Тіазидні діуретики: «до» та «після». Той самий, але зовсім інший пацієнт

6 березня 2024
373
УДК:  616.12-008.331.1
Резюме

9 грудня 2023 р. на медичній платформі «Progress» відбувся освітній захід для лікарів «PRO CARDIO: артеріальна гіпертензія», в ході якого Олександр Лиманський, лікар-кардіолог Медичного центру «MED OK» (Вінниця), представив дуже цікаву і корисну для практикуючих лікарів доповідь. На прикладі окремого клінічного випадку він продемонстрував обґрунтовану, засновану на сучасних доказах тактику лікування коморбідних пацієнтів з дуже високим кардіоваскулярним ризиком, в яких наявне поєднання резистентної артеріальної гіпертензії, хронічної серцевої недостатності, цукрового діабету 2-го типу та тяжкої хронічної ниркової недостатності. Зокрема, застосування тіазидоподібного діуретика хлорталідону в схемах лікування таких пацієнтів дозволяє змінити не лише якість їхнього життя, але й модифікувати прогноз.

Клінічний випадок

Пацієнтка К., 68 років, пенсіонерка.

Скарги при первинному зверненні на «кошмарний» артеріальний тиск, який «нічим не збивається», головний біль, задишку при помірному фізичному навантаженні, набряки нижніх кінцівок.

Дані анамнезу: артеріальна гіпертензія (АГ) протягом останніх 15 років, цукровий діабет 2-го типу — протягом 10 років.

Об’єктивно: індекс маси тіла 32,6 кг/м2, частота дихання — 19 за 1 хв, артеріальний тиск (АТ) на лівій руці 200/120, на правій — 200/110 мм рт. ст. Пульс 72 уд./хв.

Електрокардіографія: ритм синусний, правильний, електрична вісь серця відхилена ліворуч, частота серцевих скорочень 68 уд./хв, непрямі ознаки гіпертрофії лівого шлуночка.

Попередній діагноз: «Гіпертонічна хвороба II стадії, 3-го ступеня, дуже високий ризик. Хронічна серцева недостатність IIа (клас В), невизначена фракція викиду лівого шлуночка, II функціональний клас. Цукровий діабет 2-го типу, середньої тяжкості, стадія субкомпенсації. Хронічна хвороба нирок III–IV стадії?».

На момент звернення протягом понад 2 тижнів отримувала лікування, попередньо призначене сімейним лікарем:

  • периндоприл/індапамід 8,0/2,5 мг, по 1 таблетці вранці, постійно;
  • симвастатин 20 мг, по 1 таблетці ввечері, постійно;
  • ацетилсаліцилова кислота 75 мг по 1 таблетці ввечері, постійно;
  • емпагліфлозин 10 мг, по 1 таблетці на добу, постійно;
  • фуросемід 40 мг, по 2 таблетки вранці 2 рази на тиждень.

Мінімальний необхідний перелік дообстежень: креатинін, глікозильований гемоглобін, ліпідограма.

Результати обстежень:

Креатинін у крові — 271,4 мкмоль/л.

Глікозильований гемоглобін — 8,5%, середній рівень глюкози в крові — 11,0 ммоль/л.

Ліпідограма: тригліцериди — 2,59 ммоль/л, загальний холестерин — 7,01 ммоль/л, холестерин ліпопротеїдів високої щільності — 1,44 ммоль/л, холестерин ліпопротеїдів низької щільності — 4,39 ммоль/л, холестерин ліпопротеїдів дуже низької щільності — 1,18 ммоль/л, коефіцієнт атерогенності — 3,9.

За наявного кліренсу креатиніну немає сенсу залишати попередню схему лікування і додавати до неї ще декілька препаратів, адже не можна застосовувати навіть ті дози периндоприлу чи індапаміду, які вже призначено, тим більше при їх зниженні очікувати на антигіпертензивну ефективність не доводиться. Швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) у пацієнтки становить <30 мл/хв/1,73 м², що свідчить про наявність тяжкої предіалізної ниркової недостатності (хронічна хвороба нирок IV стадії).

Проведено корекцію лікування:

  • валсартан 160 мг/амлодипін 10 мг (Діфорс XL), 1 раз ввечері в один і той самий час щодня, тривало;
  • аторвастатин 40 мг, 1 раз ввечері щодня, тривало;
  • валсартан 160 мг/гідрохлоротіазид 12,5 мг (Діокор 160), 1 раз вранці в один і той самий час щодня, тривало;
  • дапагліфлозин 10 мг, по 1 таблетці на добу, постійно.

Чому проведена саме така корекція лікування?

По-перше, запідозрено так званий синдром вислизання з огляду на тривалість хвороби, наявність некоригованої дисліпідемії; до того ж, швидше за все, має місце не-АПФ-залежна продукція ангіотензину II. Тому пацієнтці призначено валсартан у максимальній дозі.

По-друге, обираючи статин, з урахуванням наявності тяжкої ниркової недостатності доцільніше призначити аторвастатин.

По-третє, пацієнтам з хронічною хворобою нирок IV стадії застосовувати емпагліфлозин небажано і навіть протипоказано (це може призводити до погіршення стану), і правильним вибором є призначення дапагліфлозину.

Період очікування результатів лікування має становити мінімум 2 тижні для того, щоб отримати не хибні, а достовірні щодо підозрюваної резистентної артеріальної гіпертензії дані.

«Плоди» очікування:

Об’єктивно: індекс маси тіла 32,6 кг/м2, частота дихання 18 за 1 хв, набряки до середньої 1/3 гомілок.

АТ на лівій руці 160/95 мм рт. ст., на правій — 160/90 мм рт. ст. Пульс 68 уд./хв.

Клінічний діагноз: «Гіпертонічна хвороба II стадії, 3-го ступеня, дуже високий ризик. Хронічна серцева недостатність IIа (клас В), невизначена фракція викиду лівого шлуночка, II функціональний клас. Цукровий діабет 2-го типу, середньої тяжкості, стадія субкомпенсації. Хронічна хвороба нирок IV стадії. Резистентна АГ?».

Слід зазначити, що поширеність резистентної АГ в усьому світі, за даними різних авторів, становить 6,5–16,9% [1–4], і ця варіабельність дещо насторожує. При підоз­рі на резистентну АГ необхідно слідувати рекомендованому покроковому алгоритму дій [5]. Отже, якщо пацієнт дотримується безсольової дієти, йому оптимально призначено трикомпонентну антигіпертензивну терапію (обов’язковим компонентом якої є діуретик), то слід титрувати дозу або власне обирати з двох діуретиків — хлорталідон або індапамід (таблиця).

Таблиця. Порівняння хлорталідону та індапаміду

Хлорталідон Ефект Індапамід
–12 мм рт. ст. Зниження АТ [6] –9 мм рт. ст.
72 год Тривалість дії [7–9] 18–36 год
Переважний вибір Лікування АГ при ХХН [10] Немає переваги
Переважний вибір АГ, ХХН при ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2 (рекомендації) [11] Немає переваги
Має доведену в дослідженнях результативність у профілактиці. Переважний вибір у лікуванні резистентної АГ Профілактика та лікування резистентної АГ (дослідження, рекомендації) [11–13] Немає доказів щодо профілактики, молекула не зазначена в рекомендаціях у якості переважного вибору
ХХН — хронічна ниркова недостатність.

Тіазидоподібні діуретики мають набагато вищу ефективність з точки зору не тільки виведення рідини з об’єму циркулюючої крові, а й впливу на інші механізми застою. Але індапамід у представленому клінічному випадку застосовувати не можна, тому що, як зазначено вище, при ШКФ, яка виявлена у зазначеної пацієнтки, цей препарат є неефективним. Можливість застосування антагоністів мінералокортикоїдних рецепторів при такій ШКФ обмежена. У цій ситуації перевагу надано тіазидоподібному діуретику хлорталідону, що цілком відповідає сучасним рекомендаціям з лікування пацієнтів з АГ та цукровим діабетом [14]. Тіазидоподібні діуретики, всупереч загальноприйнятій думці, не лише виводять зайву рідину з організму, а й можуть знижувати ризик частоти серцево-судинних подій, і особливо це стосується хлорталідону.

Усе це відображено у відповідних рекомендаціях. Так, провідні фахові організації заслужено відносять хлорталідон до препаратів 1-ї лінії в лікуванні АГ, рекомендуючи його призначення як при неускладненій АГ у якості стартової монотерапії, так і при ускладненій АГ у комбінації з іншими антигіпертензивними препаратами — інгібіторами АПФ, блокаторами рецепторів ангіотензину II (БРА) та БКК.

Сьогодні на фармацевтичному ринку України хлорталідон представлений не дуже широко, і переважно в дозі 25 мг, в той час як дозування 50 мг призначають доволі часто. Таліпрес® Асіно — препарат хлорталідону, доступний для застосування як в дозі 25 мг, так і 50 мг.

У дослідженні CLICK [15], в якому вивчали ефективність додавання хлорталідону у пацієнтів із АГ та ХХН IV–V стадії, препарат підтвердив свою ефективність при ШКФ <30 мл/хв/1,73 м2. Кількість призначуваних антигіпертензивних препаратів становила 3,4±1,4. На момент рандомізації пацієнти приймали інгібітор АПФ або БРА, або блокатор β-адренорецепторів. На фоні лікування з додаванням хлорталідону відзначено величезну різницю щодо зниження як АТ, так і тяжкості альбумінурії, тобто по суті хлорталідон чинить нефропротекторну дію.

Слід нагадати, що роль затримки рідини чи не найбільша в патогенезі АГ [16]. Механізм дії діуретиків насправді непростий. Так, відзначають ранній ефект (екскреція води та натрію, зменшення об’єму циркулюючої крові); перший хронічний ефект (зменшення об’єму циркулюючої крові, відповідно, зниження переднавантаження на серце і серцевого викиду) і другий хронічний ефект (зниження периферичного опору внаслідок вазодилатації, зниження чутливості судинної стінки до вазопресорних субстанцій).

Частота прийому хлорталідону становить 1 раз на добу. Тривалість дії препарату залежить від періоду його напіввиведення — при тривалому застосуванні період активної дії становить 48–72 год. Хлорталідон має найбільший розподільний об’єм порівняно з іншими діуретиками; 99% дози поглинається і зв’язується з ферментом карбоангідразою, яка міститься в еритроцитах, відповідно, створюється депо лікарського засобу, яке потім дозволяє вилужнювати його знов у плазму крові і, таким чином, підтримувати більш тривалий і постійний рівень препарату.

Порівняно з іншими широко застосовуваними діуретиками хлорталідон має найдовший період напіввиведення: 24–48 год (для хлоротіазиду, гідрохлоротіазиду та неретардних форм індапаміду та метолазону цей показник становить лише 1,5–2; 2,5–3; 8–16 та 18–24 год відповідно).

Метааналіз антигіпертензивної ефективності гідрохлоротіазиду та тіазидоподібних діуретиків показав дуже відчутну різницю з точки зору впливу на рівень АТ при порівнянні гідрохлоротіазиду з хлорталідоном [17].

Слід пам’ятати, що, крім діуретичного ефекту, хлорталідон чинить і вазодилататорну дію. Він блокує >16 ізоформ карбоангідрази, які широко представлені в тканинах організму людини і беруть участь у регуляції різних біологічних процесів. Відзначають посилення опосередкованого карбоангідразою утворення оксиду азоту, що, своєю чергою, приводить до покращення ендотеліальної функції і вазодилатації, тобто відбувається зниження тяжкості оксидативного стресу.

Дослідження ALLHAT включало 14 684 пацієнтів, в яких на етапі 2-річного лікування АТ становив 140/90 мм рт. ст. при прийомі 3 або <140/90 мм рт. ст. — при прийомі 4 антигіпертензивних препаратів [18]. З цього дослідження очевидно, що хлорталідон забезпечує кращий ефект щодо зниження АТ, ніж інші часто застосовувані антигіпертензивні препарати (зокрема амлодипін, лізиноприл). Зокрема, ризик резистентної АГ на фоні прийому хлорталідону становив 9,6% проти 19,7% для лізиноприлу. Тобто хлорталідон — дійс­но та молекула, яка дозволяє виключити кількість випадків псевдорезистентної АГ, просто змінивши застосовуваний діуретик. Це не означає, що інші діуретики «не працюють»: звісно, їх можна застосовувати, однак, говорячи саме про виключення резистентної затримки рідини в організмі, слід усе-таки надавати перевагу хлорталідону, і ця тенденція у світі відображається в результативності такого лікування (це пояснює варіативність у поширеності резистентної АГ: в тих країнах, в яких у схемах лікування частіше застосовують хлорталідон, її частота нижча, а в тих, де цей тіазидоподібний діуретик незаслужено мало призначають, відповідно, відзначають вищу поширеність резистентної АГ). Щодо впливу на рівень глюкози в крові: глікемічний профіль при застосуванні хлорталідону достовірно не відрізнявся від такого при прийомі амлодипіну чи лізиноприлу [19].

Корекція лікування:

  • валсартан 160 мг/амлодипін 10 мг (Діфорс XL), 1 раз ввечері в один і той самий час щодня, тривало;
  • аторвастатин 40 мг, 1 раз ввечері щодня, тривало;
  • хлорталідон (Таліпрес® Асіно) 50 мг, 1 раз вранці в один і той самий час щодня, тривало;
  • валсартан 160 мг (Діокор Соло 160), 1 раз вранці в один і той самий час щодня, тривало;
  • дапагліфлозин 10 мг, по 1 таблетці на добу, постійно.

Результати лікування:

Об’єктивно: індекс маси тіла 31,1 кг/м2, частота дихання 18 за 1 хв, набряки відсутні.

АТ на лівій руці 140/85 мм рт. ст., на правій — 135/80 мм рт. ст. Пульс 64 уд./хв.

Клінічний діагноз: «Гіпертонічна хвороба II стадії, 3-го ступеня, дуже високий ризик. Хронічна серцева недостатність IIа (клас В), невизначена фракція викиду лівого шлуночка, II функціональний клас. Цукровий діабет 2-го типу, середньої тяжкості, стадія субкомпенсації. Хронічна хвороба нирок IV стадії».

Тобто в пацієнтки відсутня резистентна АГ, проте необхідний контроль показників креатиніну, глікозильованого гемоглобіну, ліпідограми та калію в сироватці крові. Щодо впливу хлорталідону на вміст калію: при його застосуванні в дозі 50 мг протягом 3 міс відзначають деякі зміни, і конт­ролювати цей показник дійсно потрібно; при застосуванні в дозі 25 мг виявляють менший вплив на рівень калію.

Візит через 1 рік

Скарги на задишку при мінімальному фізичному навантаженні, «пекучий» біль у ділянці серця, набряки нижніх кінцівок до середньої 1/3 гомілок.

Анамнестично: невдовзі після минулого огляду вимушено виїхала за кордон, де не мала можливості приймати лікування. Отримано гострий інфаркт міокарда.

Об’єктивно: індекс маси тіла 33,7 кг/м2, частота дихання 22 за 1 хв. АТ на лівій руці 150/80 мм рт. ст., на правій — 145/75 мм рт. ст. Пульс 84 уд./хв.

Електрокардіографія: ритм синусний, правильний, електрична вісь серця відхилена ліворуч, частота серцевих скорочень 88 уд./хв, рубцеві зміни задньої стінки лівого шлуночка.

Попередній діагноз: «Ішемічна хвороба серця. Післяінфарктний кардіосклероз. Стабільна стенокардія напруги, III функціональний клас. Гіпертонічна хвороба III стадії, 1-го ступеня, дуже високий ризик. Хронічна серцева недостатність IIа (клас С), невизначена фракція викиду лівого шлуночка. Цукровий діабет 2-го типу, середньої тяжкості, стадія декомпенсації. Хронічна хвороба нирок IV стадії?».

Корекція лікування:

  • бісопролол 2,5 мг, 1 раз вранці в один і той самий час щодня, тривало;
  • аторвастатин 40 мг, 1 раз ввечері щодня, тривало;
  • ацетилсаліцилова кислота 75 мг, 1 раз ввечері щодня, тривало;
  • валсартан 80 мг (Діокор Соло 80), 2 рази на добу з інтервалом 12 год щодня, тривало;
  • еплеренон 25 мг, 1 раз на ніч щодня, тривало;
  • хлорталідон (Таліпрес® Асіно) 25 мг, 1 раз вранці натще щодня, тривало;
  • дапагліфлозин 10 мг, 1 раз на добу (до отримання результатів аналізів і консультації ендокринолога).

Призначено коронароангіографію в плановому порядку (задля виключення рестенозів, повторних тромбозів, можливо, в інших судинах) з подальшою корекцією лікування.

Слід зазначити, що валсартан призначено 2 рази на добу з огляду на наявність у пацієнтки серцевої недостатності, при якій краще призначати нижчі дози, але двічі на добу. Хлорталідон залишили у схемі лікування завдяки його прогнозмодифікуючій дії: ризик розвитку інсульту — на 36%, загальна смертність — на 13%, а серцево-судинна смертність — на 32% нижчі при його прийомі [24]. До того ж хронічна серцева недостатність зазначена в показаннях до застосування препарату. Щодо безпеки застосування хлорталідону: у 2018 р. частота його призначень у США сягнула майже 4 млн пацієнтів, у той час як кількість звітів про побічні ефекти становила 892 (<0,025%). Ці дані свідчать про низьку частоту виникнення побічних ефектів при тривалому застосуванні хлорталідону і його високу безпеку для пацієнтів.

Висновки

1. Не всі діуретики однаково ефективні.

2. Потрібна ширша практична імплементація тіазидоподібних діуретиків для зниження частоти резистентної АГ.

3. Застосування хлорталідону в лікуванні коморбідних пацієнтів дозволяє змінити не лише якість їхнього життя, але й модифікувати прогноз.

4. Ретельно продумана, максимально безпечна та ефективна терапія рятує життя пацієнтів.

UA-TALI-PUB-022024-014
З матеріалами освітнього заходу можна ознайомитися за QR-кодом:

Список використаної літератури

  • 1. Daugherty S.L., Powers J.D., Magid D.J. et al. (2012) Incidence and prognosis of resistant hypertension in hypertensive patients. Circulation, 125: 1635–42. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.111.068064.
  • 2. Judd E., Calhoun D.A. (2014) Apparent and true resistant hypertension: definition, prevalence and outcomes. J Hum Hypertens., 28: 463–8. doi: 10.1038/jhh.2013.140.
  • 3. Armario P., Calhoun D.A., Oliveras A. et al. (2017) Prevalence and Clinical Characteristics of Refractory Hypertension. J. Am. Heart Assoc., 6: e007365. doi: 10.1161/JAHA.117.007365.
  • 4. Sinnott S.J., Smeeth L., Williamson E., Douglas I.J. (2017) Trends for prevalence and incidence of resistant hypertension: population based cohort study in the UK 1995–2015. BMJ., 358: j3984. doi: 10.1136/bmj.j3984.
  • 5. Carey R.M., Calhoun D.A., Bakris G.L. et al.; American Heart Association Professional/Public Education and Publications Committee of the Council on Hypertension; Council on Cardiovascular and Stroke Nursing; Council on Clinical Cardiology; Council on Genomic and Precision Medicine; Council on Peripheral Vascular Disease; Council on Quality of Care and Outcomes Research; and Stroke Council. (2018) Resistant Hypertension: Detection, Evaluation, and Management: A Scientific Statement From the American Heart Association. Hypertension., 72: e53–e90. doi: 10.1161/HYP.0000000000000084.
  • 6. Musini V.M., Nazer M., Bassett K., Wright J.M. (2014) Blood pressure-lowering efficacy of monotherapy with thiazide diuretics for primary hypertension. Cochrane Database Syst Rev., 2014: CD003824. doi: 10.1002/14651858.CD003824.pub2.
  • 7. Sirenko Yu.M. (2021) The role of diuretics in the treatment of hypertension: a focus on chlorthalidone (lecture). hypertension.zaslavsky.com.ua/index.php/journal/article/view/315
  • 8. Morgan T.O., Adam W.R., Hodgson N., Myers J. (1979) Duration of effect of different diuretics. Med J Aust., 2: 315–6. doi: 10.5694/j.1326-5377.1979.tb125740.x.
  • 9. Roush G.C., Sica D.A. (2016) Diuretics for Hypertension: A Review and Update. Am J Hypertens., 29: 1130–7. doi: 10.1093/ajh/hpw030.
  • 10. Minutolo R., De Nicola L., Mallamaci F., Zoccali C. (2022) Thiazide diuretics are back in CKD: the case of chlorthalidone. Clin Kidney J., 16: 41–51. doi: 10.1093/ckj/sfac198.
  • 11. Mancia G., Kreutz R., Brunström M. et al. (2023) 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension: Endorsed by the International Society of Hypertension (ISH) and the European Renal Association (ERA). J Hypertens., 41: 1874–2071. doi: 10.1097/HJH.0000000000003480.
  • 12. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. (2002) Major outcomes in high-risk hypertensive patients randomized to angiotensin-converting enzyme inhibitor or calcium channel blocker vs diuretic: The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial (ALLHAT). JAMA, 288: 2981–97. doi: 10.1001/jama.288.23.2981.
  • 13. Agarwal R., Sinha A.D., Cramer A.E. et al. (2021) Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med., 385: 2507–2519. doi: 10.1056/NEJMoa2110730.
  • 14. diabetesjournals.org/care/article/43/Supplement_1/S111/30374/10-Cardiovascular-Disease-and-Risk-Management.
  • 15. Agarwal R., Sinha A.D., Cramer A.E. et al. (2021) Chlorthalidone for Hypertension in Advanced Chronic Kidney Disease. N Engl J Med., 385: 2507–2519. doi: 10.1056/NEJMoa2110730.
  • 16. Titze J., Machnik A. (2010) Sodium sensing in the interstitium and relationship to hypertension. Curr Opin Nephrol Hypertens., 19: 385–92. doi: 10.1097/MNH.0b013e32833aeb3b.
  • 17. Roush G.C., Ernst M.E., Kostis J.B. et al. (2015) Head-to-head comparisons of hydrochlorothiazide with indapamide and chlorthalidone: antihypertensive and metabolic effects. Hypertension., 65: 1041–6. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.114.05021.
  • 18. Bangalore S., Davis B.R., Cushman W.C. et al.; ALLHAT Collaborative Research Group. (2017) Treatment-Resistant Hypertension and Outcomes Based on Randomized Treatment Group in ALLHAT. Am J Med., 130: 439–448.e9. doi: 10.1016/j.amjmed.2016.10.002.
  • 19. Curb J.D., Pressel S.L., Cutler J.A. et al. (1996) Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. JAMA, 276: 1886–92.