапки, які представляють тромбовані капіляри.

Диференційна діагностика вульгарних бородавок проводиться з контагіозним молюском, епідермальним бородавчастим невусом, а в разі одиничного утворення на тилу кінцівок — з базально-клітинним раком шкіри [1].

Часто на зовнішніх статевих органах жінок з’являються непатологічні волокнисті утворення, що не пов’язані із ВПЛ, але інколи помилково інтерпретуються як кондиломи [14]. До того ж у близько 14–40% молодих чоловіків навколо голівки члена є папули; вони не пов’язані із ВПЛ [14, 15]. Так звані перламутрові папули (pearly papules) зазвичай представлені рожевими або білими куполо- або ниткоподібними утвореннями діаметром 1–2 мм і висотою 1–4 мм, орієнтованими навколо вінця головки статевого члена, як правило, в 1–2 ряди (рис. 2).

Рисунок 2. Перламутрові папули статевого члена (HenkyP, Public domain, via Wikimedia Commons)

При сумнівах у діагнозі проводять дерматоскопію, під час якої виявляють рівні чи звивисті капіляри в кожній папулі. Подібна архітектура судин неспецифічна і може відмічатися при кондиломах. Проте на відміну від них, перламутрові папули не зумовлюють лущення. Запевнення в доброякісній природі цих утворень вважають найкращим підходом. Проте деякі пацієнти надають перевагу їх видаленню за допомогою кріо- або лазеротерапії [15].

За яким принципом проводиться лікування шкірних бородавок?

Провідним напрямком у лікуванні папілом є деструктивна терапія. Ця методика є пріоритетною, незважаючи на те, що її ефективність становить 50–80%, а ймовірність розвитку рецидиву після регенерації тканин залишається вельми високою [1–5]. Високий ризик рецидиву відзначається при множинних поширених, долонно-підошовних бородавках, у тому числі з ураженням нігтьового ложа.

Нещодавно опублікована настанова на основі доказів містить рекомендацію видалити бородавку якомога раніше та максимально усунути субклінічну інфекцію навколо неї, щоб знизити ризик або запобігти рецидиву (1С) [5].

Після встановлення діагнозу лікування залежить від симптомів, уподобань пацієнта та вартості. Загалом спочатку слід спробувати найменш дорогий і найменш болючий спосіб лікування. Адже більш дорогі та інвазивні методи зазвичай призначені для численних рецидивуючих бородавок. Існує невисокий ризик того, що бородавка може збільшитися і навіть поширитися на інші ділянки [9].

Які методи (засоби) належать до 1-ї лінії лікування?

Препарати саліцилової кислоти (1+ A) є найпоширенішим вибором для лікування вірусних бородавок [3]. Основ­ний механізм їх дії полягає у відлущуванні клітин епідермісу (кератолізис) (рис. 3). Додатковим ефектом, що розвивається в процесі лікування, вважають стимуляцію імунітету, що може бути додатковим механізмом дії проти бородавок [3].

Рисунок 3. Підошовна бородавка в процесі лікування препаратом саліцилової кислоти (Marionette, CC BY-SA 3.0)

Найпоширенішими безрецептурними препаратами саліцилової кислоти для лікування папілом є ті, що випускають у формі розчину для зовнішнього застосування. Вони містять саліцилову кислоту в концентрації 10–26% у колодієвій або поліакриловій основі; їх часто змішують з молочною кислотою. У деяких джерелах в якості засобу 1-ї лінії, окрім препаратів саліцилової кислоти, називають також кріотерапію рідким азотом (рівень доказовості А) [2]. Є дані щодо нижчої ефективності кріо­терапії порівняно із препаратами саліцилової кислоти [16].

Препарати саліцилової кислоти зручні тим, що їх можна застосовувати самостійно, вдома, без нагляду медичного працівника. Показник виліковування при їх застосуванні на кистях рук та стопах становить 70–80% [3, 17, 18].

Усім сучасним вимогам до кератолітичних засобів відповідає оновлений та вдосконалений Колломак^® М від компанії «АЛЕКСФАРМ» — багатокомпонентний препарат, який виробляється в ЄС. До складу Колломак^® М входять концентровані фармацевтичні інгредієнти, що не викликають рубцевих змін: саліцилова (у концентрації 17%) і молочна кислоти, а також колодій в’язкий. Цей високоефективний кератолітичний засіб поступово розм’якшує шкіру і від­окремлює її поверхневі затверділі шари.

Переваги багатокомпонентної системи порівняно з іншими варіантами лікування включають доступність без рецепта та за ціною, а також мінімальний ризик побічних ефектів. Її склад підібраний таким чином, щоб забезпечити глибоке проникнення саліцилової кислоти у шкіру та реалізацію її цитодеструктивної дії. Додавання іншого кератолітика — молочної кислоти, покликане посилити фармакологічний вплив. Така лікарська форма, як розчин для зовнішнього застосування (лак), забезпечує створення тонкої еластичної плівки безпосередньо над місцем ураження. Точне нанесення препарату саме на папіломи, оминаючи «чисті» ділянки, досягається за допомогою спеціальної щіточки. Вибір такої лікарської форми — розчин для зовнішнього застосування, є оптимальним, оскільки застосування не пов’язане із розтіканням препарату поза межами нанесення.

У клінічному дослідженні за участю 100 пацієнтів хороша відповідь на такий препарат зафіксована у 82,1% випадків бородавок на кисті рук, 46,7% — долонних, 84,2% підо­шовних і 57,1% — на інших ділянках рук та ніг. Загальна успішність лікування становила 70%. Побічних ефектів не виявлено. Протягом 6 міс після лікування рецидив бородавок виник у 11,7% пацієнтів [19]. Для покращення результату лікування важливо дотримуватися наступних правил (табл. 3).

Таблиця 3. Протокол лікування шкірних бородавок [19, 20]

Ключем до лікування бородавок є навчання пацієнта. Після встановлення діагнозу його слід навчити запобігати травмам і передачі інфекції. Пацієнту слід повідомити, що він не повинен гризти нігті, має носити відповідне взуття під час відвідування басейну та використовувати рукавички під час роботи. Особи, які піддаються ризику появи бородавок, наприклад м’ясники та тваринники, повинні носити рукавички та відповідний одяг.

Нарешті, пацієнт повинен розуміти, що жодні методи лікування не є універсально ефективними щодо елімінації вірусних бородавок.

Який результат вважають клінічним критерієм виліковування бородавок?

Клінічними критеріями виліковування бородавок є повне зникнення уражень через 4 тиж та відсутність рецидивів протягом принаймні 6 міс (1B) [5].

Так, згідно з результатами рандомізованого конт­рольованого дослідження, опублікованого у 2020 р. [22], та протоколом іншого одноцентрового рандомізованого контрольованого дослідження комбінованого лікування звичайних, підошовних, плоских та ниткоподібних бородавок з використанням саліцилової кислоти [17] частоту рецидивів оцінюють через 6 міс після зарахування.

Одним з важливих результатів терапії вважають також профіль зареєстрованих побічних реакцій — дуже сприятливий для саліцилової кислоти, що забезпечує збереження нормальної морфології шкіри. На відміну від неї, кріотерапія може бути пов’язана з болем, утворенням пухирів з серозною рідиною та рубцюванням [18].

Як визначити множинні, рецидивуючі та рефрактерні шкірні бородавки?

Множинні бородавки визначаються як наявність у пацієнта 2 або більше бородавок (2D).

Рецидивні бородавки визначаються як такі, що з’являються поблизу вихідного місця бородавок, які були повністю очищені. Середньостроковий рецидив бородавок становить 4 міс (±2 міс) до кінця лікування, а довготривалий — 12 міс (±6 міс) до кінця лікування (2B) [5].

Рефрактерні бородавки визначаються як такі, що зберігаються принаймні 2 роки з поганою відповіддю на більш ніж 2 традиційні варіанти лікування (2B) [5].

Щоб підвищити ефективність лікування шляхом сприяння проникненню діючих речовин у зону гіперкератозу, до складу багатокомпонентної системи Колломак^® М включено в’язкий колодій. Він сприяє кращому утриманню фармацевтичних інгредієнтів та формуванню плівкового шару, що зумовлює затримку вологи в місці нанесення. Цей ефект є типовим для саліцилової кислоти. Молочна кислота також має здатність притягувати та зв’язувати воду в роговому шарі [23].

Позбавлення від надмірного зроговіння за допомогою багатокомпонентної системи

Завершуючи огляд рекомендацій з лікування вірусних бородавок, нагадаємо основні принципи розв’язання ще однієї поширеної дерматологічної проблеми, яка підлягає диференційній діагностиці з папіломами, проте нерідко виступає як супутній стан. Так, підошовні бородавки необхідно відрізняти від мозолів. Їх відмінною ознакою є збереженість підошовних ліній шкіри на поверхні уражень. Крім того, натискання пальцем на мозоль перпендикулярно поверхні шкіри, на відміну від бородавки, викликає біль, тоді як останні можуть бути болючими при стисканні з боків. Нарешті, після зрізання на поверхні мозолю не з’являються чорні капілярні крапки, що характерно для бородавок (симптом Ауспіца).

Мозолі — змертвілі щільні ділянки поверхневих шарів епідермісу із чіткими межами, що з’явилися в результаті тиску. Дифузний гіперкератоз, що також виникає внаслідок тертя та тиску, називається змозолілістю. Розвиток мозолей та змозолілостей зумовлений пристосуванням шкіри для захисту від травмування шляхом активізації клітин ростового шару епітелію. При цьому поверхневі зроговілі епітеліоцити не встигають відлущуватися природним шляхом. Гіперкератоз часто відзначають при цукровому діабеті, коли внаслідок порушення вуглеводного обміну уражаються судини та нерви, які живлять шкіру. Надмірне її зроговіння може супроводжувати гіповітаміноз, грибкові захворювання, професійну інтоксикацію, порушення функцій ендокринної системи.

Для лікування натоптишів та мозолів слід використовувати локальні теплі ванни протягом 5–10 хв до розм’якшення шкіри. Після цього шкіру слід потерти пемзою чи спеціальною тертушкою, використовуючи кругові або бічні рухи, щоб видалити зароговілу шкіру. Слід бути обережними, щоб не зняти занадто багато шкіри: це може призвести до кровотечі та інфекції.

За допомогою багатокомпонентного сучасного кератолітика Колломак^® М процеси розм’якшення шкіри і відокремлення її поверхневих отверділих шарів суттєво прискорюються. За даними клінічних досліджень, застосування саліцилової кислоти (із концентрацією 10–50%) може бути ефективнішим, ніж плацебо, у позбавленні від мозолів, забезпечуючи позитивний ефект лікування у 62–95% випадків у середньому за 7 днів [24, 25].

Порівняння хірургічного видалення мозолів та хімічного кератолізису за допомогою препарату саліцилової кислоти свідчить, що останнє має суттєві переваги. Так, за результатами досить великого (202 учасники) рандомізованого порівняльного дослідження застосування лікарського засобу було пов’язане з більшою часткою зниклих мозолів, подовженим часом до їх рецидиву, менш вираженим болем і зменшенням розміру мозолів порівняно із хірургічним дебридментом, що повторювали за необхідності кожні 3 міс протягом 12 міс спостереження. До того ж нехірургічне лікування визнано більш ефективним економічно. Воно добре переносилося учасниками, повідом­лялося лише про 4 пов’язані побічні ефекти [26].

Переваги терапевтичного лікування забезпечуються завдяки комплексному впливу на процеси зроговіння та відлущування. Так, під впливом органічних кислот, що входять до складу багатокомпонентного препарату Колломак^® М, підвищується гідратація зроговілого шару шкіри. Зокрема, молочна кислота забезпечує більш контрольований і безпечніший процес відлущування порівняно з іншими гідроксикислотами, що використовуються в косметології [23]. Окрім кератолітичної, вона чинить пом’якшувальну, протигрибкову та антибактеріальну дію. Під впливом саліцилової кислоти знижується рН шкіри та пригнічується патогенна мікрофлора. Своєю чергою, молочна кислота підвищує синтез колагену та глікозаміногліканів та інгібує тирозиназу, сприяючи освітленню шкіри [23]. Ці властивості особливо корисні при менеджменті мозолів та змозолілостей.

Таким чином, застосування препарату Колломак^® М у клінічній практиці є засобом лікування 1-ї лінії бородавок, папілом та гіперкератозів, забезпечуючи надійний та стійкий ефект.



Список використаної літератури

• 1. Державний експертний центр МОЗ України (2017) Захворювання шкіри та слизових оболонок, що спричинені вірусами папіломи людини. Адаптована клінічна настанова. http://www.dec.gov.ua/?ZG93bmxvYWQ=d3AtY29udGVudC91cGxvYWRzLzIwMjEvMDEvYWtuX3ZwbC5wZGY=.
• 2. Mulhem E., Pinelis S. (2011) Treatment of nongenital cutaneous warts. Am. Fam. Physician, 84(3): 288–293.
• 3. Sterling J.C., Gibbs S., Haque Hussain S.S. et al. (2014) British Association of Dermatologists’ guidelines for the management of cutaneous warts 2014. Br. J. Dermatol., 171(4): 696–712.
• 4. Leman J.A., Benton E. (2000) Verrucas. Am. J. Clin. Dermatol., 1(3): 143–149.
• 5. Zhu P., Qi R.Q., Yang Y. et al. (2022) Clinical guideline for the diagnosis and treatment of cutaneous warts. J. Evid. Based. Med., 5(3): 284–301. doi: 10.1111/jebm.12494.
• 6. Egawa N., Doorbar J. (2017) The low-risk papillomaviruses. Virus Res., 231: 119–127.
• 7. Burd E.M. (2003) Human papillomavirus and cervical cancer. Clin. Microbiol. Rev., 16(1): 1–17.
• 8. Hewavisenti R.V., Arena J., Ahlenstiel C.L., Sasson S.C. (2023) Human papillomavirus in the setting of immunodeficiency: Pathogenesis and the emergence of next-generation therapies to reduce the high associated cancer risk. Front. Immunol., 14: 1112513.
• 9. Witchey D.J., Witchey N.B., Roth-Kauffman M.M., Kauffman M.K. (2018) Plantar Warts: Epidemiology, Pathophysiology, and Clinical Management. J. Am. Osteopath. Assoc., 118(2): 92–105.
• 10. Essa N., Saleh M.A., Mostafa R.M. et al. (2019) Prevalence and factors associated with warts in primary school children in Tema District, Sohag Governorate, Egypt. J. Egypt Public Health Assoc., 94(1): 6. doi: 10.1186/s42506-018-0007-0.
• 11. Tyros G., Mastraftsi S., Gregoriou S., Nicolaidou E. (2021) Incidence of anogenital warts: epidemiological risk factors and real-life impact of human papillomavirus vaccination. Int. J. STD & AIDS., 32(1): 4-13.
• 12. Liu J., Li H., Yang F. et al. (2018) Epidemiology and Clinical Profile of Cutaneous Warts in Chinese College Students: A Cross-Sectional and Follow-Up Study. Sci. Rep. 8, 15450.
• 13. Lacey C.J.N. (2014) Genital warts and mucosal papillomavirus disease, Medicine, 42(7): 349–353. doi.org/10.1016/j.mpmed.2014.04.012.
• 14. МОЗ України (2017) Настанова 00257. Вірус папіломи людини (ВПЛ). guidelines.moz.gov.ua/documents/3143.
• 15. Aldahan A.S., Brah T.K., Nouri K. (2018) Diagnosis and Management of Pearly Penile Papules. Am. J. Mens Health, 12(3): 624–627.
• 16. Kaçar N., Taşlı.L, Korkmaz S. et al. (2012) Cantharidin-podophylotoxin-salicylic acid versus cryotherapy in the treatment of plantar warts: a randomized prospective study. J. Eur. Acad. Dermatol. Venereol., 26(7): 889–893.
• 17. Redzic N., Benoy I., Vanden Broeck D., Bogers J.P. (2020) Efficacy of AV2‐salicylic acid combination therapy for cutaneous warts: study protocol for a single‐center randomized controlled trial. Contemp. Clin. Trials Commun., 17: 100534.
• 18. Kwok C.S., Gibbs S., Bennett C. et al. (2012) Topical treatments for cutaneous warts. Cochrane Database Syst. Rev. 12; 2012(9): CD001781.
• 19. Dhar S., Kumar B., Kaur I. (1994) Treatment of warts with salicyclic acid and lactic acid in flexible collodion wart paint. Indian J. Dermatol. Venereol. Leprol., 60: 286–289.
• 20. Mulhem E., Pinelis S. (2011) Treatment of nongenital cutaneous warts. Am. Fam. Physician., 84(3): 288–293.
• 21. Ockenfels H.M. (2016) Therapeutic management of cutaneous and genital warts. J. Dtsch. Dermatol. Ges., 14(9): 892–899.
• 22. Nofal A., Marei A., Ibrahim Al‐S.M. et al. (2020) Intralesional versus intramuscular bivalent human papillomavirus vaccine in the treatment of recalcitrant common warts. J. Am. Acad. Dermatol., 82(1): 94‐100.
• 23. Truchuelo M., Cerdá P., Fernández L.F. (2017) Chemical Peeling: A Useful Tool in the Office. Actas Dermosifiliogr., 108(4): 315–322. doi: 10.1016/j.ad.2016.09.014.
• 24. Nossiter H., Sanders J. (1994) A comparison of clinical efficacy of low delivery systems of salicylic acid in corn removal plasters. Foot, 4: 83–87.
• 25. Lang L., West S., Day S. et al. (2019) Salicylic acid in the treatment of corns. Foot, 4: 145–150.
• 26. Farndon L.J., Vernon W., Walters S.J. et al. (2013) The effectiveness of salicylic acid plasters compared with ‘usual’ scalpel debridement of corns: a randomised controlled trial. J. Foot Ankle Res., 6(1): 40