Німесулід як особливий нестероїдний протизапальний препарат з багатофакторним механізмом дії. Перспективи клінічного застосування

Клітинні мембрани, біологічна роль яких полягає в захисті від зовнішнього впливу та підтримці гомео­стазу, реалізують її, зокрема, через вивільнення ліпідів та перетворення їх на медіатори [2–3]. Однією з таких груп ліпідних медіаторів є простаноїди, у тому числі простагландини (PG) та тромбоксани (TX).

Простаноїди утворюються, коли арахідонова кислота вивільняється з плазматичної мембрани фосфоліпазами та метаболізується циклооксигеназою (ЦОГ) і специфічними ізомеразами. Рівень простаноїдів у непошкоджених тканинах зазвичай дуже низький, але при гострому запаленні він відразу ж підвищується, перш ніж рекрутуються лейкоцити.

Німесулід — єдиний клінічно застосований представник сульфонанілідів — відкритий водночас з визнанням ролі ЦОГ у розвитку запалення та болю (1971 р.). Дозвіл на маркетинг (1985 р., Італія) він отримав ще до відкриття 2-ї ізоформи цього ферменту з наступним визнанням в якості першого селективного інгібітора ЦОГ-2 [4, 5]. Пізніше з’ясувалося, що механізм протизапальної дії та безпеки німесуліду щодо шлунково-кишкового тракту (ШКТ) та серцево-судинної системи виходить за межі інгібування ЦОГ-2 та щадного ефекту щодо ЦОГ-1 відповідно.

Інгібіція ЦОГ-2 при запаленні

Існує консенсусна точка зору, що основною фармакологічною дією німесуліду є пригнічення вироблення PG (особливо E2) [6]. При цьому селективність німесуліду щодо ЦОГ-2 порівняно із ЦОГ-1 є більшою у 5–50 разів залежно від методу визначення та дози [6, 7]. У цей же час коксиби селективніші до ЦОГ-2 у 375–800 разів [6].

ЦОГ-1 та ЦОГ-2 кодуються окремими генами, розташованими на різних хромосомах (9-й та 1-й відповідно) [8, 9]. ЦОГ-1 — це конститутивний фермент, наявний у тканинах постійно, з деякими варіаціями залежно від віку та фізіологічного стану. Він відповідає за повільний синтез PG — фактично «тканинних гормонів», що регулюють багато фізіологічних функцій [10].

На відміну від конституційної ізоформи, ЦОГ-2 — індуцибельний фермент, біосинтез якого при запаленні багаторазово зростає внаслідок підвищення експресії відповідного гена. ЦОГ-2 забезпечує появу великої кількості субстрату для утворення PG Е2 та інших простаноїдів, що беруть активну участь у розвитку та прогресуванні запальної реакції [8, 10]. Усі простаноїди (включаючи PG E2, PG D2, PG F2α, PG I2 і TXA2) діють через відносно специфічні рецептори, які називаються EP, DP, FP, IP і ТП [8].

Механічна травма або прозапальні стимули (фактор некрозу пухлини (ФНП)-α, інтерферон-γ, інтерлейкіни-1, -6) досить швидко викликають індукцію ЦОГ-2 (рис. 1). Так, експресія відповідної мРНК відмічається вже через 1–2 год після активації прозапальних сигнальних шляхів [12].

ЦОГ-2 селективність німесуліду та гастропротекція

Селективні інгібітори ЦОГ-2 спричиняють менше пошкодження верхніх відділів ШКТ та інгібування тромбоцитів, ніж традиційні НПЗП. Справедливість цього твердження щодо німесуліду підтверджена in vivo, in vitro та клінічними дослідженнями [13].

Наприклад, у подвійному сліпому перехресному дослідженні з вимиванням між періодами лікування доведено переважну селективність німесуліду щодо ЦОГ-2, а також менше пошкодження ШКТ, ніж при застосуванні напроксену [14]. Впродовж дослідження 36 здорових добровольців були рандомізовані для прийому двічі на добу протягом 2 тиж німесуліду (100 мг) або напроксену (500 мг).

При цьому активність ЦОГ-2, визначена як індуковане ендотоксином утворення PG Е2 у плазмі крові, була помітно пригнічена обома методами лікування. Натомість німесулід викликав значно менше пошкодження шлунка за модифікованою оцінкою Lanza (p<0,001), а також зменшення пошкодження дванадцятипалої кишки (p=0,039). Ще один спосіб оцінювання ендоскопічної картини — за візуальною аналоговою шкалою (ВАШ), також був на користь німесуліду як щодо ерозивних уражень та кровотечі у шлунку (p<0,001), так і дванадцятипалій кишці (p=0,039) (рис. 2).

Рисунок 2. Порівняння ефектів німесуліду та напроксену за допомогою ВАШ при ендоскопії верхніх відділів ШКТ до та під час лікування німесулідом 100 мг двічі на добу або напроксеном 500 мг двічі на добу. Показники виражені як стандартна помилка середнього [15]

***p<0,001 між втручаннями.

Напроксен підвищував екскрецію кальпротектину, маркера кишкового запалення (від 5,5 (1,2) до 12,1 (2,1) мг/л), тоді як німесулід не виявляв цього ефекту (різниця лікування p=0,03). Напроксен порушував агрегацію тромбоцитів за наявності арахідонової кислоти та знижував на 98% рівень сироваткового TXB2 — тобто активність ЦОГ-1 знижувалася. Навпаки, німесулід не чинив суттєвого впливу на агрегацію тромбоцитів, хоча і викликав зниження сироваткового TXB2 на 29% (рис. 3). У біоп­сійних зразках слизової оболонки шлунка рівні PG Е2 та простацикліну, які також залежать від ЦОГ-1, знижувалися під впливом напроксену, але не німесуліду.

Рисунок 3. Рівень сироваткових TXB2 та PGЕ2 (% від початкового рівня). Концентрації на 3-й та 10-й день визначено через 1–2 год після прийому доз [15]

Численні результати клінічних досліджень та систематичних оглядів підтверджують сприятливі показники безпеки німесуліду з боку ШКТ порівняно з іншими НПЗП [6, 15, 16].

Цікаво, що німесулід запобігає розвитку гастропатій, викликаних іншими НПЗП, на відміну від більш селективних до ЦОГ-2 препаратів, таких як целекоксиб [16]. Більше того, цей ефект виявляється in vivo у дуже широкому дозовому діапазоні — аж до 100, 300 та 500 мг/кг маси тіла, хоча у високих дозах селективність німесуліду до ЦОГ-2 втрачається. Зрозуміло, що цей ефект пов’язаний з іншими механізмами, окрім щадного впливу на ЦОГ-1, що можуть працювати в синергії з пригніченням ЦОГ-2 для захисту від пошкодження [17].

Багатофакторна дія німесуліду при запаленні

Специфічну протизапальну та знеболювальну активність німесуліду пов’язують із широким спектром додаткових клініко-фармакологічних механізмів (табл. 1).

Таблиця 1. Основні механізми фармакологічної дії німесуліду [15, 17]

Німесулід реалізує свою дію, зокрема, через пригнічення функцій нейтрофілів та інгібування їх адгезії. Крім того, він пригнічує вироблення лейкотрієну B4 і фактора активації тромбоцитів у стимульованих нейтрофілах шляхом підвищення внутрішньоклітинного циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ). Німесулід здатний індукувати виділення L-селектину в нейтрофілах — молекули адгезії, яка відіграє важливу роль у запальній відповіді більшою мірою, ніж мелоксикам. Німесулід пригнічує лейкоцитарну інфільтрацію, утворення набряку в зоні запалення, знижує проникність капілярів та сприяє активації рецепторів аденозину [16–18].

Бар’єрна функція є ключовим елементом для збереження цілісності епітелію шлунково-кишкового тракту. Для цього вирішальним є баланс між продуктами ЦОГ та ліпооксигенази-5. Інгібітори ЦОГ можуть чинити негативний вплив на епітелій, ймовірно, спричиняючи дисбаланс між синтезом PG та лейкотрієнів/5-гідроксіейкозатетраєнової кислоти [17].

Проте зміни в метаболізмі арахідонової кислоти викликають не лише інгібітори ЦОГ, але й вільні кисневі радикали, що активують фосфоліпазу А2 [9]. При цьому німесулід відомий, як зазначено вище, здатністю попереджати активацію нейтрофілів та продукцію супероксидних аніонів. Відповідні антиоксидантні властивості, що виявляються, зокрема, у здатності попереджати розвиток мукозиту внаслідок впливу метотрексату, реалізуються в синергії із щадним впливом на ЦОГ-1. Отже, інгібіція вивільнення PG та лейкотрієнів при запаленні, поряд із пригніченням ЦОГ-2, пояснює здатність німесуліду до попередження та відновлення уражень епітелію шлунково-кишкового тракту [17, 20].

Кілька досліджень свідчать, що у подібних клінічних ситуаціях німесулід ефективний як порівняно з плацебо, так і з найбільш широко застосовуваними НПЗП (наприклад напроксен, ібупрофен, диклофенак, мефенамінова кислота, целекоксиб) [15]. У цих дослідженнях німесулід часто виявляв вищу або подібну ефективність та характеризувався швидким початком анальгезивної дії (рис. 4).

Рисунок 4. Антигіперальгезивні ефекти німесуліду порівняно з диклофенаком, целекоксибом і рофекоксибом у пацієнтів із запаленням суг­лобів: частка зниження порогу толерантності до болю [15, 21]

Клініко-фармакологічні характеристики німесуліду при дисменореї

PG відіграють важливу роль у патогенезі первинної дисменореї, реалізуючи при цьому три основні механізми:

• стимулювання скорочення міометрія;
• розвиток ішемії внаслідок порушення кровообігу;
• індукція периферичної сенсибілізації нервових закінчень.

Проникнення PG у загальний кровообіг зумовлює низку можливих системних симптомів дисменореї (нудота, втомлюваність, лихоманка, головний біль). Характерно, що концентрація PG E1 і PG F2α у менструальній крові жінок з дисменореєю порівняно з іншими жінками підвищена у 3–4 рази [22, 23].

Німесулід, блокуючи кальцієві канали міометрія, виявляє значний знеболювальний ефект у жінок з дисменореєю, знижуючи інтенсивність та частоту скорочень міометрія [16]. Препарат змінює болісний стан контрактури матки на безболісні циклічні скорочення. Так, 2 пероральні дози німесуліду по 100 мг, призначені жінкам з дисменореєю у подвійному сліпому плацебо-контрольованому перехресному дослідженні, знизили рівень PG F2α у менструальній крові з 382 до 94 мкг/л (рис. 5). При цьому німесулід полегшив біль і супутні симптоми у більшому ступені, ніж диклофенак [24, 25]. Подібно до м’язово-суглобового болю, німесулід продемонстрував також швидший початок анальгезії [24].

Рисунок 5. Зниження концентрації PG F2-альфа у менструальній крові під час прийому німесуліду (100 мг двічі на добу) [24]

*р<0,01.

Головний біль, зокрема, мігрень, у зв’язку з менструальним циклом чи без, є ще одним добре вивченим напрямом застосування німесуліду. Зокрема, статистично значуще зниження інтенсивності і тривалості болю порівняно з плацебо (p=0,0001) при прийомі німесуліду протягом 10 днів під час 3 послідовних менструальних циклів доведено в контрольованому подвійному сліпому клінічному дослідженні за участю 30 жінок з менструальною мігренню [26].

Вплив німесуліду на концентрацію простаноїдів при дисменореї може свідчити про його здатність, крім пригнічення ЦОГ жирних кислот, інгібувати альфа-редуктазу PG F2 або деякі інші метаболічні шляхи PG, які по-різному впливають на синтез PG F2α та PG E2 (наприклад інгібувати 9-кето-редуктазу, що конвертує PG E2 у PG F2α).

Обговорюється значення цього диференційного інгібуючого ефекту синтезу PG не тільки в терапії дисменореї, але й у профілактиці онкопатології, оскільки підвищена концентрація PG F2α може розглядатися як фактор ризику прогресування пухлини [27]. Отже, зниження концентрації «потенційно канцерогенних PG», таких як PG E2 і PG F2α, і підвищення концентрації «потенційно захисних PG», таких як PG D2, PG I2 і PG J2, вважається перспективним напрямком попередження канцерогенезу.

Важливо також підкреслити, що німесулід як переважний інгібітор ЦОГ-2 не чинить значного впливу на концентрацію PG E2 у шлунку, що відповідає збереженому рівню ЦОГ-1 у клітинах плеврального ексудату та слизовій оболонці шлунка в дослідженні in vivo, на відміну від індометацину та ібупрофену [28]. Так, під дією цих препаратів концентрація PG E2 у слизовій оболонці шлунка значно знижувалася, і розвивалися її пошкодження. При цьому німесулід не викликав змін слизової оболонки навіть при дозі, що у 30 разів перевищувала протизапальну, та при додатковому впливі стресогенних факторів.

Що стосується фармакокінетики, німесулід швидко всмоктується у ШКТ після перорального прийому та розподіляється головним чином у позаклітинних рідинах, зокрема, синовіальній рідині. Максимальна концентрація в плазмі крові (C_max) досягається через 2–3 год, а період напіввиведення становить близько 4 год. Німесулід екстенсивно метаболізується, метаболіти виводяться із сечею (≈70%) і калом (≈30%). Як і для інших препаратів, печінкова недостатність може суттєво погіршити виведення цього НПЗП. Натомість у пацієнтів із помірним порушенням функції нирок фармакокінетичні профілі німесуліду не змінюються.

Багато даних свідчать, що німесулід має низький загальний ризик серцево-судинних подій, таких як інфаркт міокарда або застійна серцева недостатність. У той же час про побічні реакції з боку печінки повідомляли щодо більшості НПЗП [29]. Зокрема, багатонаціональне дослідження SALT [30] оцінювало частоту популяційних випадків гострої печінкової недостатності, пов’язаної з прийомом НПЗП, яка призвела до трансплантації печінки. Це неінтервенційне ретроспективне дослідження було узгоджено з Європейським агентством з лікарських засобів (European Medicines Agency — EMA). Аналіз показав, що гостра печінкова недостатність, яка призводить до трансплантації після впливу НПЗП, є рідкісним явищем, без істотних відмінностей між більшістю клінічно застосовуваних НПЗП (табл. 2).

Таблиця 2. Частота випадків трансплантації печінки після впливу НПЗП або парацетамолу протягом 30 днів до дати перших клінічних симптомів [30]

Частота подій на 1 млн років лікування становила 1,59 для всіх НПЗП і 1,88 — для німесуліду. Примітно, що парацетамол у терапевтичних дозах призводив до печінкової недостатності у кілька разів частіше, ніж більшість НПЗП.

Загальний профіль користі/ризику

Ґрунтуючись на огляді доказових даних, Консенсусна звітна група щодо німесуліду (Consensus Report Group on Nimesulide — CRGN) окреслила деякі висновки щодо загального профілю користі/ризику німесуліду [6]:

• унікальна хімічна структура;
• усі переваги ЦОГ-2-інгібіторної активності, здебільшого не перешкоджаючи ефектам ЦОГ-1;
• особливий багатоскладовий вплив на запальні процеси;
• фармакокінетичний профіль включає швидке всмоктування в шлунку і тонкому кишечнику та швидке настання клінічного ефекту;
• низький потенціал взаємодії з іншими лікарськими засобами;
• сприятливий профіль безпеки, у тому числі щодо ШКТ, серцево-судинної системи, нирок, печінки, який зіставний з іншими НПЗП.

Перспективні напрямки

Припускають, що німесулід чинить захисну дію проти раку товстої кишки, міхура, молочної залози, язика, печінки та легені [31]. Зокрема, він перешкоджає онкогенезу та посилює дію цисплатину при раці легені [32]. Потенціює цитотоксичну дію при лейкозі [33].

Лікування німесулідом in vivo поліпшило чутливість до інсуліну та глікемічний контроль, підвищило рівень GLP-1, знизило рівень ліпідів печінки та покращило рівень FGF-21 у сироватці крові [34]. Також німесулід може бути корисним на ранніх стадіях хвороби Альцгеймера [35].

Висновок

У світлі представлених даних можна зазначити, що німесулід є особливим НПЗП, який відрізняється як від неселективних, так і селективних інгібіторів ЦОГ-2. Це пов’язано з багатофакторним профілем його фармакологічної та клінічної дії. При цьому загальний профіль безпеки німесуліду подібний до інших НПЗП, а ризик шлунково-кишкової токсичності є нижчим. Частота реакцій з боку печінки становить близько 0,19 на 100 тис. пролікованих пацієнтів, що відповідає діапазону інших НПЗП, які широко застосовуються в клінічній практиці. Таким чином, німесулід можна вважати цінною альтернативою коксибам через його зіставну ефективність і нижчий серцево-судинний ризик.

Список використаної літератури

• 1. Güngör T., Ozleyen A., Yılmaz Y.B. et al. (2021) New nimesulide derivatives with amide/sulfonamide moieties: Selective COX-2 inhibition and antitumor effects. Eur. J. Med. Chem., 221: 113566.
• 2. Tilley S.L., Coffman T.M., Koller B.H. (2001) Mixed messages: modulation of inflammation and immune responses by prostaglandins and thromboxanes. J. Clin. Invest., 108(1): 15–23
• 3. Smith W.L., DeWitt D.L. (1996) Prostaglandin endoperoxide H synthases-1 and -2. Adv. Immunol., 62: 167–215.
• 4. Marnett L.J., Kalgutkar A.S. (1999) Cyclooxygenase 2 inhibitors: discovery, selectivity and the future. Trends Pharmacol. Sci., 20(11): 465–469.
• 5. Bennett A., Vila D. (2000) Nimezulid — nesteroidno protivov’zpalitelno lekarstveno sredstvo, preimyshestestven inkhibitor COX-2 [Nimesulide — a non-steroidal anti-inflammatory drug, a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor]. Vutr. Boles, 32(1): 33–36.
• 6. Rainsford K.D.; Members of the Consensus Report Group on Nimesulide (2006) Nimesulide — a multifactorial approach to inflammation and pain: scientific and clinical consensus. Curr. Med. Res. Opin., 22(6): 1161–1170.
• 7. Warner T.D., Giuliano F., Vojnovic I. et al. (1999) Nonsteroid drug selectivities for cyclo-oxygenase-1 rather than cyclo-oxygenase-2 are associated with human gastrointestinal toxicity: a full in vitro analysis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 96(13): 7563–7568.
• 8. Ye Y., Wang X., Jeschke U., von Schönfeldt V. (2020) COX-2-PGE2-EPs in gynecological cancers. Arch. Gynecol. Obstet., 301(6): 1365–1375.
• 9. Smith W.L., Garavito R.M., DeWitt D.L. (1996) Prostaglandin endoperoxide H synthases (cyclooxygenases)-1 and -2. J. Biol. Chem., 271(52): 33157–33160.
• 10. Steinmeyer J. (2000) Pharmacological basis for the therapy of pain and inflammation with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis. Res., 2(5): 379–385.
• 11. Fauci A.S., Kasper D.L., Longo D.L. et al. (2008) Harrison’s Internal Medicine, 17th ed.
• 12. Harizi H. (2015) Epigenetic regulations of inflammatory cyclooxygenase-derived prostanoids: molecular basis and pathophysiological consequences. Mediators Inflamm., 2015: 841097.
• 13. Shah A.A., Murray F.E., Fitzgerald D.J. (1999) The in vivo assessment of nimesulide cyclooxygenase-2 selectivity. Rheumatology (Oxford), 38 Suppl. 1: 19–23.
• 14. Shah A.A., Thjodleifsson B., Murray F.E. et al. (2001) Gudjonsson H, Oddsson E, Price AB, Fitzgerald DJ, Bjarnason I. Selective inhibition of COX-2 in humans is associated with less gastrointestinal injury: a comparison of nimesulide and naproxen. Gut, 48(3): 339–346.
• 15. Kress H.G., Baltov A., Basiński A. et al. (2016) Acute pain: a multifaceted challenge — the role of nimesulide. Curr. Med. Res. Opin., 32(1): 23–36.
• 16. Suleyman H., Cadirci E., Albayrak A., Halici Z. (2008) Nimesulide is a selective COX-2 inhibitory, atypical non-steroidal anti-inflammatory drug. Curr. Med. Chem., 15(3): 278–283.
• 17. Caiazzo E., Ialenti A., Cicala C. (2019) The relatively selective cyclooxygenase-2 inhibitor nimesulide: What’s going on? Eur. J. Pharmacol., 5; 848: 105–111.
• 18. Gómez-Gaviro M.V., González-Alvaro I., Domínguez-Jiménez C. et al. (2002) Structure-function relationship and role of tumor necrosis factor-alpha-converting enzyme in the down-regulation of L-selectin by non-steroidal anti-inflammatory drugs. J. Biol. Chem., 277(41): 38212–38221.
• 19. Ferreira S.H. (2002) Peripheral analgesic sites of action of anti-inflammatory drugs. Int. J. Clin. Pract. Suppl., 128: 2–10.
• 20. Werner M.F., Souza G.E., Zampronio A.R. (2006) Nimesulide-induced antipyresis in rats involves both cyclooxygenase-dependent and independent mechanisms. Eur. J. Pharmacol., 543(1–3): 181–189.
• 21. Bianchi M., Broggini M. (2002) Anti-hyperalgesic effects of nimesulide: studies in ratsand humans. Int. J. Clin. Pract. Suppl., 128: 11–19.
• 22. Ninagawa T., Matsukawa R., Yoshio T. et al. (1981) Prostaglandins and dysmenorrhea effect of naproxen on prostaglandin concentrations in menstrual blood. Acta Obstet Gynaecol Jpn., 33(4): 449–54.
• 23. Powell A.M., Chan W.Y., Alvin P., Litt I.F. (1985 ) Menstrual-PGF2 alpha, PGE2 and TXA2 in normal and dysmenorrheic women and their temporal relationship to dysmenorrhea. Prostaglandins, 29(2): 273–290.
• 24. Pulkkinen M. (1993) Nimesulide in dysmenorrhoea. Drugs, 46 Suppl. 1: 129–133.
• 25. Bianchi M., Ehrlich G.E., Facchinetti F. et al. (2005) Clinical applications of nimesulide in pain, arthritic conditions and fever. In: Rainsford K.D. (ed.) Nimesulide. Actions and uses. Basel: Birkhäuser, pp. 245–313.
• 26. Giacovazzo M., Gallo M.F., Guidi V. et al. (1993) Nimesulide in the treatment of men-strual migraine. Drugs, 46(Suppl. 1): 140–141.
• 27. Jara-Gutiérrez Á., Baladrón V. (2021) The Role of Prostaglandins in Different Types of Cancer. Cells., 10(6): 1487.
• 28. Nakatsugi S., Terada N., Yoshimura T. et al. (1996) Effects of nimesulide, a preferential cyclooxygenase-2 inhibitor, on carrageenan-induced pleurisy and stress-induced gastric lesions in rats. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids., 55(6): 395–402.
• 29. Walker A.M. (1997) Quantitative studies of the risk of serious hepatic injury in personsusing nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Arthritis Rheum., 40: 201–208.
• 30. Gulmez S.E., Larrey D., Pageaux G.P. et al. (2013) Transplantation for acute liver failure in patients exposed to NSAIDs or paracetamol (acetaminophen): the multinational case-population SALT study. Drug Saf., 36(2): 135–144.
• 31. Catarro M., Serrano J.L., Ramos S.S. et al. (2019) Nimesulide analogues: From anti-inflammatory to antitumor agents. Bioorg. Chem., 88: 102966.
• 32. Kawaguchi Y., Ohshio Y., Watanabe A. et al. (2023) Depletion of tumor-associated macrophages inhibits lung cancer growth and enhances the antitumor effect of cisplatin. Cancer Sci., 114(3): 750–763.
• 33. Tomaz V., Griesi-Oliveira K., Puga R.D. et al. (2022) Molecular Characterization of a First-in-Human Clinical Response to Nimesulide in Acute Myeloid Leukemia. Front. Oncol., 12: 874168.
• 34. Joharapurkar A., Kshirsagar S., Patel V. et al. (2022) In vivo antidiabetic activity of nimesulide due to inhibition of amino acid transport. Basic Clin. Pharmacol. Toxicol., 130(1): 35–43.
• 35. Montero-Cosme T.G., Pascual-Mathey L.I., Hernández-Aguilar M.E. et al. (2023) Potential drugs for the treatment of Alzheimer’s disease. Pharmacol. Rep., 75(3): 544–559.