Стратегія комплексної оздоровчої дії при геморої. Сучасна лінійка багатокомпонентних продуктів

В економічно розвинених країнах геморой займає провідне місце серед проктологічних захворювань [5]. Доведено, що характерні патоморфологічні зміни у прямій кишці відмічають у близько 40% людей обох статей, причому близько 4% також відчувають відповідні симптоми (ректальну кровотечу під час дефекації у поєднанні або без випадіння гемороїдальних вузлів, біль, свербіж та виділення слизу із заднього проходу) [6]. Пік захворюваності припадає на вік 45–65 років, при цьому розвиток симптоматики геморою до 20-річного віку є незвичним [7]. Вагітність пов’язана з підвищеним ризиком, причому наявність геморою в анамнезі до вагітності та збільшення росту новонародженого асоціювалися з вищим ризиком геморою [8].

Один крок від норми до патології

За оцінками, ризик розвитку геморою в загальній популяції може досягати 75% протягом життя [9]. Тобто схильність до розвитку цього захворювання має переважна більшість людей, проте лише в деяких вона стає фоном для патологічних змін. Причина полягає в тому, що безпосередній морфологічний субстрат хвороби — рясно васкуляризований підслизовий шар з локальними потовщеннями вважається нормальним анатомічним компонентом. Проте порушення фізіологічних умов функціонування артеріовенозних анастомозів веде до патологічних змін.

«Анальний канал встелений подушечками зі спеціальної підслизової тканини, які допомагають механізму утримання» [10].

Так, геморой виникає внаслідок розширення ректальних (гемороїдальних) венозних сплетень та патологічних змін анальних подушечок (гемороїдальних тіл), що розташовані в типових місцях, — вказуючи на 3:00, 7:00 і 11:00 при порівнянні ануса із годинником у положенні пацієнта на проктологічному кріслі [11].

Важливо пам’ятати, що гемороїдальні тіла є важливим анатомічним утворенням, що відіграє вирішальну роль у так званому тонкому анальному утриманні стулу. Саме завдяки їх еластичній консистенції, що виникає внаслідок перешкоджання венозному відтоку напруженим внутрішнім сфінктером, і виявляється можливим утримання в ампулі прямої кишки не тільки твердих компонентів випорожнень, але й рідини та газів. Слід також нагадати, що порушення анатомії та фізіології цих утворень при геморої порушує замикаючий механізм, що призводить до нетримання кишечного вмісту.

Розслаблення сфінктера під час дефекації призводить до відтоку крові з гемороїдальних тіл і, як наслідок, безпроблемного випорожнення ампули прямої кишки. Але такий складний фізіологічний механізм виявляється можливим лише за умови функціонування нормальних фізіологічних механізмів.

Проблеми із вивільненням кишечнику у пацієнтів з гемороєм

Дійсно, вододіл між нормою та схильністю до геморою проходить через можливість адекватної моторної, резервуарної, всмоктувальної та евакуаторної функцій товстого кишечнику. Особливо чітко це підтверджено останнім часом із вдосконаленням методів візуалізації та електрофізіо­логічної діагностики.

Так, за допомогою радіологічних досліджень з конт­растними мітками та колоректальної сцинтиграфії із радіоізотопами встановлено, що кожен другий пацієнт із функціональними кишковими розладами має геморой [12]. Зокрема, за допомогою порівняльних клінічних досліджень вдалося з’ясувати наступне [12–13]:

• у переважної більшості пацієнтів із функціональними розладами кишечнику діагностується затримка калу, що викликає здуття та біль у животі;
• пацієнти з функціональними розладами кишечнику частіше за інших мають апендектомію в анамнезі;
• частота або патерн дефекацій неповним чином характеризують наявність або відсутність затримки кишкового вмісту;
• затримка калу може виникати як при тривалому, так і нормальному за часом проходженні через товсту кишку (прихований запор);
• затримка калу та прокталгія (біль у прямій кишці) мають зворотний зв’язок, тобто переповнення кишки викликає біль, а той, своєю чергою, призводить до спазму;
• анатомічно подовжена товста кишка (доліхоколон) пов’язана із подовженням часу транзиту та затримкою кишкових мас;
• призначення дієти, багатої на клітковину, вживання достатньої кількості рідини та підвищення фізичної активності прискорюють транзит товстою кишкою, зменшують калове навантаження, полегшують дефекацію та зменшують прояви геморою.

Головне, що слід зауважити з цього приводу: частота дефекацій не є маркером затримки кишкових мас. У пацієнтів можуть відмічати як закрепи, так і нормальну та навіть підвищену частоту випорожнень кишечнику. Усі ці патерни дефекації не виключають подовженого кишкового транзиту із затримкою калових мас.

Так, рух хімусу від пілорусу до ілеоцекального з’єднання (довжина шляху становить близько 500 см) займає в нормі близько 2–4 год. Проте наступний відрізок шляху, який є набагато меншим за довжиною, — 100–150 см, потребує набагато більше часу. Так, у порівняльному дослідженні із використанням радіологічних методів час транзиту товстою кишкою (ЧТК) був у статистично значущому ступені довший у пацієнтів з гемороєм (40,71 год) порівняно з контролем (24,75 год) [12]. При цьому несподіваним виявився той факт, що у підгрупі пацієнтів (n=90) із ЧТК 24,75 год або менше, показники фекального навантаження були значно підвищені (середнє значення 4,9) порівняно з контрольною групою (середнє значення 4,4). Згідно з результатами більш ранніх досліджень, цей рівень показників характерний для симптоматичних функціональних розладів кишечнику.

При цьому занадто тверді калові маси гальмують позиви до дефекації — як наслідок, гемороїдальні тіла переповнюються кров’ю набагато довше звичайного. З іншого боку, рідкий стул стимулює занадто часте випорожнення прямої кишки, яке відбувається, як правило, на тлі не до кінця розслабленого сфінктера і все ще переповнених гемороїдальних тіл — їх постійна травматизація зреш­тою призводить до вторинних змін у формі того ж геморою. Ще одним функціональним кишковим розладом є раптовий гострий тазовий біль (proctalgia fugax). Його часто описують як удар списом у ділянці відхідника. Однією з безпосередніх причин його появи вважають перистальтичний рух прямої кишки, нерідко переповненої, із одночасним спазмом анального сфінктера.

Неадекватна евакуаторна функція кишечнику спонукає пацієнтів до частого та тривалого відвідування туалету, сильного та тривалого натужування, застосування проносних засобів тощо. Ці та інші фактори спричиняють прогресування геморою.

Геморой та вагітність

Геморой у період вагітності є справді важким випробуванням. Численні фізичні скарги або інтенсивний дискомфорт через біль, набряк і свербіж зрештою призводять до функціональних порушень, емоційного стресу та навіть депресивних станів [14]. Поширеність геморою зростає паралельно терміну вагітності через підвищення тиску на тазові вени та навантаження на кровоносну систему прямої кишки. Підвищення гормонів прогестерону та естрогену в період вагітності може послабити венозну стінку та погіршити венозний відтік. Інші фактори ризику, такі як запор, ожиріння, малорухливий спосіб життя, також можуть зумовлювати розвиток геморою в період вагітності. Це захворювання нерідко особливо актуалізується у породіль [15].

Ступінчастий підхід до ведення пацієнтів

Основною складовою успіху є стадійний підхід, що дозволяє, з одного боку, позбавити пацієнта від непотрібного та часом дуже дороговартісного хірургічного лікування, а з іншого — максимально знизити ймовірність прогресування хвороби до більш тяжких стадій.

При амбулаторному зверненні пацієнта з аноректальними симптомами, включаючи кровотечу, біль, випадіння, свербіж та/або нетримання, після того як виключено колоректальний рак та запальні захворювання кишечнику, пацієнтів слід спочатку заспокоїти, що оперативне лікування не є обов’язковим. Дійсно, перший крок має складатися з базового лікування та порад для всіх ступенів геморою. Про це йдеться в настанові Європейського товариства колопроктології (European Society of ColoProctology) [4].

Лікування геморою залежить від його тяжкості за класифікацією Голігера (Goligher) [3]. Класифікація Голігера налічує 4 стадії (рис. 1):

I — геморой розпізнається тільки під час проктоскопії, напружені, набряклі вузли збільшуються під час потужування або кашлю і не пальпуються при дослідженні. На цій стадії вузли повністю вкриті слизовою оболонкою;

II — гемороїдальні вузли пролабують під час дефекації, але вправляються спонтанно. Поширення сягає анодерми;

III — відміна від II стадії полягає тільки в неможливості спонтанної репозиції;

IV — нерепоновані гемороїдальні вузли, що значно ускладнюють анальну гігієну і призводять до типових ускладнень.

Рисунок 1. Схематичне зображення патологічних змін при геморої І–IV стадій за Goligher (фото: Bigstock)

Геморой І та ІІ ступеня можна ефективно лікувати за допомогою консервативних методів. При цьому для зменшення вираженості симптомів і запобігання випадінню гемороїдальних вузлів застосовують так зване базове лікування (рис. 2).

Рисунок 2. Сучасне лікування внутрішнього геморою залежить від його тяжкості та ускладнень [16]

DG-HAL — перев’язка гемороїдальної артерії під конт­ролем Допплера; SH — гемороїдопексія; PPH — втручання при пролапсі та геморої.

Якщо встановлено попередній діагноз геморою, можна розпочати базове лікування (наприклад формування правильних туалетних звичок, проносні засоби, місцеві анестетики та флеботоніки) [4].

Люди, які не реагують на це лікування, є кандидатами на проведення більш агресивних процедур, таких як склеротерапія, лігування гумовою стрічкою, лазерна або інфра­червона коагуляція. Хірургічні втручання зарезервовані для геморою ІІІ та IV стадії, які можна вважати «хірургічними стадіями» (див. рис. 2).

Слід порадити привчання до адекватного випорожнення кишечнику, включаючи правильне положення тіла під час дефекації (навприсядки). Слід уникати натужування та тривалої дефекації [4].

Необхідним є також досягнення адекватної консистенції випорожнень (багата баластними речовинами діє­та, що базується на цих самих речовинах, наприклад Plantago ovata, проносні засоби).

Необхідним компонентом терапії є підвищення фізичної активності. При цьому спираються на зворотну залежність, що була продемонстрована між запорами та фізичною активністю [17]. Зауважують, що заняття бігом призводить до покращення дефекації (вища частота, більша маса тіла та менша твердість стулу) порівняно з неактивними контрольними групами. В іншому дослідженні підвищена фізична активність зумовила зменшення вираженості шлунково-кишкових симптомів при синдромі подразненого кишечнику [18].

Слід також зауважити, що особливо під час корекції способу життя та вироблення нових звичок пацієнти потребують максимально комфортних умов щодо контролю їх симптомів. Є потреба в подоланні свербежу, печіння, інших неприємних відчуттів, а також підтримки формування нових патернів випорожнення кишечнику.

Створення належних умов для здійснення прямою кишкою своїх основних функцій можливе за допомогою перспективних розробок, які на українському ринку представляє ЗАТ «ДКП Житомирська фармацевтична фабрика». Бренд Ділатіл об’єднує сімейство продуктів, розроблених спеціально для пацієнтів з гемороєм та анальними тріщинами. Їх використання дозволяє позбутися неприємних відчуттів в анальній зоні, покращити її стан та забезпечити більш комфортний перехід до правильних звичок щодо випорожнення кишечнику.

Зокрема, Ділатіл мазь та Ділатіл супозиторії ректальні містять наступні компоненти:

• метилурацил — 0,05 г,
• лідокаїну гідрохлорид — 0,03 г,
• дилтіазему гідрохлорид — 0,02 г.

Пацієнт може надавати перевагу мазі при переважно зовнішньому ураженні, вираженому больовому синдромі (зокрема при тріщинах заднього проходу). При цьому зручний аплікатор допомагає визначати необхідну кількість мазі та легко вводити її у задній прохід. Своєю чергою, супозиторії забезпечують процедурі максимальну швидкість та зручність.

Протидія спазму — патогенетичної ланки в розвитку геморою

Дилтіазему гідрохлорид є засобом 1-ї лінії для розрішення спазму анального сфінктера, який є провідним фактором розвитку больового синдрому при геморої та анальних тріщинах [19]. При використанні місцево з цією метою, зокрема при анальних тріщинах, дилтіазем (2%) забезпечує зниження залишкового тиску в анальному каналі та загоєння тріщин навіть при резистентних до місцевого лікування нітрогліцерином станах [20]. Більше того, у жодного з пацієнтів, що вилікувалися від нітрогліцеринрезистентних анальних тріщин, протягом року подальшого спостереження не виявлено жодного рецидиву. За даними кількох досліджень, місцеве застосування дилтіазему загоює ⅔ хронічних тріщин протягом 8 тиж [21–23]. Ефективність блокаторів кальцієвих каналів доведено також при консервативному лікуванні гострого тромбованого геморою [24].

До того ж дилтіазем (2%), за даними рандомізованого контрольованого дослідження, характеризувався кращим профілем безпеки порівняно з нітрогліцерином (0,2%) [25]. При місцевому лікуванні нітрогліцерином, зокрема, >50% пацієнтів відчували головний біль, тоді як у групі дилтіазему побічні реакції відмічали менше ніж у 10% пацієнтів та ті були незначними.

Дилтіазем діє, пригнічуючи потік позаклітинних іонів кальцію в саркоплазму внутрішнього анального сфінктера, що призводить до розслаблення м’язів і полегшення болю. Цікаво, що дилтіазем (2%), згідно з результатами рандомізованого дослідження, у формі для місцевого застосування при нанесенні двічі на добу перевершував пер­оральну форму (по 60 мг двічі на добу) за ефективністю (65 проти 38%) та не викликав побічних ефектів [26].

Нещодавно опубліковані результати найбільшого рандомізованого контрольованого подвійного сліпого дослідження впливу місцевої анальгезії на рівні болю після лігування геморою гумовими стрічками свідчать, що місцеве застосування лідокаїну покращує короткочасну анальгезію, а комбінація лідокаїн/дилтіазем асоціюється як з покращенням анальгезії, так і з задоволеністю пацієнтів [27].

Загоєння та знеболення

Як зазначено вище, дилтіазем при місцевому застосуванні знижує залишковий анальний тиск, який підвищений при геморої, покращує місцевий кровотік. Зменшення вираженості больових відчуттів, яке при цьому виявляють, підсилюють шляхом додавання місцевого анестетика. Лідокаїн усуває біль, печіння та свербіж, виникнення яких спричинене гемороєм. Молекула лідокаїну характеризується швидким (усього кілька хвилин) настанням його поверхневої анестезуючої дії, що забезпечує швидке зниження інтенсивності болю та печіння. Завдяки знеболювальній дії він ефективний при застосуванні супозиторіїв та мазей, призначених для лікування порушень, пов’язаних з гемороїдальною патологією.

Показано, що лідокаїн та блокатори кальцієвих каналів при одночасному місцевому застосуванні не створюють терапевтично значущих концентрацій активних інгредієнтів та/або їх активних метаболітів у сироватці [28], у тому числі коли обидва агенти застосовуються одночасно на анальній ділянці пацієнтів із запаленою або пошкодженою слизовою оболонкою [29]. Загалом клінічні результати досліджень за участю понад 200 пацієнтів показали, що 10–12 год має бути найкращим інтервалом між дозами після застосування 3 г мазі [16, 29].

Метилурацил (2,4-діоксо-6-метил-1,2,3,4- тетрагідропіримідин) чинить анаболічну дію, прискорює процеси регенерації, загоєння ран, стимулює клітинну та гуморальну ланки імунітету, виявляє протизапальний ефект. Протягом тривалого часу накопичено значний досвід його застосування при запально-виразкових захворюваннях нижніх відділів товстого кишечнику: ерозивно-виразковому коліті, проктосигмоїдиті, тріщинах заднього проходу.

Мазева основа, а також ліпофільні компоненти супозиторної маси Ділатіл, допомагають змастити періанальну ділянку, полегшуючи виведення калу, таким чином знижуючи навантаження на запалену зону та сприяючи полегшенню болю під час дефекації.

Знеболення, полегшення дискомфорту та сприяння загоєнню слизової оболонки при використанні мазі Ділатіл можна розглядати як суттєвий внесок у догляд за ураженою ділянкою та підвищення якості життя пацієнтів з гемороєм. Для більшої зручності нанесення первинна упаковка доповнюється спеціальною насадкою з довгим носиком. Завдяки цьому продукт зручно дозувати та наносити безпосередньо в зоні ураження (таблиця).

Таблиця. Переваги удосконалених продуктів під брендом Ділатіл

Дуже зручною та звичною для пацієнтів формою випуску є ректальні супозиторії. Удосконалена формула, що також містить дилтіазем, лідокаїн та метилурацил, сприяє зменшенню вираженості больових відчуттів, локальному розслабленню м’язів та відновленню пошкодженої слизової оболонки.

Оскільки провідну роль у виникненні та прогресуванні геморою відіграють судинні зміни, ЗАТ «ДКП Житомирська фармацевтична фабрика» пропонує ще один продукт, який створює особливо сприятливі умови для нормалізації тонусу вен, проникності капілярів, мікроциркуляції, зменшення набряку. Адже до складу Ділатіл Дуо у формі супозиторіїв включено рослинні флавоноїди — діосмін та гісперидин, а також лідокаїн. Завдяки своїм змащувальним, протизапальним, ангіотропним та антиоксидантним властивостям Ділатіл Дуо покращує фізіологічний конт­роль мікросередовища з активізацією процесів загоєння та нормалізацією кровопостачання. Зокрема флавоноїди, що містяться в Ділатіл Дуо, здатні створювати умови, що є несприятливими для розмноження бактерій, таким чином сприяючи зменшенню вираженості запального процесу на місцевому рівні.

Зокрема діосмін має багатогранний механізм дії, який включає поліпшення венозного тонусу, посилення лімфодренажу, захист мікроциркуляції капілярного русла, пригнічення запальних реакцій і зниження проникності капілярів [16, 30]. Діосмін виявляє флеботонічний ефект, подовжуючи судинозвужувальну дію нор­адреналіну на стінку вен, підвищує тонус вен і, таким чином, зменшує розтяжність і стаз. Крім того, він сприяє відновленню функції капілярів, пригнічуючи вивільнення медіаторів запалення, знижуючи внутрішньокапілярний тиск і проникність капілярів. Він також потенціює дію вітаміну С, таким чином підвищуючи резистентність капілярів. Захисний ефект діосміну проти утворення периваскулярного набряку та його терапевтичне застосування при венозному стазі можна пояснити його інгібіторною дією на запальний процес або спричинену ішемією гіперпроникність, а також його стимулювальним ефектом на пульсуючу активність лімфатичних судин. Крім того, діосмін покращує лімфатичний дренаж, посилюючи інтенсивність і частоту скорочень лімфи, і цей процес сприяє очищенню накопиченої рідини і, отже, зменшенню набряку.

Рисунок 3 Механізми фармакологічної дії біофлавоноїдів [16]

Дослідження місцевого застосування флавоноїдів рослинного походження свідчать про зменшення вираженості болю, кровотечі, тенезмів, набряку, запалення та свербежу, а також покращення хронічної венозної недостатності та судинної функції [31], у тому числі в період вагітності [32].

Таким чином, використання супозиторіїв Ділатіл Дуо стимулює захисні фізіологічні механізми протидії розвит­ку геморою. Особливий багатокомпонентний склад може допомогти прискореному загоєнню пошкоджень, запобіганню кровотечі, контролю запалення, зменшенню венозного застою, набряку, печіння, свербежу та подразнення.

Загалом усі представники лінійки Ділатіл здатні створити умови для зменшення проявів геморою, анальних тріщин та реалізації довготривалої стратегії із поліпшення способу життя та набуття корисних звичок, що попереджатимуть розвиток захворювання в майбутньому.

Список використаної літератури

• 1. Lohsiriwat V. (2012) Hemorrhoids: from basic pathophysiology to clinical management. World J. Gastroenterol., 18: 2009–2017.
• 2. Brown S., Girling C., Thapa Magar H. et al. (2022) Guidelines, guidelines and more guidelines for haemorrhoid treatment: A review to sort the wheat from the chaff. Colorectal. Dis., 24(6): 764–772.
• 3. Davis B.R., Lee-Kong S.A., Migaly J. et al. (2018) The American Society of Colon and Rectal Surgeons Clinical Practice Guidelines for the Management of Hemorrhoids. Dis. Colon. Rectum., 61(3): 284–292.
• 4. van Tol R.R., Kleijnen J., Watson A.J.M. et al. (2020) European Society of ColoProctology: guideline for haemorrhoidal disease. Colorectal. Dis., Jun; 22(6): 650–662.
• 5. Altomare D.F., Giannini I. (2013) Pharmacological treatment of hemorrhoids: a narrative review. Expert Opin. Pharmacother., 14: 2343–2349.
• 6. Riss S., Weiser F.A., Schwameis K. et al. (2012) The prevalence of hemorrhoids in adults. Int. J. Colorectal. Dis., 27(2): 215–220.
• 7. De Schepper H., Coremans G., Denis M.A. et al. (2021) Belgian consensus guideline on the management of hemorrhoidal disease. Acta Gastroenterol. Belg., 84(1): 101–120.
• 8. Poskus T., Sabonyte-Balsaitiene Z., Jakubauskiene L. et al. (2022) Preventing hemorrhoids during pregnancy: a multicenter, randomized clinical trial. BMC Pregnancy Childbirth, 22(1): 374.
• 9. Lohsiriwat V. (2015) Treatment of hemorrhoids: A coloproctologist’s view. World J. Gastroenterol., 21(31): 9245–9252.
• 10. Thomson H. (1979) The anal cushions–a fresh concept in diagnosis. Postgrad. Med. J., 55(644): 403–405.
• 11. Brown S.R., Tiernan J.P., Watson A.J.M. et al.; HubBLe Study team (2016) Haemorrhoidal artery ligation versus rubber band ligation for the management of symptomatic second-degree and third-degree haemorrhoids (HubBLe): a multicentre, open-label, randomised controlled trial. Lancet, 388(10042): 356–364.
• 12. Raahave D. (2015) Faecal retention: a common cause in functional bowel disorders, appendicitis and haemorrhoids — with medical and surgical therapy. Dan. Med. J., 62(3): B5031.
• 13. Johannsson H.O., Graf W., Påhlman L. (2005) Bowel habits in hemorrhoid patients and normal subjects. Am. J. Gastroenterol., 100(2): 401–406.
• 14. Bužinskienė D., Sabonytė-Balšaitienė Ž., Poškus T. (2022) Perianal diseases in pregnancy and after childbirth: frequency, risk factors, impact on women’s quality of life and treatment methods. Front Surg., 9: 788823.
• 15. Webb D.A., Bloch J.R., Coyne J.C. et al. (2008) Postpartum physical symptoms in new mothers: their relationship to functional limitations and emotional well-being. Birth, 35: 179–187.
• 16. Lohsiriwat V. (2015) Treatment of hemorrhoids: A coloproctologist’s view. World J. Gastroenterol., 21(31): 9245–9252.
• 17. Peters H.P., De Vries W.R., Vanberge-Henegouwen G.P. et al. (2001) Potential be­nefits and hazards of physical activity and exercise on the gastrointestinal tract. Gut, 48: 435–439.
• 18. Johannesson E., Simrén M., Strid H. et al. (2011) Physical activity improves symptoms in irritable bowel syndrome: a randomized controlled trial. Am. J. Gastroenterol., 106(5): 915–922.
• 19. Jawaid M., Masood Z., Salim M. (2009) Topical diltiazem hydrochloride and glyceryl trinitrate in the treatment of chronic anal fissure. J. Coll. Physicians Surg. Pak., 19(10): 614–617.
• 20. Jonas M., Speake W., Scholefield J.H. (2002) Diltiazem heals glyceryl trinitrate-resistant chronic anal fissures: a prospective study. Dis. Colon. Rectum, 45(8): 1091–1095.
• 21. Carapeti E.A., Kamm M.A., McDonald P.J. et al. (1999) Randomised controlled trial shows that glyceryl trinitrate heals anal fissures, higher doses are not more effective, and there is a high recurrence rate. Gut, 44: 727–730.
• 22. Kennedy M.L., Sowter S., Nguyen H. et al. (1999) Glyceryl trinitrate ointment for the treatment of chronic anal fissure: results of a placebo-controlled trial and longterm follow-up. Dis. Colon. Rectum., 42: 1000–1006.
• 23. Lund J.N., Scholefield J.H. (1997) A randomised, prospective, double-blind, placebo-controlled trial of glyceryl trinitrate ointment in the treatment of anal fissure. Lancet, 349: 11–4.
• 24. Perrotti P., Antropoli C., Noschese G. et al. (2000) Topical nifedipine for conservative treatment of acute haemorrhoidal thrombosis. Colorectal. Dis., 2: 18–21.
• 25. Jawaid M., Masood Z., Salim M. (2009) Topical diltiazem hydrochloride and glyceryl trinitrate in the treatment of chronic anal fissure. J. Coll. Physicians Surg Pak., 19(10): 614–617.
• 26. Jonas M., Neal K.R., Abercrombie J.F. et al. (2001) A randomized trial of oral vs topical diltiazem for chronic anal fissures. Dis. Colon. Rectum., 44: 1074–1078.
• 27. Kwok A.M.F., Smith S.R., Zhao J. et al. (2023) Topical Lidocaine or Lidocaine/Diltiazem Ointment Following Rubber Band Ligation of Hemorrhoids: A Prospective 3-Armed Randomized Controlled Trial. Dis. Colon. Rectum, 66(8): 1110–1117.
• 28. Perrotti P., Grumetto L., Barbato F. et al. (2006) Serum levels and possible haemodynamic effects following anorectal application of an ointment containing nifedipine and lignocaine: a study in healthy volunteers. Clin. Drug Invest., 26: 459–467.
• 29. Perrotti P., Dominici P., Grossi E. et al. (2009) Pharmacokinetics of anorectal nifedipine and lidocaine (lignocaine) ointment following haemorrhoidectomy: an open-label, single-dose, phase IV clinical study. Clin. Drug Investig., 29(4): 243–256.
• 30. Kulshreshtha M. (2018) The Role of Diosmin in Hemorrhoids Management Bush Beats Vol-4 No-1. wbhf.walterbushnell.com/publications/bush-beats/item/387-the-role-of-diosmin-in-hemorrhoids-management.
• 31. Razdar S., Panahi Y., Mohammadi R. et al. (2023) Evaluation of the efficacy and safety of an innovative flavonoid lotion in patients with haemorrhoid: a randomised clinical trial. BMJ Open Gastroenterol., 10(1): e001158.
• 32. Porwal A., Gandhi P., Mokashi-Bhalerao N. et al. (2024) Efficacy and Safety of Oral Euphorbia prostrata Tablet and Topical Cream in the Management of Hemorrhoids During Pregnancy: Results From a Prospective Multicenter Study. Cureus, 16(2): e54152.