Ведення пацієнток, інфікованих вірусом папіломи людини. Інноваційний підхід

Рак шийки матки (РШМ) залишається серйозною глобальною проблемою охорони здоров’я, зумовлюючи знач­ну захворюваність (604 тис. випадків щороку) та смертність (342 тис.) серед жінок у всьому світі [1]. Пропонуємо вам ознайомитися з головними викликами, пов’язаного з профілактикою та лікуванням ВПЛ у форматі «питання-відповідь».

1. Що відомо про стан захворюваності та смертності від РШМ в Україні? Чи дійсно вітчизняні показники викликають особливе занепокоєння?

Тягар РШМ є непропорційно високим у країнах з низьким та середнім рівнем доходу. У цих країнах захворюваність та смертність від РШМ (та молочної залози) особливо зростають у зв’язку зі збройними конфліктами, як свідчать результати систематичного огляду [2]. Україна, подібно до інших країн Східної Європи та Центральної Азії, має вищі показники смертності від РШМ та реєструє вперше виявлені випадки на більш пізніх стадіях порівняно з рештою країн Європейського регіону ВООЗ. Про проблеми із якістю та охопленням відповідними програмами скринінгу свідчать результати нещодавно опублікованого популяційного огляду [3].

Зокрема, дуже несприятливим для нашої країни є порівняння показників захворюваності та смертності між Украї­ною та країнами Європейського Союзу (ЄС) (рис. 1). Зазначимо, що показники насправді є вищими, оскільки фактичні значення чисельності населення нижчі за офіційні.

Рисунок 1. Стандартизовані (за європейським та світовим стандартами населення відповідно) показники захворюваності та смертності на РШМ у ЄС-27 та Україні [4, 5]

З початком повномасштабної війни доступність скринінгових процедур погіршилася, отже, тягар захворювання, з високою вірогідністю, став ще більшим.

2. Факторів ризику розвитку РШМ дуже багато. Які з них вважаються найбільш значущими за сучасними даними?

ВПЛ є найпоширенішою інфекцією, що передається статевим шляхом: понад 70% жінок заражаються протягом життя [6]. На щастя, інфекція ВПЛ має транзиторний характер у близько 75–90% випадків у представників обох статей. Протягом періоду елімінації, який зазвичай триває близько 6–18 міс, інколи до 2,5 року, можуть розвиватися гострокінцеві кондиломи, плоскоклітинні інтраепітеліальні ураження низького ступеня (low-grade squamous intraepithelial lesion — LSIL) — цервікальна інтраепітеліальна неоплазія (cervical intraepithelial neoplasia — СІN 1) у жінок та інтраепітеліальна неоплазія статевого члена (PIN1) у чоловіків [7]. Частота загоєння LSIL становить близько 59% протягом 2 років після встановлення діагнозу. Відповідно, персистенція інфекції характеризується розвитком плоскоклітинних інтраепітеліальних уражень високого ступеня (high-grade squamous intraepithelial lesion — HSIL) — CIN/PIN ІІ–ІІІ, яка досить рідко (у 12–25% випадків за відсутності лікування) може розвиватися до інвазивного РШМ [8, 9].

Прогресування епітеліальних уражень у деяких людей, ймовірно, пояснюється складною взаємодією між хазяїном та ВПЛ під впливом поведінкових, екологічних чи інших факторів. При цьому лише невелику частину відмінностей у ступені ризику між людьми пов’язують зі спадковими генетичними особливостями [10].

За останні три десятиліття проведено багато епідеміо­логічних досліджень з вивченням факторів, пов’язаних з персистенцією ВПЛ високого ризику та розвитком РШМ, включаючи імуносупресію, супутні статеві інфекції, ризиковану сексуальну поведінку та тютюнопаління [8, 11–13]. Щодо деяких зареєстрованих асоціацій дослідження повідомили про протилежні напрямки ефекту, наприклад, раннього віку першої вагітності або тютюнопаління.

З’ясувати точність та валідність раніше зроблених оцінок надав змогу спеціальний аналіз, виконаний нещодавно європейськими авторами [14]. Найсильніший зв’язок із персистенцією ВПЛ, розвитком CIN ІІ–ІІІ або РШМ мали системна імуносупресія, включаючи інфікування вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) (відносний ризик (ВР) 2,20; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,89–2,54), імуносупресивні препарати для лікування запальних захворювань кишечнику (ВР 1,33; 95% ДІ 1,27–1,39), а також змінений мікробіом піхви (ВР 1,59; 95% ДІ 1,40–1,81) (рис. 2). Значення тютюнопаління, кількості статевих партнерів і першої вагітності у молодому віці теж мали дуже переконливі докази (але нижчі показники ризику) та підтверджені рандомізацією Менделя. Достовірний, але слабший позитивний зв’язок виявлений щодо генетичної схильності до ревматоїдного артриту.

Рисунок 2. Фактори ризику персистування інфекції ВПЛ, цервікальної інтраепітеліальної неоплазії та РШМ [14]

Отже, цей аналіз підтвердив зв’язок системної (ВІЛ-інфекція, імуносупресивні препарати) та місцевої імуносупресії (змінена вагінальна мікробіота) з підвищеним ризиком гірших наслідків ВПЛ-інфекції.

3. Якщо системний та місцевий імунодефіцит є найважливішими факторами ризику розвитку РШМ, за якими ознаками можна судити про наявність цих проблем у пацієнток?

Як зазначено вище, стан мікробіоценозу піхви є однією з надзвичайно значущих передумов персистенції ВПЛ (рис. 3). Цікаво, що у більшості ділянок тіла людини, які досліджуються на сьогодні, ознакою здоров’я зазвичай вважається різноманітність мікробіоценозу [14]. Однак у випадку жіночого репродуктивного тракту здоров’я частіше асоціюється з низьким мікробним різноманіттям і домінуванням лише одного або кількох видів Lactobacillus.

Рисунок 3. Мікробні спільноти, пов’язані зі здоров’ям та злоякісною трансформацією епітелію шийки матки [15]

Проте стан мікробіому піхви є досить динамічним та піддається впливу багатьох факторів. Зокрема, протягом репродуктивного періоду коливання його складу можуть бути пов’язані з циклічною секрецією естрогену та прогестерону відповідно до фаз менструального циклу. Найбільша різноманітність і нестабільність відзначається під час менструації, коли рівні естрогену та прогестерону є найнижчими. Післяпологовий період, який характеризується 100–1000-кратним зниженням концентрації циркулюючого естрогену, також пов’язаний зі значним збільшенням вагінального мікробного різноманіття та насиченості [16]. Вважається, що зниження рівня естрогену після менопаузи та, як наслідок, атрофія піхви призводять до виснаження Lactobacillus spp. та збільшення різноманітності [17].

Синтетичні статеві гормони, що призначають з метою контрацепції, здається, позитивно впливають на склад мікробіоти піхви. Метааналіз показав, що використання гормональних контрацептивів пов’язане зі зниженням частоти рецидивів бактеріального вагінозу на 31% та ризику захворюваності — на 18% [18]. Висновок стосувався рівною мірою комбінованих контрацептивів та гестагенів.

З мікробіологічної точки зору, найбільш поширеною трансформацією складу мікробіоти піхви є збіднення популяції Lactobacillus spp. у кількісному відношенні та відносне збільшення серед лактобактерій частки одного з вагінальних видів — L. iners. Серед інших видів цього сімейства L. iners вважається більш здатним до виживання та адаптації в широкому діапазоні рН та за умов, пов’язаних із метаболічним стресом [17]. Крім того, цей вид може бути менш здатним пригнічувати колонізацію строгих анаеробів і патобіонтів порівняно з іншими Lactobacillus spp.

Цікаво, що вагінальний мікробіом деяких жінок позбавлений значної частки лактобактерій і складається з різноманітної полімікробної суміші облігатних і строгих анаеробів (включаючи Gardnerella vaginalis, Prevotella spp., Atopobium vaginae, Sneathia spp., Megasphaera spp. та ін.). Зазвичай це пов’язане з бактеріальним вагінозом — найбільш поширеним захворюванням статевої сфери серед жінок репродуктивного віку, що відмічається приблизно у 23–29% залежно від регіону [15].

Також показано, що на вагінальний мікробіом впливає ще безліч чинників, окрім вищезгаданих. Вони можуть бути поведінковими (сексуальні орієнтація та активність, кількість партнерів, використання мастил та секс-іграшок, засобів контрацепції, гігієнічні звички, вживання алкоголю, дієта та/або харчування, ожиріння, фізична активність), соціально-економічними (освіта, дохід, доступ до охорони здоров’я), пов’язаними з хазяїном (вік, геном та епігеном, гормональний статус, вагітність та змінений імунітет), іншими супутніми захворюваннями (кардіометаболічні, ней­роендокринні, імунодефіцитні), екологічними (інфекції, що передаються статевим шляхом, вакцинація проти ВПЛ, стрес, антибіотики, пробіотики, ксенобіотики, токсини, канцерогени) (рис. 4). Повідомляють про дослідження на тривимірній моделі вагінального епітелію людини in vitro, які свідчать, що луб­риканти, особливо з високою осмоляльністю, змінюють вагінальний епітеліальний бар’єр і можуть також впливати на вагінальну мікробіоту [19].

Рисунок 4. Вплив мікробіоти на гомеостаз слизової оболонки та канцерогенез [15]

Дуже важливо, що онкогенез шийки матки значною мірою зумовлюють місцеві запальні процеси. Згідно з результатами дослідження за участю >46 тис. жінок, усі ступені запалення позитивно корелювали з цитологічними аномаліями, але найвищу кореляцію із HSIL мало тяжке запалення. За його наявності ризик HSIL був у 756,47 раза (у статистично значущому ступені) вищим, ніж у контрольній групі (жінки без цитологічних аномалій) [20].

Ще ряд досліджень свідчить, що запалення шийки матки безпосередньо пов’язане з фізіологічним та імунологічним станом місцевого епітелію, тобто мікросередовищем шийки матки, яке, як повідомляється, відіграє вирішальну роль у кліренсі ВПЛ високого ризику [21, 22].

Таким чином, у практичній діяльності слід завжди пам’ятати, що дисбіотичні бактеріальні спільноти спричиняють руйнування епітеліального бар’єра, імунну дисрегуляцію та/або генотоксичність і, як наслідок, створюють сприятливе для пухлини мікрооточення (див. рис. 4). Найбільш вразливою ділянкою при цьому є зона трансформації між вагінальним багатошаровим плоским епітелієм та ендоцервікальним циліндричним залозистим епітелієм. Вона є більш широкою у сексуально активних жінок, при застосуванні гормональних та внутрішньоматкових контрацептивів.

4. Який підхід до діагностики та оцінки ризику РШМ вважається оптимальним? Чи відбулися останнім часом зміни у цій сфері?

У листопаді 2020 р. ВООЗ запустила глобальну ініціативу з усунення РШМ як проблеми громадського здоров’я. Запропоновано потрійну стратегію, яка полягає у вакцинації проти ВПЛ принаймні 90% дівчат віком до 15 років, скринінгу за допомогою високоефективного тесту 70% жінок віком до 35 років і, повторно, — 45 років, а також лікування принаймні 90% виявлених передракових уражень та інвазивних злоякісних новоутворень [23]. Доведено, що скринінг може значно знизити захворюваність і смертність від РШМ [24].

Рекомендовані ВООЗ часові рамки для його проведення наступні:

• початок у віці 30 років (25 років — для ВІЛ-інфікованих жінок);
• регулярне повторення кожні 3–5 років та припинення у віці старше 50 років після двох негативних результатів.

Більшість відповідних програм у світі передбачає використання кількох скринінгових/сортувальних тестів та інструментів оцінки ризику для виявлення жінок із ризиком CIN ІІІ+ ≥10%, що вважають підставою для проведення кольпоскопії [25–29] (рис. 5). Діагноз встановлюють за допомогою кольпоскопії з біопсією, взятою з усіх ідентифікованих уражень [27]. При цьому між виконанням різних тестів передбачено певні часові проміжки, здебільшого 3–12 міс. Поки вони тривають, процес трансформації епітелію може зазнати зворотного напрямку.

Рисунок 5. Алгоритм підходу відповідно до оцінки ризику [26]

5. На які місцеві процеси можна вплинути у прагненні підвищити вірогідність сприятливого результату?

Стимулювання локального імунітету, створення умов для відновлення мікробіоти та епітелізації уражень є значущою метою при використанні очікувальної тактики. До речі, вітчизняний протокол містить вказівку щодо етіотропної/протизапальної терапії, але жодним чином не розшифровує зміст цих заходів [30].

Інноваційним рішенням для сприяння реепітелізації зони трансформації шийки матки і запобігання ризику ураження, викликаного ВПЛ, є вагінальний гель Papilocare^® від угорської компанії «Gedeon Richter», який містить інгредієнти натурального походження (таблиця). Він утворює захисний і лікувальний бар’єри в зоні трансформації шийки матки. Інгредієнти вагінального гелю Papilocare^® глибоко проникають у базальний шар епітелію та пролонговано вивільняються, забезпечуючи утворення захисного мукоадгезивного гелю-плівки на слизовій оболонці шийки матки та піхви із довготривалою бар’єрною дією [31].

Таблиця. Рекомендації з використання вагінального гелю Papilocare^®

6. Яким чином реалізовано такий цілеспрямований вплив?

Для підвищення розчинності та проникності компонентів гелю вони знаходяться у вигляді ніосом (гіалуронова кислота, β-глюкан) або фітосом (Centella asiatica). Ніосоми створюють шляхом інкапсуляції ліків у везикулі з двох шарів неіонних сурфактантів та холестерину. Фітосоми отримують, обгортаючи фосфатидилхоліном певні компоненти натурального походження. Зазначені інноваційні технології підвищують біодоступність інгредієнтів за рахунок більш глибокого проникнення у базальний і парабазальний шари слизової оболонки та більш тривалого вивільнення, що у цілому забезпечує подовження дії вагінального гелю Papilocare^® [32].

7. Які корисні властивості мають фітосоми? Чи доведено клінічно користь їх інгредієнтів?

До складу вагінального гелю Papilocare^® входить екстракт Coriolus versicolor (коріолус різнобарвний, який зараз відомий під загальноприйнятою науковою назвою Trametes versicolor (L.) — один з найкраще вивчених у медицині вищих грибів [33, 34]. Він чинить безпосередню токсичну дію на злоякісні клітини, викликаючи їх апоптоз (зокрема через підвищення активності каспази-3 — «протеази смерті», одного з найважливіших медіаторів апоптозу); чинить локальну імуномодулюючу, антиоксидантну, реепітелізуючу та протигрибкову дію (за рахунок реепітелізації відбувається потенційна мінімізація поверхні з ймовірною інтеграцією ВПЛ) [34–36].

У дослідженні in vitro протипухлинної активності екстракт C. versicolor показав інгібування (до 88%) проліферації пухлини, що виміряно за активністю її метаболізму та кількістю життєздатних клітин. Механізми інгібування були ідентифіковані як зупинка клітинного циклу з накопиченням клітин HeLa у фазі G0/G1, зменшенням кількості клітин у фазах S та G2/M і посиленням апоптозу та експресії каспази-3 [37]. Також оцінювали його вплив на різні культури пухлинних клітин, у тому числі аденокарциноми шийки матки людини (HeLa) [35]. Саме вони виявилися найбільш чутливими до цитотоксичної дії екстракту.

У рандомізованому клінічному дослідженні вивчена ефективність Trametes versicolor та ще одного гриба — Ganoderma lucidum, щодо елімінації ВПЛ (серотипи 16 і 18) з клітин ротової порожнини. У дослідженні взяли участь 472 пацієнти з гінгівітом та підтвердженою інфекцією ВПЛ високого ризику [38]. Через 2 міс у групі осіб, які приймали капсули з вищезазначеними грибами у висушеному вигляді, вільними від вірусу були 88% учасників (р<0,001). У той самий час у контрольній групі, що приймала капсули з іншим грибом, — лише 5%.

Фітосоми Centella asiatica (центела азіатська, тигрова трава) чинять імуномодулювальний та реепітелізуючий ефект, спрямований на відновлення ураженої слизової оболонки. Доведено, що Centella asiatica чинить великий вплив на відкладення білків позаклітинного матриксу, стимулює проліферацію фібробластів, підвищує синтез колагену, знижує активність металопротеїназ і, таким чином, збільшує відкладення колагену [39, 40]. Загалом ця лікарська рослина відома противірусними, антиканцерогенними та протизапальними властивостями, і у клінічному дослідженні ІІ фази її застосування у складі комплексного місцевого засобу протягом 30 днів продемонструвало значну перевагу порівняно з плацебо [41]. Так, серед 20 жінок з діагностованою інфекцією ВПЛ 16-го типу з наявністю LSIL або без них, 1 курс лікування забезпечив елімінацію збудника у 6 із 10 (60%) випадків. Пов­торне лікування 4 пацієнтів із персистуючою інфекцією зумовило елімінацію ВПЛ у 2 додаткових випадках, що привело до загального результату у 80%, тоді як у групі плацебо результат становив лише 10% (1/10).

8. Які компоненти містять ніосоми? Чому саме їх включено до складу вагінального гелю Papilocare^®?

Ніосоми гіалуронової кислоти чинять зволожувальну дію, підтримують еластичність тканини, запобігають утворенню рубців. Згідно з результатами багатоцентрового рандомізованого контрольованого клінічного дослідження з паралельними групами, гель гіалуронової кислоти не поступався естріолу у формі крему за зволожувальною активністю [42].

Ніосоми β-глюкану мають антиоксидантні властивості, підтримують структуру й природну функціональність епітелію слизових оболонок. Протиракова активність β-глюкану досягається завдяки його імуномодулюючій ролі щодо Т- і антигенпрезентуючих клітин. Вони роблять внесок в уповільнення прогресування РШМ за рахунок модуляції як вродженого, так і адаптивного імунітету, регуляції запалення та регенерації [43].

9. Чим корисні інші компоненти гелю Papilocare^®?

BioEcolia^® — пребіотик, який стимулює ріст природної бактеріальної мікрофлори та відновлює баланс мікробіоти піхви, не підвищуючи небезпеку утворення мікроплівок [46].

Екстракт Neem (мелія індійська) — індуктор локальної імунної відповіді, сприяє природному процесу загоєння та протидії злоякісній трансформації клітин [44, 45].

Екстракт Aloe vera чинить зволожувальну, реепітелізувальну й відновлювальну дію на епітелій шийки матки та піхви. Багато звітів свідчать про те, що гель A. vera чинить противірусну дію, яка запобігає адсорбції, прикріпленню або проникненню вірусу в клітину-хазяїна. Дослідження in vitro показало, що неочищений екстракт гелю A. vera чинить противірусну дію проти штаму вірусу простого герпесу 2-го типу [47].

10. Які доказові дані отримано у ході дослідження продукту?

Ефективність та безпечність використання вагінального гелю Papilocare^® у жінок репродуктивного віку із ВПЛ-асоційованими ураженнями епітелію шийки матки доведені за результатами багатоцентрового відкритого контрольованого рандомізованого клінічного дослідження PALOMA [48]. Частка пацієнтів із нормальним мазком Папаніколау та конкордантною кольпоскопією через 3 та 6 міс після лікування (78,0 та 84,9%) була значно більшою, ніж без використання гелю (54,8 та 64,5%), особливо у пацієнтів із групи високого ризику ВПЛ (79,5 та 87,8% проти 52,0 і 56,0%). Під час 6-місячного візиту загальну елімінацію ВПЛ досягнуто у більшої кількості пацієнтів, які отримували лікування (59,6%), порівняно з тими, хто його не отримував (41,9%), особливо пацієнтів із ВПЛ високого ризику (62,5 проти 40,0%) (рис. 6). Оцінка ре­епітелізації шийки матки була значно вищою при використанні гелю (середнє значення 4,5), ніж без (середнє значення 4,1).

Рисунок 6. Відновлення ВПЛ-залежних уражень шийки матки після 3 і 6 міс лікування в загальних групах пацієнтів і пацієнтів з ВПЛ [48]

*Нормалізована цитологія разом із відповідними кольпоскопічними спостереженнями.

**Тест χ². Для одного пацієнта з ВПЛ високого ризику контрольної групи були відсутні дані.

Встановлено, що використання Papilocare^® є безпечним, оскільки більшість побічних ефектів, про які повідомляли в цьому дослідженні, були легкими. Крім того, більшість учасників були задоволені досвідом використання гелю, і прихильність до лікування перевищила 90%.

11. У чому користь вагінального гелю з практичної точки зору?

Як зазначено вище, застосування Papilocare^® продемонструвало вищу користь, ніж звичайна очікувальна тактика, з точки зору його ефективності для лікування пов’язаних з ВПЛ уражень шийки матки та елімінації ВПЛ через 6 міс [31, 48]. Цей підхід має адекватну безпеку та переносимість і надає додаткові переваги, такі як більш висока реепітелізація, зниження стресу та висока прихильність.

Аналіз даних реальної клінічної практики підтвердив клінічне значення вагінального гелю Papilocare^® як корисного доповнення до підходу пильного очікування при ураженнях шийки матки низького ступеня. Зокрема, в Іспанії проведене обсерваційне національне багатоцентрове проспективне непорівнянне клінічне дослідження PAPILOBS [31]. Загалом до кінця дослідження (через 12 міс) вагінальний гель сприяв загоєнню пошкодження шийки матки у 77,1% учасниць (у 67% — протягом перших 6 міс). Субаналіз жінок віком >40 років показав, що через 12 міс епітелій повністю відновлюється у 82,4% (95% ДІ 73,8–91,1%).

Таким чином, у дослідженні спостерігали вищі показники регресу уражень шийки матки низького ступеня у жінок, які використовували вагінальний гель Papilocare^®, ніж показники спонтанного кліренсу за даними літератури. Крім того, він продемонстрував адекватний профіль переносимості з високими показниками задоволеності пацієнтів. Ці результати відповідають даним, отриманим у клінічному дослідженні PALOMA та інших обсерваційних дослідженнях [49].

Дійсно, використання гелю Papilocare^® підвищує частоту елімінації вірусу та регресу уражень шийки матки. Це важливо, оскільки прогресування захворювання та інвазивні втручання можуть ставити під загрозу репродуктивне здоров’я жінок. Так, у Кокранівському огляді йдеться про вищий ризик недоношеності у жінок із CIN в анамнезі. Він підвищувався при ексцизійному та абляційному лікуванні [50].

Запобігти прогресуванню уражень (адже 5-річний ризик CIN III+ при позитивному аналізі на ВПЛ та наявності LSIL становить 6,9%) [24], одночасно знижуючи частоту інвазивних втручань, можна за допомогою Papilocare^®. Він успішно використовується спеціалістами у 60 країнах світу і нещодавно до них приєдналися українські акушери-гінекологи.



Список використаної літератури

• 1. gco.iarc.who.int/today.
• 2. Jawad M., Millett C., Sullivan R. et al. (2020) The impact of armed conflict on cancer among civilian populations in low- and middle-income countries: a systematic review. Ecancermedicalscience, 14: 1039.
• 3. Znaor A., Ryzhov A., Losada M.L. et al. (2023) Breast and cervical cancer screening practices in nine countries of Eastern Europe and Central Asia: A population-based survey. J. Cancer Policy, 38: 100436.
• 4. ecis.jrc.ec.europa.eu.
• 5. gco.iarc.who.int.
• 6. Bowden S.J., Kyrgiou M. (2020) Human papillomavirus. Obstet. Gynaecol. Reprod. Med., 30(4): 109–118.
• 7. Kombe Kombe A.J., Li B., Zahid A. et al. (2021) Epidemiology and Burden of Human Papillomavirus and Related Diseases, Molecular Pathogenesis, and Vaccine Evaluation. Front. Public Health, 8: 552028.
• 8. Tao L., Han L., Li X. et al. (2014) Prevalence and risk factors for cervical neoplasia: a cervical cancer screening program in Beijing. BMC Public Health, 14: 1185.
• 9. Matsumoto K., Oki A., Furuta R. et al. (2011) Predicting the progression of cervical precursor lesions by human papillomavirus genotyping: a prospective cohort study. Int. J. Cancer, 128: 2898–2910.
• 10. Bowden S.J., Bodinier B., Kalliala I. et al. (2021); FinnGen consortium. Genetic variation in cervical preinvasive and invasive disease: a genome-wide association study. Lancet Oncol., 22(4): 548–557.
• 11. Li T., Chen S., Li X. et al. (2023) The features of high-risk human papillomavirus infection in different female genital sites and impacts on HPV-based cervical cancer screening. Virol. J., 20(1): 116.
• 12. Chen L., Zhang Y., Liu L. et al. (2023) Risk factors predicting pathological degradation after cervical excision in cervical intraepithelial neoplasia grade II P16-positive patients over 25 years old: a cross-sectional study. Transl. Cancer Res., 12(11): 3147–3155.
• 13. Bittencourt D.D., Zanine R.M., Sebastião A.P.M. et al. (2023) Risk Factors for Persistence or Recurrence of High-Grade Cervical Squamous Intraepithelial Lesions. Rev. Col. Bras. Cir., 50: e20233537.Bowden S.J., Doulgeraki T., Bouras E. et al. (2023) Risk factors for human papillomavirus infection, cervical intraepithelial neoplasia and cervical cancer: an umbrella review and follow-up Mendelian randomisation studies. BMC Med., 21: 274.
• 14. Łaniewski P., Ilhan Z.E., Herbst-Kralovetz M.M. (2020) The microbiome and gynaecological cancer development, prevention and therapy. Nat. Rev. Urol., 17(4): 232–250.
• 15. MacIntyre D.A., Chandiramani M., Lee Y.S. et al. (2015) The vaginal microbiome during pregnancy and the postpartum period in a European population. Sci. Rep., 5: 8988.
• 16. Mitra A., MacIntyre D.A., Marchesi J.R. et al. (2016) The vaginal microbiota, human papillomavirus infection and cervical intraepithelial neoplasia: what do we know and where are we going next? Microbiome, 4(1): 58.
• 17. Vodstrcil L.A., Hocking J.S., Law M. et al. (2013) Hormonal contraception is associated with a reduced risk of bacterial vaginosis: a systematic review and meta-analysis. PLoS One, 8(9): e73055.
• 18. Wilkinson E.M., Łaniewski P., Herbst-Kralovetz M.M. et al. (2019) Personal and Clinical Vaginal Lubricants: Impact on Local Vaginal Microenvironment and Implications for Epithelial Cell Host Response and Barrier Function. J. Infect. Dis., 220(12): 2009–2018.
• 19. Long T., Long L., Chen Y. et al. (2021) Severe cervical inflammation and high-grade squamous intraepithelial lesions: a cross-sectional study. Arch. Gynecol. Obstet., 303(2): 547–556.
• 20. Marks M.A., Viscidi R.P., Chang K. et al. (2011) Differences in the concentration and correlation of cervical immune markers among HPV positive and negative perimenopausal women. Cytokine, 56(3): 798–803.
• 21. Torres-Poveda K., Bahena-Román M., Delgado-Romero K. et al. (2018) A prospective cohort study to evaluate immunosuppressive cytokines as predictors of viral persistence and progression to pre-malignant lesion in the cervix in women infected with HR-HPV: study protocol. BMC Infect. Dis., 18(1): 582.
• 22. World health organization (2020) WHO Global strategy to accelerate the elimination of cervical cancer as a public health problem. http://www.who.int/publications-detail-redirect/9789240014107.
• 23. IARC (2022) Cervix Cancer Screening. IARC Handbooks of Cancer Prevention. Volume 18: 1–456. Available from: publications.iarc.fr/604.
• 24. Arbyn M., Anttila A., Jordan J. et al. (2010) European Guidelines for Quality Assurance in Cervical Cancer Screening. 2nd ed. Summary document. Ann. Oncol., 21(3): 448–458.
• 25. Egemen D., Cheung L.C., Chen X. et al. (2020) Risk Estimates Supporting the 2019 ASCCP Risk-Based Management Consensus Guidelines. J. Low Genit. Tract Dis., 24(2): 132–143.
• 26. http://www.leitlinienprogramm-onkologie.de/fileadmin/user_upload/Downloads/Leitlinien/Zervixkarzinom_Praevention/LL_Pr%C3%A4vention_des_Zervixkarzinoms_Langversion_1.1.pdf.
• 27. http://www.gov.uk/government/publications/cervical-screening-care-pathway/cervical-screening-care-pathway.
• 28. http://www.cancer.org.au/clinical-guidelines/cervical-cancer/cervical-cancer-screening.
• 29. http://www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2019/11/2014_236ykpmd_rshm.pdf.
• 30. Cortés Bordoy J., de Santiago García J., Agenjo González M. et al. (2023) Effect of a Multi-Ingredient Coriolus-versicolor-Based Vaginal Gel in Women with HPV-Dependent Cervical Lesions: The Papilobs Real-Life Prospective Study. Cancers (Basel), 15(15): 3863.
• 31. Rajera R., Nagpal K., Singh S.K. et al. (2011) Niosomes: a controlled and novel drug delivery system. Biol. Pharm. Bull., 34(7): 945–953.
• 32. Chu K.K., Ho S.S., Chow A.H. (2002) Coriolus versicolor: a medicinal mushroom with promising immunotherapeutic values. J. Clin. Pharmacol., 42(9): 976–984.
• 33. Habtemariam S. (2020) Trametes versicolor (Synn. Coriolus versicolor) Polysaccharides in Cancer Therapy: Targets and Efficacy. Biomedicines, 8(5): 135.
• 34. Knežević A., Stajić M., Sofrenić I. et al. (2018) Antioxidative, antifungal, cytotoxic and antineurodegenerative activity of selected Trametes species from Serbia. PLoS One, 13(8): e0203064.
• 35. Rokos T., Pribulova T., Kozubik E. et al. (2023) Exploring the Bioactive Mycocompounds (Fungal Compounds) of Selected Medicinal Mushrooms and Their Potentials against HPV Infection and Associated Cancer in Humans. Life (Basel), 13(1): 244.
• 36. Jiménez-Medina E., Berruguilla E., Romero I. et al. (2008) The immunomodulator PSK induces in vitro cytotoxic activity in tumour cell lines via arrest of cell cycle and induction of apoptosis. BMC Cancer, 8: 78.
• 37. Donatini B. (2014) Control of oral human papillomavirus (HPV) by medicinal mushrooms, Trametes versicolor and Ganoderma lucidum: a preliminary clinical trial. Int. J. Med. Mushrooms, 16(5): 497–498.
• 38. Bylka W., Znajdek-Awiżeń P., Studzińska-Sroka E. et al. (2014) Centella asiatica in dermatology: an overview. Phytother. Res., 28(8): 1117–1124.
• 39. Diniz L.R.L., Calado L.L., Duarte A.B.S. et al. (2023) Centella asiatica and Its Metabolite Asiatic Acid: Wound Healing Effects and Therapeutic Potential. Metabolites, 13(2): 276.
• 40. Shukla S., Bharti A.C., Hussain S. et al. (2009) Elimination of high-risk human papillomavirus type HPV16 infection by «Praneem» polyherbal tablet in women with early cervical intraepithelial lesions. J. Cancer Res. Clin. Oncol., 135(12): 1701–1709.
• 41. Chen J., Geng L., Song X. et al. (2013) Evaluation of the efficacy and safety of hyaluronic acid vaginal gel to ease vaginal dryness: a multicenter, randomized, controlled, open-label, parallel-group, clinical trial. J. Sex Med., 10(6): 1575–1584.
• 42. Chaichian S., Moazzami B., Sadoughi F. et al. (2020) Functional activities of beta-glucans in the prevention or treatment of cervical cancer. J. Ovarian Res., 13(1): 24.
• 43. Patel S.M., Nagulapalli Venkata K.C. et al. (2016) Potential of neem (Azadirachta indica L.) for prevention and treatment of oncologic diseases. Semin. Cancer Biol., 40–41: 100–115.
• 44. Moga M.A., Bălan A., Anastasiu C.V. et al. (2018) An Overview on the Anticancer Activity of Azadirachta indica (Neem) in Gynecological Cancers. Int. J. Mol. Sci., 19(12): 3898.
• 45. Fournière M., Latire T., Souak D. et al. (2020) Staphylococcus epidermidis and Cutibacterium acnes: Two Major Sentinels of Skin Microbiota and the Influence of Cosmetics. Microorganisms, 8(11): 1752.
• 46. Radha M.H., Laxmipriya N.P. (2014) Evaluation of biological properties and clinical effectiveness of Aloe vera: A systematic review. J. Tradit. Complement Med., 5(1): 21–26.
• 47. Serrano L., López A.C., González S.P. et al. (2021) Efficacy of a Coriolus versicolor-Based Vaginal Gel in Women With Human Papillomavirus-Dependent Cervical Lesions: The PALOMA Study. J. Low Genit. Tract. Dis., 25(2): 130–136.
• 48. Criscuolo A.A., Sesti F., Piccione E. et al. (2021) Therapeutic Efficacy of a Coriolus versicolor-Based Vaginal Gel in Women with Cervical Uterine High-Risk HPV Infection: A Retrospective Observational Study. Adv. Ther., 38(2): 1202–1211.
• 49. Kyrgiou M., Tsoumpou I., Vrekoussis T. et al. (2006) The up-to-date evidence on colposcopy practice and treatment of cervical intraepithelial neoplasia: the Cochrane colposcopy & cervical cytopathology collaborative group (C5 group) approach. Cancer Treat. Rev.; 32(7): 516–23.