Вступ
Когнітивні порушення та функціональна неспроможність є основними проблемами системи охорони здоров’я зі значними економічними витратами. Функціональна неспроможність та інвалідність пов’язані з підвищенням смертності та збільшенням медичних витрат протягом наступних років життя пацієнтів [1]. Погіршення когнітивних функцій, пов’язане з основними нейрокогнітивними розладами, зазвичай проявляється зниженням здібностей, необхідних для належного виконання повсякденних функцій [2].
Неоднорідність цереброваскулярних захворювань зумовлює складність для з’ясування нейропатологічних субстратів та механізмів нейрокогнітивних розладів при судинній енцефалопатії [3]. Консенсус та точна діагностика нейрокогнітивних порушень при судинних енцефалопатіях базуються на широких клінічних, нейропсихометричних та нейровізуальних даних з виокремленням провідних симптомів та синдромів. Проте у клінічній практиці необхідні точні критерії клінічної діагностики судинних енцефалопатій та когнітивних порушень, а також клінічні та нейровізуальні критерії ідентифікації різних цереброваскулярних уражень, пов’язаних з когнітивною дисфункцією, та формулювання етіопатогенетичних асоціацій між когнітивними порушеннями та цереброваскулярними ураженнями [4].
Мета: розробити математичну модель прогнозування ризику розвитку когнітивних порушень та функціональної неспроможності у пацієнтів із хронічною судинною енцефалопатією (ХСЕ) на основі аналізу поліморфних варіантів генів ACE, AT2R1, eNOS, ePON1, IL-1β, IL-10, TNF-α, а також кофакторів (стать, вікова категорія, катамнез та наявність/відсутність соматичної коморбідності).
Об’єкт і методи дослідження
Для здійснення клінічної характеристики пацієнтів із судинною енцефалопатією при хронічній ішемії головного мозку (ХСЕ) проведено ретроспективний аналіз 145 медичних карт пацієнтів з ХСЕ, які знаходилися на стаціонарному лікуванні на базі Комунального некомерційного підприємства «Тернопільська обласна клінічна психоневрологічна лікарня» впродовж 2021–2022 рр., з них 18 пацієнтам проведено молекулярно-генетичне дослідження. Контрольну групу становили 12 осіб, репрезентативних за віком і статтю.
Критерії включення в дослідження: пацієнти віком 18–75 років, встановлення діагнозу ХСЕ згідно з критеріями.
Критерії виключення: пацієнти з підозрою на хворобу Альцгеймера чи інші дегенеративні захворювання; пацієнти, що в анамнезі перенесли інсульт (окрім лакунарного типу), черепно-мозкову травму; пацієнти з декомпенсованою соматичною патологією, онкопатологією; наявність даних про зловживання алкоголю та психоактивних речовин; прийом лікарських засобів, які впливають на когнітивні та мнестичні функції, як мінімум за 4 тиж до включення в дослідження.
Протокол дослідження передбачав скринінг пацієнтів з метою встановлення відповідності критеріям включення і невключення; проведення лабораторних аналізів; генетичні дослідження; статистичний аналіз отриманих даних. Усі пацієнти поінформовані про мету клінічного дослідження і дали письмову інформаційну згоду на участь у ньому. Конфіденційність інформації про особу і стан її здоров’я були збережені. Формуляр інформованої згоди пацієнта, карта обстеження пацієнта, а також усі етапи дослідження схвалені комісією з біоетики Тернопільського національного медичного університету імені І.Я. Горбачевського МОЗ України.
Молекулярно-генетичну диференціацію досліджуваних варіантів генів здійснювали методами алельспецифічної полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) або ПЛР ПДРФ (поліморфізм довжини рестрикційних фрагментів) згідно зі стандартними операційними протоколами, розробленими в молекулярно-генетичній лабораторії Державного закладу (ДЗ) «Референс-центр з молекулярної діагностики (РЦМД) МОЗ України» (табл. 1). Ампліфікація досліджуваних регіонів генів забезпечувалася олігонуклеотидними праймерами («Metabion», Німеччина), послідовність яких наведена в літературних джерелах [5–8].
Результати та їх обговорення
Прогностично значущими у виникненні когнітивних порушень при ХСЕ були варіанти генотипів ACE (табл. 2).
Таблиця 1. Молекулярно-генетична диференціація досліджуваних варіантів генів
| Ген | Міжнародна назва генетичного поліморфізму, rs | Посилання на літературне джерело |
|---|---|---|
| IL-1ß | C3953T, g.8967C>T, rs1143634 | [1] |
| IL-10 | C-592A, g.4433A>C, rs1800872 | [2] |
| TNFα | G308А, c.-488G>A, rs180062 | [3] |
| ACE | I/D, c.2306-117_2306-116insAF118569.1:g.14094_14382, rs4340 | [3] |
| eNOS | 4a/4b, g.150997188 AGGGGTGAGGAAGT CTAGACCTGCTGC[1], rs61722009 | [4] |
| PON1 | C108T, g.5124C>T, rs705379 | [1] |
| AT2R1 | А1166С, g.148742201A>C, rs5186 | [3] |
Таблиця 2. Результати логістичного регресійного аналізу щодо розвитку когнітивних порушень у пацієнтів із ХСЕ
| Фактор | Модель 1 | Модель 2 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Генотипи | Алелі | |||||||
| β | SE | t | p | β | SE | t | p | |
| Константа | 2,00 | 0,32 | 6,15 | <0,001* | 1,75 | 0,26 | 6,72 | <0,001* |
| ACE | –0,35 | 0,12 | –2,91 | 0,016* | –0,42 | 0,13 | –3,31 | 0,003* |
| AT2R1 | 0,02 | 0,12 | 0,19 | 0,857 | 0,01 | 0,12 | 0,09 | 0,926 |
| eNOS | 0,04 | 0,10 | 0,43 | 0,678 | 0,05 | 0,11 | 0,42 | 0,680 |
| IL1β | –0,02 | 0,25 | –0,08 | 0,937 | 0,16 | 0,26 | 0,64 | 0,528 |
| TNFα | 0,02 | 0,13 | 0,13 | 0,901 | –0,01 | 0,15 | –0,10 | 0,920 |
| IL10 | 0,10 | 0,19 | 0,56 | 0,586 | 0,02 | 0,18 | 0,11 | 0,916 |
| PON1 | –0,12 | 0,12 | –1,02 | 0,331 | –0,10 | 0,12 | –0,81 | 0,425 |
При ХСЕ для моделі 1 формула для розрахунку величини Х матиме наступний вигляд:
Х=(2,00)+(–0,35)·Х1,
де категоріальні змінні:
Х1 — 1 — наявність генотипу I/I гена ACE; 2 — наявність генотипу I/D гена ACE; 3 — наявність генотипу D/D гена ACE.
За наявності генотипу D/D гена ACE ймовірність виникнення когнітивних порушень у пацієнтів із ХСЕ становитиме 27,86%, за наявності генотипу I/I гена ACE цей ризик становитиме 16,10%, а за наявності гетерозиготи I/D гена ACE — 21,41%.
При ХСЕ для моделі 2 формула для розрахунку величини Х матиме наступний вигляд:
Х=(1,75)+(–0,42)·Х1,
де категоріальні змінні:
Х1 — 1 — наявність алеля I гена ACE; 2 — наявність алеля D гена ACE.
За наявності алеля ризику гена ACE ймовірність виникнення когнітивних порушень у пацієнтів із ХСЕ становитиме 28,66%.
За науковими даними, у пацієнтів середнього та старшого віку з ХСЕ, які мають алель, що кодує високоактивний варіант (D) гена АПФ, відмічають більші когнітивні порушення, тоді як у носіїв низькоактивного алеля (I) — підвищений ризик розвитку деменції [9, 10].
Враховуючи той факт, що прогностично важливими в розвитку когнітивних порушень у пацієнтів із ХСЕ були лише варіанти генотипів ACE, до наступної моделі 3 включено лише їх, а також попередньо зазначені кофактори. Результати дослідження засвідчили, що превалююча роль у розвитку когнітивних порушень при ХСЕ належить наявності супутніх захворювань (р<0,05) (табл. 3).
Таблиця 3. Результати логістичного регресійного аналізу щодо розвитку когнітивних порушень у пацієнтів із ХСЕ із врахуванням статі, вікової категорії, наявності соматичної коморбідності, а також катамнезу
| Фактор | Модель 3 | |||
|---|---|---|---|---|
| β | SE | t | p | |
| Константа | 1,99 | 0,26 | 7,63 | <0,001* |
| ACE | –0,22 | 0,11 | –2,02 | 0,066 |
| Стать | –0,02 | 0,10 | –0,20 | 0,842 |
| Вікова категорія | –0,04 | 0,09 | –0,43 | 0,673 |
| Соматична коморбідність | –0,37 | 0,13 | –2,77 | 0,017* |
| Катамнез | 0,05 | 0,05 | 0,94 | 0,365 |
З’ясовано, що носійство алелів ризику гена ACE асоційоване із достовірним зниженням балів у тесті за Монреальською шкалою оцінки когнітивних функцій (Monreal Cognitive Assessment — MoCA) порівняно із групою пацієнтів, які не є носіями алелів ризику (табл. 4).
Таблиця 4. Результати аналізу когнітивних функцій у пацієнтів із ХСЕ на підставі тесту за шкалою MоCA залежно від носійства алелів ризику гена ACE
| Група | Діапазон коливань показників, бали | Загальна кількість балів | р | |
|---|---|---|---|---|
| min | max | |||
| Відсутність алелів ризику гена ACE | 26 | 27 | 26,50±0,71 | р1–2, 1–3 <0,05*
р2–3>0,05 |
| Носій однієї алелі ризику гена ACE | 18 | 23 | 19,60±1,95 | |
| Носій 2 алелів ризику гена ACE | 16 | 25 | 19,09±2,55 | |
Регресійним аналізом не встановлено превалюючого впливу жодного із досліджуваних генотипів на розвиток функціональної неспроможності у пацієнтів із ХСЕ (модель 1) (табл. 5). Водночас з’ясовано, що наявність алелів гена TNF-α асоційована з виникненням функціональної неспроможності при ХСЕ (модель 2) (табл. 5). За наявності алеля ризику А гена TNF-α ймовірність виникнення функціональної неспроможності у пацієнтів із ХСЕ становитиме 71,43%. Слід підкреслити, що за умови впливу таких факторів, як стать, вік, тривалість захворювання та наявність супутньої патології, поліморфізм гена TNF-α асоційований із виникненням функціональної неспроможності у пацієнтів із ХСЕ (табл. 6). Зокрема, носійство алеля А порівняно з носійством алеля G пов’язане з підвищеною транскрипцією гена та підвищеною продукцією TNF-α [11].
Таблиця 5. Результати логістичного регресійного аналізу щодо розвитку функціональної неспроможності в повсякденному житті у пацієнтів із ХСЕ
| Фактор | Модель 1 | Модель 2 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Генотипи | Алелі | |||||||
| β | SE | t | p | β | SE | t | p | |
| Константа | 0,15 | 0,52 | 0,29 | 0,779 | 0,25 | 0,41 | –0,61 | 0,546 |
| ACE | 0,15 | 0,19 | 0,80 | 0,442 | –0,04 | 0,20 | –0,22 | 0,825 |
| AT2R1 | 0,25 | 0,19 | 1,35 | 0,208 | 0,34 | 0,19 | 1,76 | 0,089 |
| eNOS | 0,09 | 0,16 | 0,58 | 0,576 | 0,25 | 0,18 | 1,43 | 0,163 |
| IL1β | –0,21 | 0,40 | –0,52 | 0,617 | –0,51 | 0,40 | –1,28 | 0,212 |
| TNFα | 0,38 | 0,21 | 1,85 | 0,095 | –0,58 | 0,23 | 2,51 | 0,018* |
| IL10 | 0,10 | 0,30 | 0,32 | 0,756 | –0,10 | 0,28 | –0,36 | 0,725 |
| PON1 | –0,10 | 0,19 | –0,53 | 0,611 | –0,07 | 0,19 | –0,38 | 0,707 |
Таблиця 6. Результати логістичного регресійного аналізу щодо розвитку функціональної неспроможності в повсякденному житті у пацієнтів із врахуванням статі, вікової категорії, наявності соматичної коморбідності, а також катамнезу
| Фактор | Модель 3 | |||
|---|---|---|---|---|
| β | SE | t | p | |
| Константа | 0,22 | 0,60 | 0,37 | 0,717 |
| TNF-α | –0,50 | 0,13 | 3,95 | 0,002* |
| Стать | 0,15 | 0,20 | 0,74 | 0,474 |
| Вікова категорія | 0,08 | 0,16 | 0,49 | 0,635 |
| Соматична коморбідність | 0,09 | 0,22 | 0,38 | 0,710 |
| Катамнез | –0,04 | 0,09 | –0,45 | 0,664 |
Для гомозигот AA та гетерозигот GA гена TNF-α характерні достовірно нижчі значення індексу Бартела порівняно із гомозиготами GG (р<0,05) (табл. 7). Системний запальний процес, викликаний периферичними інфекціями, може призвести до нейрозапалення з активацією гліальних клітин та підвищенням рівня цитокінів, зокрема TNF-α, зниженням нейротрофічних факторів, дисфункцією гематоенцефалічного бар’єра, дисбалансом метаболізму нейротрансмітерів та нейротоксичністю, що в подальшому може зумовити поведінкові та когнітивні порушення [12].
Таблиця 7. Результати аналізу функціональної неспроможності в повсякденному житті на підставі аналізу індексу Бартела у пацієнтів із ХСЕ залежно від наявності алелів ризику гена TNF-α
| Група | Діапазон коливань показників, бали | Загальна кількість балів | р | |
|---|---|---|---|---|
| min | max | |||
| Відсутність алелів ризику гена TNF-α | 90 | 100 | 98,89±3,33 | р1–2, 1–3 <0,05*
р2–3>0,05 |
| Носій однієї алелі ризику гена TNF-α | 90 | 100 | 92,50±4,18 | |
| Носій 2 алелів ризику гена TNF-α | 90 | 95 | 91,67±2,89 | |
Висновок
Аналізуючи поліморфні варіанти генів ACE, AT2R1, eNOS, ePON1, IL-1β, IL-10, TNF-α, а також кофактори — стать, вікова категорія, катамнез та соматична коморбідність у контексті розвитку когнітивних порушень у пацієнтів з ХСЕ, встановлено домінуючу роль соматичної коморбідності (р<0,05). У той самий час носійство алеля D гена ACE асоціюється із достовірним зниженням балів за шкалою MoCA порівняно із групою пацієнтів, які не є носіями цього алеля. У пацієнтів із ХСЕ носіїв алеля А гена TNF-α ймовірність виникнення функціональної неспроможності становить 71,43%. При цьому для генотипів A/A та G/A гена TNF-α характерні вірогідно нижчі значення індексу Бартела порівняно із гомозиготами G/G.
Список використаної літератури
- 1. Kondo S., Takada K., Kojima T. et al. (2022) Marked Cognitive and Activities of Daily Living Improvement by Shunt Embolization in a Very Old Man with Portosystemic Encephalopathy Mimicking Alzheimer Disease: A Case Report. Ann. Geriatr. Med. Res., 26(3): 279–283.
- 2. Jiménez Palomares M., González López-Arza M.V., Garrido Ardila E.M. et al. (2021) Effects of a Cognitive Rehabilitation Programme on the Independence Performing Activities of Daily Living of Persons with Dementia—A Pilot Randomized Controlled Trial. Brain Sci., 11: 319. doi.org/10.3390/brainsci11030319.
- 3. Kalaria R.N. (2016) Neuropathological diagnosis of vascular cognitive impairment and vascular dementia with implications for Alzheimer’s disease. Acta Neuropathol., 131(5): 659–685.
- 4. Rodríguez García P.L., Rodríguez García D. (2015) Diagnosis of vascular cognitive impairment and its main categories. Neurología (English Ed.), 30(4): 223–239.
- 5. Kolov G., Grytsay M., Tsokalo V. et al. (2021) Variants of IL1 (C3954T, rs1143634), PON1 (C108T, rs705379) genes as prognostic markers of osteomyelitis risk and its complications. Georgian Med. News, 318: 93–98.
- 6. Yao L., Xing S., Fu X. et al. (2015) Association between interleukin-10 gene promoter polymorphisms and susceptibility to liver cirrhosis. Int. J. Clin. Exp. Pathol., 8(9): 11680–11684.
- 7. Gorovenko N.G., Kyryachenko S.P., Rossokha Z.I. (2011) Study on association of the polymorphic variants of ACE (I/D), AT2R1 (A1166C), TNF-a (G308A), MTHFR (C677T) genes and their combinations with the risk of development of perinatal pathology and gestation reduction. Biopolymers and Cell, 27(3): 206–213.
- 8. Safarinejad M.R., Shafiei N., Safarinejad S. (2010) The role of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) T-786C, G894T, and 4a/b gene polymorphisms in the risk of idiopathic male infertility. Mol. Reprod. Dev., 77(8): 720–727. doi: 10.1002/mrd.21210.
- 9. Li Y., Zhang Z., Deng L. et al. (2017) Genetic variation in angiotensin converting-enzyme affects the white matter integrity and cognitive function of amnestic mild cognitive impairment patients. J. Neurol. Sci., 380: 177–181.
- 10. Zhang Z., Deng L., Bai F. et al. (2011) ACE I/D polymorphism affects cognitive function and gray-matter volume in amnestic mild cognitive impairment. Behav. Brain Res., 218: 114–120.
- 11. Tziastoudi M., Chronopoulou I., Pissas G. et al. (2023) Tumor Necrosis Factor-α G-308A Polymorphism and Sporadic IgA Nephropathy: A Meta-Analysis Using a Genetic Model-Free Approach. Genes (Basel), 14(7): 1488.
- 12. Дуве Х.В. (2023) Дослідження асоціацій між поліморфізмом G308A гена TNF-α та клініко-неврологічними, нейровізуалізаційними, гемодинамічними характеристиками і когнітивною дисфункцією у пацієнтів із судинною енцефалопатією при хронічній ішемії мозку. Мед. клін. хімія, 25(3): 113–122.
Відомості про автора:
Дуве Христина Володимирівна — доктор філософії, доцент кафедри неврології Тернопільського національного медичного університету імені І.Я. Горбачевського, Тернопіль, Україна. ORCID: 0000-0001-9036-2459. E-mail: [email protected] |
Information about the author:
Duve Khrystyna V. — MD, PhD, Associate Professor at the Neurology Department, I. Horbachevsky Ternopil National Medical University, Ternopil, Ukraine. ORCID: 0000-0001-9036-2459. E-mail: [email protected] |
Надійшла до редакції/Received: 11.11.2023
Прийнято до друку/Accepted: 23.11.2023
