Блокатори β-адренорецепторів та артеріальна гіпертензія в умовах сьогодення

29 грудня 2023
515
УДК:  616.12-008.331.1
Резюме

Артеріальна гіпертензія характеризується активацією симпатичної нервової системи від ранніх до пізніх етапів її розвит­ку, що робить блокатори β-адренорецепторів адекватним підходом до лікування з патофізіологічної точки зору, особливо у пацієнтів із прискореним серцевим ритмом. Але у настановах минулого 10-річчя блокатори β-адренорецепторів вилучені з позиції препаратів 1-го вибору при лікуванні артеріальної гіпертензії; їх застосування обмежувалося наявністю деяких специфічних супутніх клінічних станів або як доповнення до антигіпертензивної терапії при її неефективності. Таке зниження рейтингу не є виправданим, оскільки блокатори β-адренорецепторів знижують артеріальний тиск так само ефективно, як і інші основні класи антигіпертензивних препаратів, тим самим повністю реалізовують задокументований захисний ефект зниження артеріального тиску «сам по собі». Але деякі блокатори β-адренорецепторів (наприклад атенолол) є менш ефективними щодо впливу на центральний артеріальний тиск, який, однак, ніколи не використовувався в якості мішені в дослідженнях щодо захисту серцево-судинної системи. У рандомізованих контрольованих дослідженнях блокатори β-адренорецепторів порівняно з плацебо запобігають розвитку серцево-судинних ускладнень і за двома винятками (ASCOT-BPLA та LIFE) їх ефекти схожі на такі інших класів антигіпертензивних препаратів з однаковою або лише трохи менш очевидною загальною користю в метааналізах.

Блокатори β-адренорецепторів — гетерогенний клас лікарських засобів з огляду як на їх фармакодинамічні, так і фармакокінетичні властивості. І хоча рекомендації з лікування артеріальної гіпертензії (АГ) не показують суттєвих відмінностей між різними блокаторами β-адренорецепторів, вважають, що препаратам з тривалим періодом напіввиведення та високою селективністю до β1-адренорецепторів, до яких належить бісопролол, слід надавати перевагу при лікуванні АГ.

Блокатори β-адренорецепторів традиційно застосовують для лікування АГ за наявності окремих показань до їх призначення, наприклад хронічної ішемічної хвороби серця, інфаркту міокарда, серцевої недостатності зі зниженою фракцією викиду лівого шлуночка, фібриляції передсердь та ін. Їх також широко застосовують для лікування >50 різних захворювань, супутніх АГ, що дозволяє замінити ними будь-який з антигіпертензивних препаратів, яким надавали пріоритет у попередніх рекомендаціях. Тому de facto блокатори β-адренорецепторів є препаратами 1-го вибору в клінічній практиці, що знайшло відображення в настанові Європейського товариства з артеріальної гіпертензії (European Society of Hypertension — ESH) 2023 (табл. 1) [1].

Таблиця 1. Окремі захворювання та стани для застосування блокаторів β-адренорецепторів у хворих на АГ (ESH, 2023) [1]

Окремі показання до медикаментозної терапії блокаторами β-адренорецепторів
  • Хронічний коронарний синдром, протиішемічна терапія
  • Стан після інфаркту міокарда: аритмія, стенокардія, відома або неповна реваскуляризація, серцева недостатність
  • Гострий коронарний синдром
  • Серцева недостатність зі зниженою або збереженою фракцією викиду лівого шлуночка при коронарній хворобі (ішемії), аритміях і тахікардії
  • Фібриляція передсердь: профілактика, контроль ритму, контроль ЧСС
  • Жінки дітородного віку/які планують вагітність
  • Гіпертонічні розлади в період вагітності
Інші стани, при яких терапія блокаторами β-адренорецепторів може бути сприятливою
  • АГ з підвищеною ЧСС у спокої >80 уд./хв
  • Екстрене, невідкладне та парентеральне введення (гіпертензивний криз)
  • Періопераційна гіпертензія
  • Велика несерцева хірургія
  • АГ на тлі потужного фізичного навантаження і стрес
  • Синдром гіперкінетичного серця
  • Синдром постуральної ортостатичної тахікардії
  • Ортостатична гіпертензія
  • Синдром апное уві сні
  • Захворювання периферичних артерій з кульгавістю
  • Хронічне обструктивне захворювання легень
  • Портальна гіпертензія, пов’язане з цирозом печінки варикозне розширення вен стравоходу та рецидивуюча варикозна кровотеча
  • Глаукома
  • Тиреотоксикоз, гіпертиреоз
  • Гіперпаратиреоз при уремії
  • Мігрень
  • Есенціальний тремор
  • Тривога продуктивності та тривожні розлади
  • Психічні розлади (посттравматичний стрес)
Тут і далі: ЧСС — частота серцевих скорочень

Незважаючи на те що загальна стратегія лікування пацієнтів із АГ не змінилася і повинна розпочинатися з фіксованої подвійної антигіпертензивної комбінації, яка включає інгібітор ангіотензинперетворювального ферменту (іАПФ) або сартан та антагоніст кальцію, або тіазидний/тіазидоподібний діуретик, блокатори β-адренорецепторів можуть застосовуватися як монотерапія або на будь-якому етапі комбінованої терапії, в тому числі замінювати один з її компонентів за необхідності. Блокатори β-адренорецепторів можна комбінувати з будь-якими класами основних антигіпертензивних препаратів, а також з сакубітрилом-валсартаном та інгібіторами натрійзалежного котранспортера глюкози 2-го типу, які в нових рекомендаціях розглядають як ліки для зниження артеріального тиску (АТ) за наявності показань (рис. 1).

Рисунок 1. Загальна стратегія зниження АТ (ESH 2023) [1]
Тут і далі: БРА — блокатори рецепторів ангіотензину II

Згідно з новітніми рекомендаціями, особливим клінічним фенотипом, який потребує призначення блокаторів β-адрено­рецепторів при АГ, є АГ з підвищенням ЧСС у спокої >80 уд./хв. На користь такого підходу свідчать результати рандомізованого клінічного дослідження VALUE, яке підтвердило, що підвищена ЧСС є значущим фактором ризику розвитку майбутніх серцево-судинних подій у пацієнтів із АГ [2] (рис. 2).

Рисунок 2. Підвищена ЧСС та довготривалий прогноз несприятливих серцево-судинних подій у пацієнтів із АГ

У рекомендаціях ESH (2023), крім ізольованої систолічної АГ, введено визначення ізольованої діастолічної АГ, яку діагностують при систолічному АТ (САТ) <140 мм рт. ст. та діастолічному АТ (ДАТ) >90 мм рт. ст. [1]. ДАТ підвищується до віку 50 років, потім цей показник стає сталим або може навіть знижуватися. Метааналіз 61 рандомізованого конт­рольованого дослідження за участю >1 млн пацієнтів показав, що ДАТ у осіб віком <50 років є більш значущим фактором серцево-судинного ризику, ніж САТ [3].

Клінічним фенотипом діастолічної АГ є чоловіки молодого віку з ожирінням або надлишковою масою тіла (табл. 2). За таких умов причиною підвищення ДАТ є гіпер­активація симпатичної нервової системи, яка спричинює підвищення загального периферичного судинного опору [4–6].

Таблиця 2. Клінічні та патофізіологічні особливості АГ в осіб молодого та старшого віку [4–6]
АГ в молодому віці АГ в старшому віці
Причини
  • Високий індекс маси тіла (індекс маси тіла вихідний та протягом спостереження);
  • чоловіча стать.
  • Судинне старіння, підвищена артеріальна жорсткість;
  • зростання індексу маси тіла протягом спостереження (менш значне, ніж в осіб молодого віку);
  • жіноча стать.
Тип
Діастолічна АГ (з систолічною або без неї) Ізольована систолічна АГ
Основний механізм
Підвищення загального периферичного судинного опору Підвищена жорсткість великих артерій
Особливості
Гіперактивація симпатичної нервової системи є провідною причиною АГ в осіб молодого віку
  • Ізольована систолічна АГ частіше розвивається в осіб з попередньо нормальним/високим нормальним АТ, ніж при ізольованій діастолічній АГ
  • Лише у 18% пацієнтів з вперше виявленою ізольованою систолічною АГ раніше відмічений ДАТ ≥95 мм рт. ст.

Доказом того, що бісопролол може бути препаратом вибору для стартової терапії у чоловіків молодого віку з АГ, яка супроводжується гіперактивацією симпатичної нервової системи, є дослідження ADLIB. У цьому рандомізованому подвійному сліпому перехресному дослідженні за участю пацієнтів віком 28–55 років (середній вік — 47 років) застосовували амлодипін у дозі 5 мг на добу, доксазозин 1–4 мг на добу, бендро­флуазид 2,5 мг на добу, лізиноприл 2,5–10 мг на добу та бісопролол 5 мг на добу. Тривалість лікування кожним з препаратів становила 6 тиж, далі, після періоду «відмивання», послідовно призначали інші. Застосування всіх препаратів привело до статистично значущого зниження рівня АТ, але порівняно з амлодипіном, який обраний у якості медіани відповіді на терапію, тільки бісопролол продемонстрував найкращий та достовірний результат щодо зниження ДАТ (р=0,004). Бісопролол сильніше знижував ЧСС, ніж усі інші препарати, які вивчали, демонструючи виражену блокаду β1-рецепторів і послаблення ефектів симпатичної гіперактивації (рис. 3) [7].

Рисунок 3. Результати дослідження ADLIB [7]

Дозозалежний ефект бісопрололу показаний у дослідженні за участю 240 пацієнтів з АГ, які були рандомізовані для застосування плацебо або бісопрололу в різних дозах (5, 10 та 20 мг). Тривалість дослідження становила 4 тиж. Кінцевими точками були зміни рівня САТ, ДАТ та ЧСС. Результати показали, що бісопролол виявляв прогнозований дозозалежний ефект щодо зниження середнього рівня ДАТ, який становив 6,8; 8,8 та 10,1 мм рт. ст. залежно від дози — 5; 10 та 20 мг відповідно (рис. 4) [8].

Рисунок 4. Дозозалежний ефект бісопрололу щодо конт­ролю ДАТ [8]

Доказом того, що блокатори β-адренорецепторів є гетерогенним класом препаратів, є результати подвійного сліпого рандомізованого дослідження, в якому показано, що, хоча бісопролол у дозі 10 мг та метопролол у дозі 100 мг були однаково ефективними щодо зниження САТ, бісопролол виявився значно ефективнішим, ніж метопролол, щодо зниження ДАТ (p<0,05). До кінця дослідження цільового ДАТ <95 мм рт. ст. досягли 86,4% пацієнтів, які приймали бісопролол, і лише 69,8% — які приймали метопролол (рис. 5) [9].

Рисунок 5. Бісопролол ефективніший за метопролол у зниженні ДАТ [9]

За оцінками експертів, лише ≈5% пацієнтів мають справжню резистентну АГ, яку, згідно з рекомендація­ми ESH (2023), визначають, як САТ ≥140 мм рт. ст. або ДАТ ≥90 мм рт. ст., якщо пацієнт приймає максимальні рекомендовані та переносимі дози 3 препаратів, що містять блокатор ренін-ангіотензин-альдостеронової системи (іАПФ або БРА), антагоніст кальцію, тіазидний/тіазидоподібний діуретик, а також неадекватний контроль АТ підтверджено амбулаторним або домашнім моніторингом та виключені різні причини псевдорезистентної АГ. При резистентній АГ пацієнтам зі швидкістю клубочкової фільтрації >30 мл/хв/1,73 м2 рекомендовано призначення спіронолактону (переважно) або блокатора β-адренорецепторів, або блокатора α-адренорецепторів, або препарату центральної дії. Підставою для цієї рекомендації стали результати дослідження PATHWAY-2, до якого включили пацієнтів з доведеною резистентною АГ, у яких визначали рівень реніну у плазмі крові перед ескалацією терапії. За результатами дослідження, спіронолактон був більш ефективним, ніж бісопролол та доксазозин, щодо зниження АТ, але його переваги були переконливими в нижніх межах розподілу рівня реніну. При більш високих рівнях реніну в плазмі крові бісопролол та доксазозин щонайменше були так само ефективними, як і спіронолактон (рис. 6) [10]. У реальній клінічній практиці рівень реніну у плазмі крові опосередковано відображає рівень калію у плазмі крові, що дозволяє обрати той чи інший препарат для лікування резистентної АГ залежно від конкретної клінічної ситуації.

Рисунок 6. PATHWAY-2 study: головні результати дослідження [10]

Довготривалий вплив бісопрололу на прогноз у пацієнтів із АГ продемонстрований у когортному аналізі з використанням бази даних UK Clinical Practice Research Datalink (CPRD). Доведено, що протягом 14 років спостереження бісопролол знижував ризик смерті від усіх причин на 66% порівняно з іншими блокаторами β-адренорецепторів і на 48% — порівняно з іншими антигіпертензивними препаратами [11].

На відміну від інших блокаторів β-адренорецепторів, бісопролол має прогнозовану та керовану фармакокінетику та фармакодинаміку (табл. 3–4). Реакція біотрансформації І фази більшості блокаторів β-адренорецепторів, крім бісопрололу, відбувається за участю CYP 2D6, який є ізоферментом цитохрому Р450, а біотрансформація карведилолу — ще й за участю CYP 2C9. По-перше, можливі лікарські взаємодії та конкуренція за CYP 2D6 при застосуванні цих представників класу блокаторів β-адренорецепторів з багатьма антидепресантами, деякими анксіолітиками та антиаритмічними засобами класу ІС (флекаїнід, пропафенон, етацизин) та аміодароном. Тому, за необхідності поєднаного застосування цих ліків з блокаторами β-адренорецепторів, препаратом вибору є бісопролол. По-друге, наявність однонуклеотидних поліморфізмів гена, що кодує ізофермент CYP 2D6 або CYP 2C9, зумовлює наявність у популяції осіб зі швидким або повільним метаболізмом препаратів, який залежить від цих ізоферментів. Наприклад, період напіввиведення небівололу в осіб зі швидким метаболізмом становить 10 год, у осіб з повільним метаболізмом — 30 або навіть 50 год, а біодоступність — 12 та 99% відповідно. У бісопрололу, метаболізм якого не залежить від поліморфізму CYP 2D6 або CYP 2C9, період напіввиведення становить 10–12 год, а біодоступність — 90% [12, 13].

Таблиця 3. Взаємодія лікарських засобів із метаболізмом ферментів цитохрому P450
Клас Молекула Бісопролол Небіволол Метопролол Карведилол
Антиаритмічні препарати Флекаїнід
Пропафенон
Етацизин
Аміодарон
Антидепресанти Пароксетин
Сертралін
Есциталопрам
Анксіолітики Гідроксизин
Антитромботичні засоби Варфарин
Нестероїдні протизапальні препарати Парацетамол
Ібупрофен
Німесулід

Немає взаємодії через CYP 2D6 та CYP 2C9.

Є взаємодія через один ізофермент CYP 2D6.

Є взаємодія одразу через два ізоферменти CYP 2D6 та CYP 2C9.

Є взаємодія через один ізофермент CYP 2C9.

 

Таблиця 4. Бісопролол має збалансовану та передбачувану фармакокінетику [12, 13]
Властивість Бісопролол Небіволол Клінічні ефекти
Період напіввиведення з плазми крові, год 10–12 10/30–50 Обидва препарати придатні для дозування 1 раз на добу
Біодоступність, % 90 12/99 Біодоступність небівололу суттєво знижується у пацієнтів зі швидким метаболізмом. Дозу небівололу слід коригувати завжди залежно від індивідуальних потреб пацієнта, тому особам з повільним метаболізмом можуть бути потрібні нижчі дози
Метаболізм першого проходження Практично відсутній (<10%) Активний (CYP 2D6) Бісопролол має лінійну кінетику; його концентрація в плазмі крові пропорційна прийнятій дозі.

Небіволол є субстратом CYP 2D6, тому перед призначенням слід враховувати взаємодію між лікарськими засобами

Зв’язування з білками крові, % 30 98,1 Лікарська взаємодія з бісопрололом менш вірогідна
Активні метаболіти +++ Великі міжіндивідуальні варіації концентрації небівололу в плазмі крові між повільними та швидкими метаболізаторами
Збалансований кліренс + Бісопролол можна застосовувати у пацієнтів із легкою та помірною нирковою або печінковою недостатністю без корекції дози; при печінковій недостатності небіволол не рекомендовано
β1-селективність + + Селективність бісопрололу поширюється за межі терапевтичного діапазону доз. Небіволол втрачає свою селективність у вищих дозах і у пацієнтів із повільним метаболізмом
Внутрішня симпатоміметична активність β3-адрено­рецептори Небіволол виявляє внутрішню симпатоміметичну активність щодо β3-адренорецепторів, пов’язаних із судинорозширювальною дією на фоні збільшення вироблення оксиду азоту. Ця дія може пояснити нижчий ефект небівололу щодо зниження ЧСС порівняно з бісопрололом
В осіб зі швидким метаболізмом період напіввиведення енантіомерів небівололу становить у середньому 10 год. У осіб з повільним метаболізмом це значення в 3–5 разів вище. В осіб зі швидким метаболізмом період напіввиведення гідроксиметаболітів обох енантіомерів становить у середньому 24 год, а в осіб з повільним метаболізмом — приблизно у 2 рази більше. **Біодоступність небівололу становить 12% у осіб зі швидким метаболізмом та є майже повною в осіб з повільним метаболізмом.
За результатами обсерваційного ретроспективного дослідження 17 брендових та генеричних препаратів для лікування АГ/серцевої недостатності, гіперліпідемії та цукрового діабету з аналізом даних 9 413 620 осіб, яке проведено в Австрії за період 2007–2012 рр., відмічено переважне призначення саме оригінального препарату бісопрололу (Конкор®) порівняно з генеричними препаратами бісопрололу (рис. 7, табл. 5) [14]. Також при 5-річному спостереженні застосування оригінального бісопрололу (Конкор®) [15] порівняно з генеричними препаратами бісопрололу доведено достовірне зниження відносного ризику загальної смертності на 16% та основних несприятливих серцево-судинних подій — на 9%.
Рисунок 7. Кількість пацієнтів, які отримували оригінальний або генеричні препарати [14]
Таблиця 5. Порівняння прогностичної ефективності брендів та генериків: загальнопопуляційне когортне дослідження [14]
Молекула Бренди, n Генерики, n Смертність, відношення ризиків (95% довірчий інтервал) бренд проти генерика MACCE, відношення ризиків (95% довірчий інтервал) бренд проти генерика
Антигіпертензивні препарати
Метопролол 9185 8202 1,13 (0,96–1,32) 1,15 (1,01–1,30)
Бісопролол 135 208 29 442 0,84 (0,76–0,92) 0,91 (0,85–0,98)
Небіволол 91 283 18 561 0,81 (0,68–0,97) 0,98 (0,86–1,11)
Карведилол 20 837 37 181 1,19 (1,10–1,28) 1,17 (1,10–1,25)
Амлодипін 28 118 84 988 1,41 (1,35–1,48) 1,28 (1,23–1,33)
Еналаприл 17,053 71,065 1,08 (1,02–1,15) 1,06 (1,01–1,11)
Лізиноприл 51,443 99,145 1,15 (1,10–1,20) 1,17 (1,13–1,21)
Раміприл 27,388 79,301 1,32 (1,24–1,41) 1,26 (1,20–1,33)
Скориговані коефіцієнти ризиків і 95% довірчі інтервали смертності від усіх причин і основних серцевих або цереброваскулярних подій (major adverse cardiac and cardiovascular events — MACCE) для окремих речовин.

Таким чином, блокатори β-адренорецепторів є релевантними препаратами 1-го вибору для лікування АГ в клінічній практиці, які можуть застосовуватися за наявності окремих захворювань та станів як в моно-, так і комбінованій терапії. Бісопролол (Конкор®), опираючись на його високу селективність по відношенню до β1-адренорецепторів, тривалий період напіввиведення, прогнозовану фармакокінетику та фармакодинаміку, наявність доказаної антигіпертензивної ефективності та доказової бази щодо зниження ризику розвитку несприятливих серцево-судинних подій, є надійним і безпечним препаратом для лікування АГ при різних клінічних ситуаціях.

Список використаної літератури — www.umj.com.ua

UA-CONC-PUB-122023-132

Список використаної літератури

  • 1. Mancia G., Kreutz R., Brunstrom M. et al. (2023) 2023 ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension Endorsed by the European Renal Association (ERA) and the International Society of Hypertension (ISH). J. Hypertens., 41: http://www.portailvasculaire.fr/sites/default/files/docs/2023_esh_guidelines_for_the_management_of_arterial.271_0.pdf.
  • 2. Julius S., Kjeldsen S.E., Weber M. et al.; VALUE trial group (2004) Outcomes in hypertensive patients at high cardiovascular risk treated with regimens based on valsartan or amlodipine: the VALUE randomised trial. Lancet, 363(9426): 2022–2031. doi: 10.1016/S0140-6736(04)16451-9.
  • 3. Lewington S., Clarke R., Qizilbash N. et al. (2002) Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet, 360(9349): 1903–1913. doi: 10.1016/s0140-6736(02)11911-8.
  • 4. Franklin S.S., Pio J.R., Wong N.D. et al. (2005) Predictors of new-onset diastolic and systolic hypertension: the Framingham Heart Study. Circulation, 111(9): 1121–1127. doi: 10.1161/01.CIR.0000157159.39889.EC.
  • 5. Cruickshank J.M. (2007) Are we misunderstanding beta-blockers. Int. J. Cardiol., 120(1): 10–27. doi: 10.1016/j.ijcard.2007.01.069.
  • 6. Grassi G. (2009) Assessment of sympathetic cardiovascular drive in human hypertension: achievements and perspectives. Hypertension, 54(4): 690–697. doi: 10.1161/HYPERTENSIONAHA.108.119883.
  • 7. Deary A.J., Schumann A.L., Murfet H. et al. (2002) Double-blind, placebo-controlled crossover comparison of five classes of antihypertensive drugs. J. Hypertens., 20: 771–777.
  • 8. Davidov M.E., Singh S.P., Vlachakis N.D. et al. (1994) Bisoprolol, a once-a-day beta-blocking agent for patients with mild to moderate hypertension. Clin. Cardiol., 17(5): 263–268. doi: 10.1002/clc.4960170509.
  • 9. Haasis R., Bethge H. (1987) Exercise blood pressure and heart rate reduction 24 and 3 hours after drug intake in hypertensive patients following 4 weeks of treatment with bisoprolol and metoprolol: a randomized multicentre double-blind study (BISOMET). Eur. Heart J., 8 (Suppl. M): 103–113.
  • 10. Williams B., MacDonald Th.M., Morant S. et al.; British Hypertension Society’s PATHWAY Studies Group (2015) Spironolactone versus placebo, bisoprolol, and doxazosin to determine the optimal treatment for drug-resistant hypertension (PATHWAY-2): a randomised, double-blind, crossover trial. Lancet, 386(10008): 2059–2068. doi: 10.1016/S0140-6736(15)00257-3.
  • 11. Meritxell S., Hohenberger Th., Grassi G. (2018) Pharmacological intervention in hypertension using beta-blockers: Real‐world evidence for long-term effectiveness. Pharmacol. Res., 130(2018): 191–197.
  • 12. Priyadarshni Sh., Curry B.H. (2023) Nebivolol. http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551582/.
  • 13. AlHabeeb W., Mrabeti S., Abdelsalam A.A.I. (2022) Therapeutic Properties of Highly Selective β-blockers With or Without Additional Vasodilator Properties: Focus on Bisoprolol and Nebivolol in Patients With Cardiovascular Disease. Cardiovasc. Drugs Ther., 36(5): 959–971. doi: 10.1007/s10557-021-07205-y.
  • 14. Tian Y., Reichardt B., Dunkler D. et al. (2020) Comparative effectiveness of branded vs. generic versions of antihypertensive, lipid-lowering and hypoglycemic substances: a population-wide cohort study. http://www.nature.com/articles/s41598-020-62318-.
  • 15. Global API Concor-Concor COR 112020_SmPC 112020 (v1.0).

Надійшла до редакції/Received: 11.12.2023
Прийнято до друку/Accepted: 14.12.2023