Блокатори β-адренорецепторів — гетерогенний клас лікарських засобів з огляду як на їх фармакодинамічні, так і фармакокінетичні властивості. І хоча рекомендації з лікування артеріальної гіпертензії (АГ) не показують суттєвих відмінностей між різними блокаторами β-адренорецепторів, вважають, що препаратам з тривалим періодом напіввиведення та високою селективністю до β1-адренорецепторів, до яких належить бісопролол, слід надавати перевагу при лікуванні АГ.
Блокатори β-адренорецепторів традиційно застосовують для лікування АГ за наявності окремих показань до їх призначення, наприклад хронічної ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда, серцевої недостатності зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка, фібриляції передсердь та ін. Їх також широко застосовують для лікування >50 різних захворювань, супутніх АГ, що дозволяє замінити ними будь-який з антигіпертензивних препаратів, яким надавали пріоритет у попередніх рекомендаціях. Тому de facto блокатори β-адренорецепторів є препаратами 1-го вибору в клінічній практиці, що знайшло відображення в настанові Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (European Society of Hypertension — ESH) 2023 (табл. 1) [1].
Таблиця 1. Окремі захворювання та стани для застосування блокаторів β-адренорецепторів у хворих на АГ (ESH, 2023) [1]
| Окремі показання до медикаментозної терапії блокаторами β-адренорецепторів |
|---|
|
| Інші стани, при яких терапія блокаторами β-адренорецепторів може бути сприятливою |
|
Незважаючи на те що загальна стратегія лікування пацієнтів із АГ не змінилася і повинна розпочинатися з фіксованої подвійної антигіпертензивної комбінації, яка включає інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) або сартан та антагоніст кальцію, або тіазидний/тіазидоподібний діуретик, блокатори β-адренорецепторів можуть застосовуватися як монотерапія або на будь-якому етапі комбінованої терапії, в тому числі замінювати один з її компонентів за необхідності. Блокатори β-адренорецепторів можна комбінувати з будь-якими класами основних антигіпертензивних препаратів, а також з сакубітрилом-валсартаном та інгібіторами натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу, які в нових рекомендаціях розглядають як ліки для зниження артеріального тиску (АТ) за наявності показань (рис. 1).
Згідно з новітніми рекомендаціями, особливим клінічним фенотипом, який потребує призначення блокаторів β-адренорецепторів при АГ, є АГ з підвищенням ЧСС у спокої >80 уд./хв. На користь такого підходу свідчать результати рандомізованого клінічного дослідження VALUE, яке підтвердило, що підвищена ЧСС є значущим фактором ризику розвитку майбутніх серцево-судинних подій у пацієнтів із АГ [2] (рис. 2).
У рекомендаціях ESH (2023), крім ізольованої систолічної АГ, введено визначення ізольованої діастолічної АГ, яку діагностують при систолічному АТ (САТ) <140 мм рт. ст. та діастолічному АТ (ДАТ) >90 мм рт. ст. [1]. ДАТ підвищується до віку 50 років, потім цей показник стає сталим або може навіть знижуватися. Метааналіз 61 рандомізованого контрольованого дослідження за участю >1 млн пацієнтів показав, що ДАТ у осіб віком <50 років є більш значущим фактором серцево-судинного ризику, ніж САТ [3].
Клінічним фенотипом діастолічної АГ є чоловіки молодого віку з ожирінням або надлишковою масою тіла (табл. 2). За таких умов причиною підвищення ДАТ є гіперактивація симпатичної нервової системи, яка спричинює підвищення загального периферичного судинного опору [4–6].
| АГ в молодому віці | АГ в старшому віці | |
|---|---|---|
| Причини | ||
|
|
|
| Тип | ||
| Діастолічна АГ (з систолічною або без неї) | Ізольована систолічна АГ | |
| Основний механізм | ||
| Підвищення загального периферичного судинного опору | Підвищена жорсткість великих артерій | |
| Особливості | ||
| Гіперактивація симпатичної нервової системи є провідною причиною АГ в осіб молодого віку |
|
|
Доказом того, що бісопролол може бути препаратом вибору для стартової терапії у чоловіків молодого віку з АГ, яка супроводжується гіперактивацією симпатичної нервової системи, є дослідження ADLIB. У цьому рандомізованому подвійному сліпому перехресному дослідженні за участю пацієнтів віком 28–55 років (середній вік — 47 років) застосовували амлодипін у дозі 5 мг на добу, доксазозин 1–4 мг на добу, бендрофлуазид 2,5 мг на добу, лізиноприл 2,5–10 мг на добу та бісопролол 5 мг на добу. Тривалість лікування кожним з препаратів становила 6 тиж, далі, після періоду «відмивання», послідовно призначали інші. Застосування всіх препаратів привело до статистично значущого зниження рівня АТ, але порівняно з амлодипіном, який обраний у якості медіани відповіді на терапію, тільки бісопролол продемонстрував найкращий та достовірний результат щодо зниження ДАТ (р=0,004). Бісопролол сильніше знижував ЧСС, ніж усі інші препарати, які вивчали, демонструючи виражену блокаду β1-рецепторів і послаблення ефектів симпатичної гіперактивації (рис. 3) [7].
Дозозалежний ефект бісопрололу показаний у дослідженні за участю 240 пацієнтів з АГ, які були рандомізовані для застосування плацебо або бісопрололу в різних дозах (5, 10 та 20 мг). Тривалість дослідження становила 4 тиж. Кінцевими точками були зміни рівня САТ, ДАТ та ЧСС. Результати показали, що бісопролол виявляв прогнозований дозозалежний ефект щодо зниження середнього рівня ДАТ, який становив 6,8; 8,8 та 10,1 мм рт. ст. залежно від дози — 5; 10 та 20 мг відповідно (рис. 4) [8].
Доказом того, що блокатори β-адренорецепторів є гетерогенним класом препаратів, є результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження, в якому показано, що, хоча бісопролол у дозі 10 мг та метопролол у дозі 100 мг були однаково ефективними щодо зниження САТ, бісопролол виявився значно ефективнішим, ніж метопролол, щодо зниження ДАТ (p<0,05). До кінця дослідження цільового ДАТ <95 мм рт. ст. досягли 86,4% пацієнтів, які приймали бісопролол, і лише 69,8% — які приймали метопролол (рис. 5) [9].
За оцінками експертів, лише ≈5% пацієнтів мають справжню резистентну АГ, яку, згідно з рекомендаціями ESH (2023), визначають, як САТ ≥140 мм рт. ст. або ДАТ ≥90 мм рт. ст., якщо пацієнт приймає максимальні рекомендовані та переносимі дози 3 препаратів, що містять блокатор ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (іАПФ або БРА), антагоніст кальцію, тіазидний/тіазидоподібний діуретик, а також неадекватний контроль АТ підтверджено амбулаторним або домашнім моніторингом та виключені різні причини псевдорезистентної АГ. При резистентній АГ пацієнтам зі швидкістю клубочкової фільтрації >30 мл/хв/1,73 м2 рекомендовано призначення спіронолактону (переважно) або блокатора β-адренорецепторів, або блокатора α-адренорецепторів, або препарату центральної дії. Підставою для цієї рекомендації стали результати дослідження PATHWAY-2, до якого включили пацієнтів з доведеною резистентною АГ, у яких визначали рівень реніну у плазмі крові перед ескалацією терапії. За результатами дослідження, спіронолактон був більш ефективним, ніж бісопролол та доксазозин, щодо зниження АТ, але його переваги були переконливими в нижніх межах розподілу рівня реніну. При більш високих рівнях реніну в плазмі крові бісопролол та доксазозин щонайменше були так само ефективними, як і спіронолактон (рис. 6) [10]. У реальній клінічній практиці рівень реніну у плазмі крові опосередковано відображає рівень калію у плазмі крові, що дозволяє обрати той чи інший препарат для лікування резистентної АГ залежно від конкретної клінічної ситуації.
Довготривалий вплив бісопрололу на прогноз у пацієнтів із АГ продемонстрований у когортному аналізі з використанням бази даних UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD). Доведено, що протягом 14 років спостереження бісопролол знижував ризик смерті від усіх причин на 66% порівняно з іншими блокаторами β-адренорецепторів і на 48% — порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами [11].
На відміну від інших блокаторів β-адренорецепторів, бісопролол має прогнозовану та керовану фармакокінетику та фармакодинаміку (табл. 3–4). Реакція біотрансформації І фази більшості блокаторів β-адренорецепторів, крім бісопрололу, відбувається за участю CYP 2D6, який є ізоферментом цитохрому Р450, а біотрансформація карведилолу — ще й за участю CYP 2C9. По-перше, можливі лікарські взаємодії та конкуренція за CYP 2D6 при застосуванні цих представників класу блокаторів β-адренорецепторів з багатьма антидепресантами, деякими анксіолітиками та антиаритмічними засобами класу ІС (флекаїнід, пропафенон, етацизин) та аміодароном. Тому, за необхідності поєднаного застосування цих ліків з блокаторами β-адренорецепторів, препаратом вибору є бісопролол. По-друге, наявність однонуклеотидних поліморфізмів гена, що кодує ізофермент CYP 2D6 або CYP 2C9, зумовлює наявність у популяції осіб зі швидким або повільним метаболізмом препаратів, який залежить від цих ізоферментів. Наприклад, період напіввиведення небівололу в осіб зі швидким метаболізмом становить 10 год, у осіб з повільним метаболізмом — 30 або навіть 50 год, а біодоступність — 12 та 99% відповідно. У бісопрололу, метаболізм якого не залежить від поліморфізму CYP 2D6 або CYP 2C9, період напіввиведення становить 10–12 год, а біодоступність — 90% [12, 13].
| Клас | Молекула | Бісопролол | Небіволол | Метопролол | Карведилол |
|---|---|---|---|---|---|
| Антиаритмічні препарати | Флекаїнід | ||||
| Пропафенон | |||||
| Етацизин | |||||
| Аміодарон | |||||
| Антидепресанти | Пароксетин | ||||
| Сертралін | |||||
| Есциталопрам | |||||
| Анксіолітики | Гідроксизин | ||||
| Антитромботичні засоби | Варфарин | ||||
| Нестероїдні протизапальні препарати | Парацетамол | ||||
| Ібупрофен | |||||
| Німесулід |
Немає взаємодії через CYP 2D6 та CYP 2C9.
Є взаємодія через один ізофермент CYP 2D6.
Є взаємодія одразу через два ізоферменти CYP 2D6 та CYP 2C9.
Є взаємодія через один ізофермент CYP 2C9.
| Властивість | Бісопролол | Небіволол | Клінічні ефекти |
|---|---|---|---|
| Період напіввиведення з плазми крові, год | 10–12 | 10/30–50 | Обидва препарати придатні для дозування 1 раз на добу |
| Біодоступність, % | 90 | 12/99 | Біодоступність небівололу суттєво знижується у пацієнтів зі швидким метаболізмом. Дозу небівололу слід коригувати завжди залежно від індивідуальних потреб пацієнта, тому особам з повільним метаболізмом можуть бути потрібні нижчі дози |
| Метаболізм першого проходження | Практично відсутній (<10%) | Активний (CYP 2D6) | Бісопролол має лінійну кінетику; його концентрація в плазмі крові пропорційна прийнятій дозі.
Небіволол є субстратом CYP 2D6, тому перед призначенням слід враховувати взаємодію між лікарськими засобами |
| Зв’язування з білками крові, % | 30 | 98,1 | Лікарська взаємодія з бісопрололом менш вірогідна |
| Активні метаболіти | – | +++ | Великі міжіндивідуальні варіації концентрації небівололу в плазмі крові між повільними та швидкими метаболізаторами |
| Збалансований кліренс | + | – | Бісопролол можна застосовувати у пацієнтів із легкою та помірною нирковою або печінковою недостатністю без корекції дози; при печінковій недостатності небіволол не рекомендовано |
| β1-селективність | + | + | Селективність бісопрололу поширюється за межі терапевтичного діапазону доз. Небіволол втрачає свою селективність у вищих дозах і у пацієнтів із повільним метаболізмом |
| Внутрішня симпатоміметична активність | – | β3-адренорецептори | Небіволол виявляє внутрішню симпатоміметичну активність щодо β3-адренорецепторів, пов’язаних із судинорозширювальною дією на фоні збільшення вироблення оксиду азоту. Ця дія може пояснити нижчий ефект небівололу щодо зниження ЧСС порівняно з бісопрололом |
| Молекула | Бренди, n | Генерики, n | Смертність, відношення ризиків (95% довірчий інтервал) бренд проти генерика | MACCE, відношення ризиків (95% довірчий інтервал) бренд проти генерика |
|---|---|---|---|---|
| Антигіпертензивні препарати | ||||
| Метопролол | 9185 | 8202 | 1,13 (0,96–1,32) | 1,15 (1,01–1,30) |
| Бісопролол | 135 208 | 29 442 | 0,84 (0,76–0,92) | 0,91 (0,85–0,98) |
| Небіволол | 91 283 | 18 561 | 0,81 (0,68–0,97) | 0,98 (0,86–1,11) |
| Карведилол | 20 837 | 37 181 | 1,19 (1,10–1,28) | 1,17 (1,10–1,25) |
| Амлодипін | 28 118 | 84 988 | 1,41 (1,35–1,48) | 1,28 (1,23–1,33) |
| Еналаприл | 17,053 | 71,065 | 1,08 (1,02–1,15) | 1,06 (1,01–1,11) |
| Лізиноприл | 51,443 | 99,145 | 1,15 (1,10–1,20) | 1,17 (1,13–1,21) |
| Раміприл | 27,388 | 79,301 | 1,32 (1,24–1,41) | 1,26 (1,20–1,33) |
Таким чином, блокатори β-адренорецепторів є релевантними препаратами 1-го вибору для лікування АГ в клінічній практиці, які можуть застосовуватися за наявності окремих захворювань та станів як в моно-, так і комбінованій терапії. Бісопролол (Конкор®), опираючись на його високу селективність по відношенню до β1-адренорецепторів, тривалий період напіввиведення, прогнозовану фармакокінетику та фармакодинаміку, наявність доказаної антигіпертензивної ефективності та доказової бази щодо зниження ризику розвитку несприятливих серцево-судинних подій, є надійним і безпечним препаратом для лікування АГ при різних клінічних ситуаціях.
Список використаної літератури — www.umj.com.ua
UA-CONC-PUB-122023-132
Список використаної літератури
- 1. Mancia G., Kreutz R., Brunstrom M. et al. (2023) 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension Endorsed by the European Renal Association (ERA) and the International Society of Hypertension (ISH). J. Hypertens., 41: http://www.portailvasculaire.fr/sites/default/files/docs/2023_esh_guidelines_for_the_management_of_arterial.271_0.pdf.
- 2. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al.; VALUE trial group (2004) Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet, 363(9426): 2022–2031. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16451-9.
- 3. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. (2002) Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet, 360(9349): 1903–1913. doi: 10.1016/s0140-6736(02)11911-8.
- 4. Franklin S.S., Pio J.R., Wong N.D. et al. (2005) Predictors of new-onset diastolic and systolic hypertension: the Framingham Heart Study. Circulation, 111(9): 1121–1127. doi: 10.1161/01.CIR.0000157159.39889.EC.
- 5. Cruickshank J.M. (2007) Are we misunderstanding beta-blockers. Int. J. Cardiol., 120(1): 10–27. doi: 10.1016/j.ijcard.2007.01.069.
- 6. Grassi G. (2009) Assessment of sympathetic cardiovascular drive in human hypertension: achievements and perspectives. Hypertension, 54(4): 690–697. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.119883.
- 7. Deary A.J., Schumann A.L., Murfet H. et al. (2002) Double-blind, placebo-controlled crossover comparison of five classes of antihypertensive drugs. J. Hypertens., 20: 771–777.
- 8. Davidov M.E., Singh S.P., Vlachakis N.D. et al. (1994) Bisoprolol, a once-a-day beta-blocking agent for patients with mild to moderate hypertension. Clin. Cardiol., 17(5): 263–268. doi: 10.1002/clc.4960170509.
- 9. Haasis R., Bethge H. (1987) Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET). Eur. Heart J., 8 (Suppl. M): 103–113.
- 10. Williams B., MacDonald Th.M., Morant S. et al.; British Hypertension Society’s PATHWAY Studies Group (2015) Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet, 386(10008): 2059–2068. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00257-3.
- 11. Meritxell S., Hohenberger Th., Grassi G. (2018) Pharmacological intervention in hypertension using beta-blockers: Real‐world evidence for long-term effectiveness. Pharmacol. Res., 130(2018): 191–197.
- 12. Priyadarshni Sh., Curry B.H. (2023) Nebivolol. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551582/.
- 13. AlHabeeb W., Mrabeti S., Abdelsalam A.A.I. (2022) Therapeutic Properties of Highly Selective β-blockers With or Without Additional Vasodilator Properties: Focus on Bisoprolol and Nebivolol in Patients With Cardiovascular Disease. Cardiovasc. Drugs Ther., 36(5): 959–971. doi: 10.1007/s10557-021-07205-y.
- 14. Tian Y., Reichardt B., Dunkler D. et al. (2020) Comparative effectiveness of branded vs. generic versions of antihypertensive, lipid-lowering and hypoglycemic substances: a population-wide cohort study. http://www.nature.com/articles/s41598-020-62318-.
- 15. Global API Concor-Concor COR 112020_SmPC 112020 (v1.0).
Надійшла до редакції/Received: 11.12.2023
Прийнято до друку/Accepted: 14.12.2023
