Інтерферони з позицій доказової медицини: можливості застосування у профілактиці та лікуванні респіраторних захворювань

Противірусна та імуномодулювальна функції інтерферонів

Інтерферони (ІФ) — група сигнальних білків (цитокінів) з низькою молекулярною масою (15–70 кД), що здійс­нюють зв’язок між клітинами для реалізації захисних механізмів імунної системи проти експресії стороннього генетичного матеріалу. Вони синтезуються і вивільняються клітинами, що інфіковані вірусами, змушуючи сусідні клітини посилювати свій противірусний захист. Власне в цьому і полягає їх противірусна дія [6].

Залежно від типу рецептора, через який людські ІФ передають сигнали, їх класифікують на 3 типи (табл. 1) [7].

Таблиця 1. Типи ІФ [7]

У здорової людини дуже низька концентрація ІФ в сироватці крові. Різке підвищення рівня ІФ в крові відбувається при розвитку інфекційного процесу або стимуляції мітогенами чи антигенами. Значна кількість ІФ в сироватці крові є маркером активації однієї з перших ліній захисту, що спрямована проти внутрішньоклітинних інфекційних агентів, у першу чергу вірусів [6].

Нагадаємо, що віруси є проміжною формою між живою і неживою природою. Це абсолютні паразити, оскільки не мають власних систем синтезу білка і енергії, тому не можуть відновлюватися без клітини-хазяїна і використовують для розмноження саме її реплікативний апарат. Спочатку відбувається приєднання вірусу до клітинної мембрани з проникненням його всередину клітини і вивільненням генетичного матеріалу вірусу. ДНК/РНК вірусу проникають у геном клітини та перепрограмовують її (відбувається транскрипція). Рибосоми цитоплазми клітини синтезують білки на РНК вірусу і відбувається складання нового вірусу з нових вірусних компонентів і вихід нових вірусів, що готові інфікувати інші клітини. Тому на ранніх етапах зараження клітини вірусами одразу активуються механізми противірусного захисту (в першу чергу — синтез сигнальних молекул, таких як ІФ-α і -β).

Отже, інфікована вірусом клітина вивільняє вірусні частинки, які заражають сусідні клітини, але вона може і захистити сусідні клітини від зараження вірусом, синтезуючи ІФ. У відповідь на ІФ клітини продукують фермент протеїнкіназу R, що фосфорилює еукаріотичний ініціювальний фактор eIF-2 та утворює неактивний комплекс з білком eIF-2B, різко знижуючи синтез білка в клітині і тим самим порушуючи реплікацію вірусу. Інший клітинний компонент, РНК-аза L, індукований ІФ, — руйнує РНК у клітинах, щоб ще більше знизити синтез білка і порушити реплікацію вірусу. Крім того, ІФ індукують синтез сотень інших білків (ІФ-стимульованих генів), які відіграють важливу роль у боротьбі з вірусами [8]. Вони також обмежують поширення вірусу шляхом підвищення активності спеціального білка р53, запускаючи процес апоптозу [9].

Під регулювальним впливом ІФ знаходиться транскрипція >1000 ІФ-стимульованих генів, що впливають на різні ланки циклу реплікації вірусу в інфікованих клітинах та обмежують її, забезпечуючи «антивірусний статус» неінфікованих клітин та запобігаючи поширенню вірусу [6, 10]. Це дуже складний процес, але він доб­ре розшифрований і коротко описати його можна наступним чином: ІФ стимулюють активність натуральних кілерів; ці клітини неспецифічного захисту розпізнають інфіковані вірусом клітини як чужорідні (оскільки останні не несуть на своїх мембранах молекули комплексу гістосумісності МНС-І) і запускають процес апоптозу («запрограмованого суїциду інфікованих клітин») — в кінцевому результаті формується бар’єр з неінфікованих клітин навколо вогнища інфекції, що обмежує її поширення.

На жаль, існує ціла низка вірусів, резистентних до ІФ. Так, деякі віруси уникають противірусної дії ІФ через мутацію гена (і, отже, білка) (наприклад вірус пташиного грипу H5N1 — пташиний грип має стійкість до ІФ та інших противірусних цитокінів через зміни однієї амінокислоти в його неструктурному білку 1). Багато вірусів обходять відповідь на ІФ, блокуючи сигнальні події, що відбуваються після того, як цитокін зв’язується з його рецептором, запобігаючи подальшому синтезу ІФ і пригнічуючи функції білків, індукованих ІФ. Це вірус японського енцефаліту, вірус лихоманки Денге 2-го типу, цитомегаловірус, вірус герпесу 8-го типу, вірус Епштейна — Барр, поліомавірус, вірус папіломи людини, вірус коров’ячої віспи, реовірус, SARS-CoV-2 [11–13].

SARS-CoV-2 та ІФ-α-2b

Наразі людство ніби-то впоралося з пандемією COVID-19, але, на жаль, коронавірус SARS-CoV-2 залишився в нашій популяції і перейшов до розряду вірусів, що викликають сезонну респіраторну патологію. Слід зазначити, що коронавіруси мають здатність уникати вродженого імунітету в перші 10 днів інфекції [14]. При цьому на ранніх стадіях інфекції SARS-CoV-2 індукує дуже низьку реакцію на ІФ I типу, а також обме­жує відповідь на ІФ III типу [14, 15]. Зменшення з віком кількості плазмоцитоїдних дендритних клітин, які є знач­ними продуцентами ІФ, пов’язане з підвищенням частоти більш тяжкого перебігу COVID-19. Зазначимо, що близько 10% пацієнтів з небезпечним для життя COVID-19 мають автоантитіла проти ІФ I типу. Відстрочена відповідь на ІФ I типу зумовлює формування «цитокінового шторму», який відмічають на пізніх стадіях COVID-19 [16].

На сьогодні проведена величезна кількість досліджень, які показали, що SARS-CoV-2 перешкоджає не тільки синтезу, але й нормальному функціонуванню ІФ, що призводить до зниження рівня нейтралізуючих антитіл [17]. У той самий час прийом рекомбінантного ІФ-α-2b має здатність відновлювати імунну відповідь і зменшує вірулентність вірусу. ІФ зв’язується з рецепторами на поверхні клітин, активує сигнальний шлях JAKSTAT, посилює експресію генів, які відповідають за продукцію противірусного ферменту RNAse-I та інших хемокінів та інгібує реплікацію вірусу [18]. Найбільшим доказом противірусної дії ІФ-α-2b проти інфекції SARS-CoV-2 є зниження титру вірусу в декілька тисяч разів in vitro [19].

Наразі ІФ-α-2b активно вивчають у клінічних дослідженнях у якості перепрофільованого препарату (тобто препарату з доданою цінністю). Низка найновіших досліджень підтвердила позитивну роль рекомбінантного ІФ-α-2b у пацієнтів із COVID-19 легкого та середнього ступеня тяжкості — виявлено скорочення тривалості інфекції та елімінації вірусу, при цьому доведена безпека застосування такої терапії. Так, добре сплановане дослідження II фази, проведене в Індії, підтвердило ефективність ІФ-α-2b; він рекомендований для обмеженого застосування в екстрених випадках на підставі даних дослідження III фази, результати якого ще не опубліковані. У всіх дослідженнях показано, що терапія є безпечною, оскільки в жодному не повідомляли про будь-які серйозні побічні ефекти [20].

При цьому результати низки рандомізованих плацебо-контрольованих подвійних сліпих досліджень довели , що аерозольний шлях введення ІФ-α-2b має певні переваги завдяки простоті застосування. Так, в одному з них було обстежено 1401 пацієнта із COVID-19, з них 852 отримували інгаляційно рекомбінантний ІФ-α-2b по 5 млн МО 2 рази на добу інгаляційно. Виявлено зниження ризику негативного результату у 2,9 раза та покращання клінічного стану хворих на 64% [21]. Автори зробили висновок, що застосування інгаляційної терапії ІФ-α-2b поліпшує клінічний стан пацієнтів із COVID-19. Однак відстрочене призначення рекомбінантного ІФ-α-2b асоціювалося з підвищенням ймовірності ризикових подій, що потребує подальшого вивчення.

Систематичний огляд щодо безпеки та ефективності ІФ-α-2b при COVID-19 на основі даних 178 клінічних досліджень, проведених у 14 країнах світу (64 клінічні випадки/серії, 54 ретроспективні/проспективні когортні дослідження, 20 досліджень типу «випадок — контроль», 15 клінічних випробувань, 18 досліджень методом поперечних зрізів, 4 реєстрові дослідження, 2 поздовжні дослідження та 1 багатонаціональне когортне дослідження) показав, що застосування ІФ-α-2b у різних варіантах введення було безпечним для пацієнтів. З практичної точки зору важливо зазначити, що раннє втручання (протягом 5 днів з моменту виникнення симптомів або при госпіталізації) забезпечувало кращі клінічні результати, в той час як пізнє може призвести до тривалої госпіталізації. Загалом не виявлено жодних доказів, що свідчили би проти безпеки застосування ІФ-α-2b при COVID-19 [22].

Систематичний огляд показав, що рекомбінантний ІФ-α-2b є ефективним противірусним засобом, за даними клінічних та лабораторних показників, який потенційно може застосовуватися при COVID-19 для зменшення виразності клінічних проявів і покращання клінічного результату пацієнтів і є безпечним, оскільки не мав серйозних побічних ефектів [20].

У рандомізованому плацебо-контрольованому подвійному сліпому дослідженні за участю 14 391 пацієнта вивчали ефективність рекомбінантного людського ІФ-α-2b у формі назального спрею для профілактики COVID-19 та інших гострих респіраторних інфекцій. Зроблено висновок, що ІФ-α-2b у формі назального спрею може знизити частоту поширення вірусних інфекцій у популяції [23].

Застосування ІФ-α-2b у дозі 1,5 і 3 млн МО застосовували інтраназально протягом 2 днів після контакту з хворими на грип А і В, парагрип, риновірус, аденовірус, респіраторно-синцитіальний вірус, метапневмовірус. Виявлено, що застосування ІФ-α-2b не попереджувало виникнення респіраторних симптомів, але достовірно зменшувало їх тривалість та тяжкість порівняно з групою контролю [24].

ІФ-α-2b застосовували при вірусній пневмонії, гострих захворюваннях органів дихання, бронхіоліті та COVID-19. Виявлено, що при COVID-19 раннє (в перші 5 днів) введення ІФ-α-2b знижувало рівень летальності, пізнє введення ІФ-α-2b при COVID-19, навпаки, — підвищувало смертність пацієнтів. При вірусній негоспітальній пневмонії відмічено покращання відхаркування мокротиння. При гострому бронхіоліті у дітей 1-го року життя зменшувалися кількість хрипів і частота кашлю. При гострих респіраторних інфекціях достовірного впливу на тривалість і тяжкість захворювання не виявлено. Відмічено хорошу переносимість препаратів для інгаляційного та місцевого застосування [24].

Досвід 40-річного застосування ІФ-α-2b довів його безсумнівну профілактичну та терапевтичну ефективність (рисунок) [8].

Рисунок. Основні ефекти рекомбінантного ІФ-α-2b [8]

Рекомбінантний ІФ-α-2b Лаферобіон^® у лікуванні та профілактиці інфекційно-запальних захворювань у дорослих та дітей

Готовий рекомбінантний ІФ-α-2b на сьогодні вважають засобом для екстреної профілактики захворювань дихальної системи, який виявляє не лише профілактичний, але й лікувальний ефект одразу ж після прийому препарату. Препарати рекомбінантного ІФ-α-2b доступні в різних формах, включаючи парентеральну, ректальну, інгаляційну, інтраназальну (краплі, назальний спрей).

Сьогодні на фармацевтичному ринку України доступний препарат рекомбінантного ІФ-α-2b Лаферобіон^® (ліофілізат для розчину для ін’єкцій), який можна застосовувати у високих дозах — 1–100 млн МО залежно від показань. У той самий час на сьогодні є й концепція застосування препарату в низьких дозах, і результати експериментальних і клінічних досліджень свідчать про можливість досягнення клінічно значущого противірусного ефекту при інтраназальному застосуванні ІФ-α-2b у відносно низьких дозах (близько 300 тис. МО), за відсутності серйозних системних побічних ефектів [26].

Рандомізоване контрольоване дослідження застосування рекомбінантного ІФ-α-2b у формі назального спрею в низьких дозах для профілактики гострих захворювань органів дихання серед військовослужбовців молодого віку показало хорошу переносимість лікування. В основ­ній групі виявили лише достовірно вищу частоту сухості в горлі (27,94%) і носових кровотеч (4,60%) порівняно з групою контролю (16,16 і 2,58% відповідно). Ці побічні явища були легкими й минущими [27].

Лаферобіон^® у формі назальних крапель і назального спрею показаний для профілактики та лікування гострих респіраторних вірусних інфекцій:

• у пацієнтів, що часто і тривало страждають від захворювань верхніх дихальних шляхів;
• при контакті з хворими на гострі респіраторні вірусні інфекції;
• при переохолодженні;
• при сезонному підвищенні захворюваності [28].

Слід зазначити, що назальні краплі Лаферобіон^® дозволені до застосування навіть у новонароджених.

Ефективна абсорбція препаратів ІФ встановлена як при парентеральному, так і при інтраназальному введенні. У той самий час парентеральне застосування може бути пов’язане із серйозними системними побічними ефектами. На сьогодні інтраназальний ІФ-α-2b має дуже важливі переваги, які в першу чергу пов’язані з цілеспрямованим впливом на верхні дихальні шляхи і мінімальним ризиком розвитку системних побічних ефектів порівняно з парентеральними формами. Інтраназальне введення препарату може супроводжуватися виникненням місцевих побічних ефектів з боку слизової оболонки порожнини носа (подразнення, сухість, ерозії, кров’янисті виділення); їх поява та виразність залежать від тривалості лікування та дози [26].

Переваги готового рекомбінантного інтраназального ІФ-α-2b Лаферобіон^® при гострих респіраторних вірусних інфекціях:

• застосування з метою профілактики та лікування, особливо на початковому етапі при появі перших симптомів;
• застосування в епідемічний період, що дає змогу знизити захворюваність на >75% порівняно із застосуванням плацебо;
• інтраназальне застосування при появі перших симптомів дозволяє уникнути маніфестації захворювання у 80% випадків [29].

Рекомбінантний ІФ-α-2b Лаферобіон^® у різних лікарських формах забезпечує захист від широкого спектра збудників, у першу чергу вірусних, внутрішньоклітинних і — опосередковано — бактеріальних, реалізуючи низку ефектів (противірусний, антибактеріальний, імуномодулювальний, протипухлинний). До того ж він безпечний у застосуванні, адже продукується бактерією Escherichia coli, в ДНК якої вбудований ген людського ІФ. Застосування ІФ скорочує терміни інфекційного процесу при захворюваннях дихальної системи і забезпечує елімінацію патогену задовго до того, як клітини власного організму починають синтезувати свій ІФ в достатній кількості, що зумовлює своє­часну зупинку розмноження вірусу в перші 3 доби і попереджає активацію бактеріальної флори (табл. 2).

Таблиця 2. Ефекти застосування ІФ при захворюваннях дихальної системи [8]

Таким чином, 60 років різнопланових досліджень на культурах клітин, на моделях тварин і у людей продемонстрували захисну роль ІФ I типу. Недавно розшифровані дуже тонкі молекулярні механізми патогенетичних ефектів ІФ I типу при вірусних інфекціях і його складний вплив на імунну відповідь. На сьогодні потрібне подальше вивчення ефекторних механізмів окремих ІФ-стимульованих генів у складних сигнальних мережах при вірусних захворюваннях людини, щоб розробити більш конкретні та ефективні терапевтичні стратегії [10].

Найновіше попереднє систематичне зіставлення досліджень 2022 р. щодо профілактичної і лікувальної ролі ІФ (їх форм, доз, термінів застосування, режиму введення) при респіраторній патології, в тому числі COVID-19, свідчить про потенційно багатообіцяючу їх роль у пом’якшенні наслідків майбутніх вірусних респіраторних епідемій [24]. Це дає надію на фізіологічний підхід до профілактики до формування пандемій у всьому світі.

HCP-LAF-01-15122023

Ця інформація надана компанією ДП «СТАДА-Україна» в якості професійної підтримки фахівцям охорони здоров’я. Інформація, що стосується будь-якого(их) продукту(ів), може не збігатися з Інструкцією для медичного застосування препарату. Будь ласка, ознайомтеся з повним текстом інструкції для отримання точної інформації або даних щодо продуктів, які розглядають у цій публікації, до призначення.

Список використаної літератури

• 1. Kolata G. (2015) Jean Lindenmann, Who Made Interferon His Life’s Work, Is Dead at 90. http://www.nytimes.com/2015/01/23/us/jean-lindenmann-made-interferon-his-lifes-work-is-dead-at-90.html?_r=0.
• 2. Isaacs A., Lindenmann J. (1957) Virus interference. I. The interferon. Proc. R. Soc. Lond. B. Biol. Sci., 147(927): 258–267. doi: 10.1098/rspb.1957.0048.
• 3. Pestka S. (2007) The interferons: 50 years after their discovery, there is much more to learn. J. Biol. Chem., 282(28): 20047–20051. doi: 10.1074/jbc.R700004200.
• 4. Gray P.W., Goeddel D.V. (1982) Structure of the human immune interferon gene. Nature, 298(5877): 859–863.
• 5. Nagata S., Taira H., Hall A. et al. (1980) Synthesis in E. coli of a polypeptide with human leukocyte interferon activity. Nature, 284(5754): 316–320.
• 6. De Andrea M., Ravera R., Gioia D. et al. (2002) The interferon system: an overview. Eur. J. Paediatr. Neurol., 6 Suppl. A: A41–A46. doi: 10.1053/ejpn.2002.0573.
• 7. Liu Y.-J. (2005) IPC: professional type 1 interferon-producing cells and plasmacytoid dendritic cell precursors. Annu. Rev. Immunol., 23: 275–306. doi: 10.1146/annurev.immunol.23.021704.115633.
• 8. Fensterl V., Sen G.C. (2009) Interferons and viral infections. BioFactors. John Wiley & Sons, Ltd., 35: 14–20.
• 9. Takaoka A., Hayakawa S., Yanai H. et al. (2003) Integration of interferon-α/β signalling to p53 responses in tumour suppression and antiviral defence. Nature, 424(6948): 516–523.
• 10. Acosta P.L., Byrne A.B., Hijano D.R., Talarico L.B. (2020) Human Type I Interferon Antiviral Effects in Respiratory and Reemerging Viral Infections. J. Immunol. Res., 2020: 1372494. doi: 10.1155/2020/1372494.
• 11. Lin R.J., Liao C.L., Lin E., Lin Y.L. (2004) Blocking of the alpha interferon-induced Jak-Stat signaling pathway by Japanese encephalitis virus infection. J. Virol., 78(17): 9285–9294. doi: 10.1128/JVI.78.17.9285-9294.2004.
• 12. Sen G.C. (2001) Viruses and interferons. Annu. Rev. Microbiol., 55: 255–281. doi.org/10.1146/annurev.micro.55.1.255.
• 13. Alcamí A., Symons J.A., Smith G.L. (2000) The vaccinia virus soluble alpha/beta interferon (IFN) receptor binds to the cell surface and protects cells from the antiviral effects of IFN. J. Virol., 74(23): 11230–11239. doi: 10.1128/jvi.74.23.11230-11239.2000.
• 14. Ribero M.S., Jouvenet N., Dreux M., Nisole S. (2020) Interplay between SARS-CoV-2 and the type I interferon response. PLoS Pathog., 16(7): e1008737. doi: 10.1371/journal.ppat.1008737.
• 15. Toor S.M., Saleh R., Nair V.S. (2020) T cell responses and therapies against SARS-CoV-2 infection. Immunology, 162(1). DOI: 10.1111/imm.13262.
• 16. Bartleson J.M., Radenkovic D., Covarrubias A.J. et al. (2021) SARS-CoV-2, COVID-19 and the aging immune system. Nature Aging, 1: 769–782.
• 17. Hadjadj J., Yatim N., Barnabei L. et al. (2020) Impaired type I interferon activity and inflammatory responses in severe COVID-19 patients. Science, 369(6504): 718–724. doi: 10.1126/science.abc6027.
• 18. Abdolvahab M.H., Moradi-Kalbolandi Sh., Zarei M. et al. (2021) Potential role of interferons in treating COVID-19 patients. Int. Immunopharmacol., 90: 107171. doi: 10.1016/j.intimp.2020.107171.
• 19. Lokugamage K.G., Hage A., de Vries M. et al. (2020) Type I Interferon Susceptibility Distinguishes SARS-CoV-2 from SARS-CoV. J. Virol., 94(23): e01410-20. doi: 10.1128/JVI.01410-20.
• 20. Kumar S., Saurabh M.K., Maharshi V. (2022) Efficacy and Safety of Interferon Alpha-2b in COVID-19: A Systematic Review. Biomed. Pharmacol. J., 15(1). DOI : dx.doi.org/10.13005/bpj/2340.
• 21. Yu J., Lu X., Tong L. et al. (2021) Interferon-α-2b aerosol inhalation is associated with improved clinical outcomes in patients with coronavirus disease-2019. Br. J. Clin. Pharmacol., 87(12): 4737–4746. doi: 10.1111/bcp.14898.
• 22. Ling-Ying L., Po-Hao F., Ming-Sun Y. et al. (2022) Current utilization of interferon alpha for the treatment of coronavirus disease 2019: A comprehensive review. Cytokine & Growth Factor Reviews, 63: 34–43.
• 23. Yu D-x., Chen Q., Zhang L.-l., Liu Y. (2023) A field trial of recombinant human interferon alpha-2b for nasal spray to prevent SARS and other respiratory viral infections. Chinese J. Experiment. Clin. Virol., 19(3): 216–219.
• 24. Mesic A., Jackson E.K., Lalika M. et al. (2022) Interferon-based agents for current and future viral respiratory infections: A scoping literature review of human studies. PLOS Glob Public Health, 2(4): e0000231.
• 25. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Лаферобіон^®, ліофілізат для розчину для ін’єкцій по 1 000 000 МО, 3 000 000 МО, 6 000 000 МО, 18 000 000 МО у флаконах, РП № UA/13720/01/01, № UA/13720/01/02, № UA/13720/01/04, № UA/13720/01/06 від 24.06.2019 р., наказ МОЗ України від 09.12.2021 р. № 2740.
• 26. Padayachee Y., Flicker S., Linton S. et al. (2021) Review: The Nose as a Route for Therapy. Part 2 Immunotherapy. Front. Allergy, 2: 668781. doi.org/10.3389/falgy.2021.668781.
• 27. Gao L., Yu S., Chen Q. et al. (2010) A randomized controlled trial of low-dose recombinant human interferons alpha-2b nasal spray to prevent acute viral respiratory infections in military recruits. Vaccine, 28(28): 4445–4451. doi: 10.1016/j.vaccine.2010.03.062.
• 28. Інструкція для медичного застосування лікарського засобу Лаферобіон, краплі назальні по 100 000 МО/мл, РП № UA/13779/02/01 від 17.09.2020 р., та Лаферобіон, спрей назальний по 100 000 МО/мл, РП № UA/13779/03/01 від 17.09.2020 р.
• 29. Марушко Ю.В., Голубовська Ю.Є., Марушко Є.Ю. (2016) Застосування рекомбінантного інтерферону альфа-2b у педіатричній практиці. Здоровье ребенка, 2(70): 95–100.

Надійшла до редакції/Received: 13.12.2023
Прийнято до друку/Accepted: 16.12.2023

*Препарат показаний до застосування в комплексній терапії дорослих пацієнтів при гострому і хронічному вірусному гепатиті В (середньої тяжкості і тяжких формах), хронічному вірусному гепатиті С, гострих і хронічних септичних захворюваннях вірусної природи, герпетичних інфекціях різної локалізації (оперізувальний лишай, множинний шкірний герпетичний висип, генітальна герпетична інфекція), папіломатозі гортані, злоякісній меланомі, увеальній меланомі, нирковоклітинній карциномі, поверхнево локалізованому раку сечового міхура, раку яєчника та молочної залози, саркомі Капоші на тлі ВІЛ-інфекції, хронічному мієлолейкозі, волосатоклітинному лейкозі, неходжкінських лімфомах, базальноклітинній карциномі, Т-клітинній лімфомі шкіри [25].