Вплив дапагліфлозину на смертність пацієнтів із серцевою недостатністю: результати об’єднаного аналізу даних досліджень DAPA-HF і DELIVER

Вступ

Дані нещодавніх клінічних досліджень за участю амбулаторних пацієнтів із хронічною серцевою недостатністю (СН) в усьому спектрі фракції викиду (ФВ) лівого шлуночка (ЛШ) свідчать, що лікування інгібіторами натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу (іНЗКТГ-2) знижує сукупний ризик випадків декомпенсації СН або смерті від серцево-судинних причин. Однак окремі дослідження не мали достатньої потужності для вивчення впливу іНЗКТГ-2 на загальну смертність і конкретні причини смерті. Вивчення впливу інгібування НЗКТГ-2 на різні причини смерті може дати краще розуміння патофізіологічних механізмів, які зумовлюють виявлені клінічні переваги.

Порівняно з пацієнтами з СН зі зниженою ФВ ЛШ (СНзнФВ) у пацієнтів із СН з помірно зниженою (СНпзнФВ) та збереженою ФВ ЛШ (СНзбФВ) відзначають вищий пропорційний внесок смертності, не пов’язаної з серцево-судинними захворюваннями, у загальний рівень смертності, що обумовлено більшою поширеністю супутніх захворювань у цій популяції [1, 2]. Проте дані клінічних досліджень також свідчать про значний тягар серцево-судинної смертності при СНзбФВ, що, як і при СНзнФВ, найбільш часто зумовлено раптовою смертю або смертю від прогресуючої СН [3, 4]. Оскільки ризик розвитку шлуночкової аритмії або недостатності насосної функції серця, ймовірно, нижчі у пацієнтів із СНзбФВ, більшу роль можуть відігравати альтернативні механізми прогресування захворювання, включаючи погіршення функції нирок, легеневу гіпертензію та правошлуночкову недостатність [5]. Відповідно, вплив лікування на смертність може змінюватися залежно від ФВ ЛШ.

У метааналізі досліджень «Dapagliflozin and Prevention of Adverse Outcomes in Heart Failure» (DAPA-HF) і «Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction» (DELIVER) вивчали вплив лікування на серцево-судинну смертність або ризик виникнення декомпенсації СН, а також загальну та серцево-судинну смертність, але не досліджували вплив на смертність від конкретних причин [6]. Для кращого розуміння впливу дапагліфлозину на смертність від конкретних причин в усьому спектрі ФВ ЛШ було об’єднано дані досліджень DAPA-HF і DELIVER, в яких пацієнтів з симптоматичною СН випадковим чином розподіляли для лікування дапагліфлозином або плацебо, з включенням також суміжних популяцій пацієнтів із СНзнФВ (ФВ ЛШ ≤40%) і СНпзнФВ або СНзбФВ (ФВ ЛШ >40%) [7, 8].

Об’єкт і методи дослідження

DAPA-HF і DELIVER — міжнародні проспективні рандомізовані плацебо-контрольовані дослідження дапагліфлозину у пацієнтів із симптоматичною СН та підвищеним рівнем натрійуретичного пептиду, однак ФВ ЛШ в цих дослідженнях відрізнялася.

У дослідженні DAPA-HF взяли участь 4744 пацієнти з хронічною СН II–IV класу за класифікацією Нью-Йоркської кардіологічної асоціації (New York Heart Association — NYHA), ФВ ЛШ ≤40% і рівнем N-кінцевого фрагменту прогормону мозкового натрійуретичного пептиду (NT-proBNP) у плазмі крові ≥600 пг/мл (≥400 пг/мл у разі госпіталізації з приводу СН протягом 12 міс; ≥900 пг/мл у випадку фібриляції або тріпотіння передсердь на вихідній електрокардіограмі), які отримували рекомендовану відповідними настановами терапію. Учасники були випадковим чином розподілені для прийому дапагліфлозину 10 мг 1 раз на добу або відповідного плацебо протягом середнього періоду спостереження 18,2 міс.

У дослідженні DELIVER взяли участь 6263 пацієнти з хронічною СН II–IV класу за NYHA, ФВ ЛШ >40%, рівнем NT-proBNP ≥300 пг/мл (≥600 пг/мл у разі фібриляції/тріпотіння передсердь на вихідній електрокардіограмі) та ознаками структурного захворювання серця (збільшення лівого передсердя або гіпертрофія ЛШ), які потребували принаймні періодичної терапії діуретиками. Учасники були рандомізовані для прийому дапагліфлозину 10 мг 1 раз на добу або відповідного плацебо протягом середнього періоду спостереження 27,6 міс.

Пацієнти з цукровим діабетом 1-го типу, симптоматичною гіпотензією, систолічним артеріальним тиском <95 мм рт. ст. або зниженою розрахунковою швидкістю клубочкової фільтрації (рШКФ) <30 мл/хв/1,73 м² для DAPA-HF і <25 мл/хв/1,73 м² — для DELIVER виключені з обох досліджень.

Первинною кінцевою точкою в обох дослідженнях був час до першого випадку серцево-судинної смерті або декомпенсації СН, визначеного або як незапланована госпіталізація, або термінове звернення з приводу СН, що потребувало проведення внутрішньовенної терапії.

Клінічні результати, включно зі смертю, оцінювали централізовано в кожному дослідженні комітетом з клінічних подій, який не мав доступу до призначення досліджуваних препаратів. В обох дослідженнях основну причину смерті класифікували як серцево-судинну або несерцево-судинну. У випадках, коли конкретну причину не можна було визначити (через неоднозначність/відсутність достатніх даних щодо обставин смерті), причину смерті класифікували як невизначену. Випадки серцево-судинної смерті додатково класифіковані як раптова або нераптова смерть внаслідок інфаркту міокарда (ІМ), СН, інсульту або інших серцево-судинних причин. Смерть внаслідок ІМ визначали як смерть за будь-яким серцево-судинним механізмом протягом 30 днів після клінічного ІМ. Раптову смерть визначали як несподівану смерть у стабільного загалом пацієнта без ІМ впродовж останніх 30 днів. Смерть внаслідок СН визначали як смерть внаслідок клінічного збільшення вираженості симптомів та/або ознак СН без інших видимих причин. Смерть внаслідок інсульту визначали, якщо вона настала в результаті ішемічного або геморагічного інсульту, визначеного за клінічними або візуалізаційними критеріями.

Під час вторинного аналізу вивчали встановлений тип смерті (серцево-судинна, несерцево-судинна, невизначена), а також конкретні причини серцево-судинної смерті (СН, раптова смерть, ІМ, інсульт, інші серцево-судинні причини) в об’єднаній популяції двох досліджень у цілому та у підгрупах, визначених за вихідними категоріями ФВ ЛШ (≤40%; 41–49%; 50–59%; ≥60%). Хоча в дослідженні DAPA-HF смерть від невизначеної причини розглядали як серцево-судинну смерть для аналізу первинної кінцевої точки, в об’єднаному аналізі ці випадки смерті розглядали окремо, як це було зроблено в дослідженні DELIVER.

Для узагальнення вихідних характеристик померлих учасників досліджень відповідно до причини смерті використовували середні значення, стандартне відхилення, медіану та міжквартильний розмах — для безперервних змінних, а також показники абсолютної (n) і відносної (%) кількості — для категоріальних змінних. Частотні показники обчислювали на основі кількості подій за весь період спостереження з розрахунку на 100 пацієнто-років. Вплив досліджуваного лікування на смертність від конкретної причини оцінювали за допомогою регресійної моделі Кокса. Критерієм статистичної значущості результатів було значення р<0,05.

Результати

Серед 11 007 пацієнтів, дані про яких вивчали в об’єднаному аналізі, за час спостереження відмічено 1628 випадків смерті (середній вік 71,7 року; 1139 (70,0%) чоловіків та 489 (30,0%) жінок). 872 (53,5%) випадки смерті були пов’язані з серцево-судинними, 487 (29,9%) — несерцево-судинними, 269 (16,5%) — невстановленими причинами. З серцево-судинних випадків смерті 289 (33,1%, що становить 17,8% від загальної кількості випадків смерті) були спричинені СН, 441 (50,6%; 27,1%) були раптовими, 69 (7,9%; 4,2%) — інсультом, 47 (5,4%; 2,9%) — ІМ, а 26 (3,0%; 1,6%) — іншими серцево-судинними причинами. Порівняно з тими, хто помер від несерцево-судинних причин або з невизначеної причини, пацієнти, які померли від серцево-судинних причин, зазвичай були молодшого віку (середній вік 70,6; 74,0 та 71,3 року відповідно), мали нижчу вихідну ФВ ЛШ (середня ФВ ЛШ 42,2; 50,0 та 43,0% відповідно), нижчий систолічний артеріальний тиск (середній артеріальний тиск 122,9; 127,3 та 123,8 мм рт. ст. відповідно), вищу частоту попередньої госпіталізації з приводу СН (457; 214 та 130 відповідно) і вищий рівень NT-proBNP (медіана 1942; 1333 та 1848 нг/л відповідно).

Розподіл встановлених причин смерті в підгрупах, виділених з урахуванням вихідної ФВ ЛШ, представлений в таблиці та на рис. 1.

Таблиця. Показники смертності від різних причин залежно від вихідної ФВ ЛШ в об’єднаній вибірці учасників досліджень DAPA-HF і DELIVER

Рисунок 1. Кількість випадків смерті від певних причин залежно від ФВ ЛШ: об’єднана вибірка учасників досліджень DAPA-HF і DELIVER

Частка випадків смерті, пов’язаних із серцево-судинними причинами (загалом і за конкретною причиною), була обернено пропорційною ФВ ЛШ, переважно через вищу частку раптової смерті та смерті від СН у категоріях нижчої ФВ ЛШ. Незважаючи на вищий пропорційний внесок випадків смерті, не пов’язаних із серцево-судинними захворюваннями, у загальний рівень смертності в найвищій категорії ФВ ЛШ (>60%), 39,6% випадків смерті були пов’язані з серцево-судинними причинами, при цьому 19,1% — випадки раптової смерті і 12,7% — смерті від прогресуючої СН. Вищі показники загальної смертності при нижчій ФВ ЛШ були в основному спричинені вищими показниками як раптової, так і нераптової (головним чином пов’язаної з СН) смертності з меншою варіацією у показниках смерті, не пов’язаної з серцево-судинними захворюваннями.

Вплив лікування дапагліфлозином на смертність від конкретних причин порівняно з плацебо представлений на рис. 2.

Рисунок 2. Вплив дапагліфлозину порівняно з плацебо на смертність від різних причин: об’єднана вибірка учасників досліджень DAPA-HF і DELIVER

Тут і далі: ВР — відношення ризиків; ДІ — довірчий інтервал.

В об’єднаній популяції лікування дапагліфлозином було пов’язане з нижчими показниками смерті від усіх причин, серцево-судинної смерті (ВР 0,86; 95% ДІ 0,75–0,98; р=0,02), і комбінованого показника серцево-судинної смерті та смерті з невідомих причин (ВР 0,86; 95% ДІ 0,76–0,97; р=0,01). Зниження серцево-судинної смертності було зумовлене в основному нижчими показниками раптової смерті (ВР 0,84; 95% ДІ 0,70–1,01; р=0,07) і, меншою мірою, смерті від СН (ВР 0,88; 95% ДІ 0,70–1,11; р=0,30), з невеликою різницею в показниках смертності від інсульту чи ІМ. Різниці між дапагліфлозином і плацебо в частоті смерті, не пов’язаної з серцево-судинними захворюваннями, не виявлено (ВР 1,01; 95% ДІ 0,84–1,20; р=0,94). Ці результати відповідали аналізу чутливості, що враховував конкуруючий ризик смерті від інших причин. Як і вплив на серцево-судинну смерть, вплив дапагліфлозину порівняно з плацебо на раптову смерть і смерть від СН був постійним для всіх показників ФВ ЛШ.

Висновок

Об’єднаний аналіз двох рандомізованих клінічних досліджень — DAPA-HF і DELIVER — із загальною кількістю 11 007 пацієнтів свідчить, що показники серцево-судинної смерті, переважно раптової смерті та смерті від СН, вищі у пацієнтів із СН з нижчою ФВ ЛШ, тоді як показники несерцево-судинної смерті в цілому однакові в усьому спектрі ФВ ЛШ. Зниження серцево-судинної смертності при застосуванні дапагліфлозину в усьому спектрі серцево-судинних захворювань, ймовірно, пов’язане з нижчими показниками раптової смерті та смерті від прогресуючої СН. Ці дані надають додаткову підтримку щодо застосування іНЗКТГ-2 для лікування пацієнтів із симптоматичною СН, незалежно від ФВ ЛШ.

Список використаної літератури

• 1. Vaduganathan M., Patel R.B., Michel A. et al. (2017) Mode of death in heart failure with preserved ejection fraction. J. Am. Coll. Cardiol., 69(5): 556–569. doi: 10.1016/j.jacc.2016.10.078.
• 2. Solomon S.D., Wang D., Finn P. et al. (2004) Effect of candesartan on cause-specific mortality in heart failure patients: the Candesartan in Heart failure Assessment of Reduction in Mortality and Morbidity (CHARM) program. Circulation, 110(15): 2180–2183.
• 3. Desai A.S., Vaduganathan M., Cleland J.G. et al. (2021) Mode of death in patients with heart failure and preserved ejection fraction: insights from PARAGON-HF trial. Circ. Heart Fail., 14(12): e008597. doi: 10.1161/CIRCHEARTFAILURE.121.008597.
• 4. Desai A.S., McMurray J.J., Packer M. et al. (2015) Effect of the angiotensin-receptor-neprilysin inhibitor LCZ696 compared with enalapril on mode of death in heart failure patients. Eur Heart J., 36(30): 1990–1997. doi: 10.1093/eurheartj/ehv186.
• 5. Greene S.J., Gheorghiade M. (2014) Matching mechanism of death with mechanism of action: considerations for drug development for hospitalized heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 64(15): 1599–1601. doi: 10.1016/j.jacc.2014.06.1199.
• 6. Jhund P.S., Kondo T., Butt J.H. et al. (2022) Dapagliflozin across the range of ejection fraction in patients with heart failure: a patient-level, pooled meta-analysis of DAPA-HF and DELIVER. Nat. Med. doi: 10.1038/s41591-022-01971-4.
• 7. Solomon S.D., McMurray J.J.V., Claggett B. et al.; for the DELIVER Trial Committees and Investigators (2022) Dapagliflozin in Heart Failure with Mildly Reduced or Preserved Ejection Fraction. N. Engl. J. Med., 387: 1089–1098. DOI: 10.1056/NEJMoa2206286.
• 8. McMurray J.J.V., Solomon S.D., Inzucchi S.E. et al.; DAPA-HF Trial Committees and Investigators (2019) Dapagliflozin in patients with heart failure and reduced ejection fraction. N. Engl. J. Med., 381(21): 1995–2008. doi: 10.1056/NEJMoa1911303.