Антитромбоцитарна терапія при гострому коронарному синдромі: від розуміння патофізіології до ефективного та безпечного застосування

Подвійна антитромбоцитарна терапія як основа лікування ГКС

Клінічні наслідки розриву чи виразкування атеросклеротичної бляшки та тромбоцитарне тромбоутворення можуть варіювати від спонтанної стабілізації до розвитку нестабільної стенокардії та інфаркту міокарда (ІМ) (рис. 1) [2].

Рисунок 1. Спектр ГКС (адаптовано за [2])

Згідно із сучасними уявленнями, у більшості хворих з ГКС відзначають зростання активності системи згортання крові. Ліпідне ядро атеросклеротичної бляшки є найбільш тромбогенним компонентом судинної стінки. Внаслідок цього розрив бляшки практично завжди призводить до тромбоутворення через ряд послідовних змін тромбоцитарної ланки гемостазу: адгезія, активація й агрегація тромбоцитів, а також тромбоцитозалежна вазоконстрикція. Пригнічення протромботичних функцій тромбоцитів наразі є основою лікування ГКС. Максимального ефекту вдалося досягти при комбінації антитромбоцитарних засобів, що блокують різні шляхи активації тромбоцитів, — ацетилсаліцилової кислоти (АСК) та іP2Y12р — подвійна антитромбоцитарна терапія (ПАТТ) [3].

Процес активації тромбоцитів та їх кінцевої агрегації здійснюється під дією різних медіаторів, найбільш важливі з яких є тромбоксан А2 і аденозиндифосфат (АДФ) (рис. 2). АСК блокує активацію тромбоцитів за рахунок інгібування циклооксигенази-1 і формування тромбоксану А2. Блокування ефектів АДФ (а саме тривалої агрегації тромбоцитів) відбувається через P2Y12-рецептори [4]. іP2Y12р, таким чином, діють на шлях активації тромбоцитів, на який АСК не впливає, — відповідь на стимуляцію АДФ.

Рисунок 2. Механізм дії антитромбоцитарних засобів. Продемонстровано, що іP2Y12 та АСК є прямими інгібіторами, тоді як антагоністи IIb/IIIа діють на кінцевий загальний шлях на рецепторі IIb/IIIA. Це рецептор, який викликає агрегацію тромбоцитів і, нарешті, тромбоз судин (адаптовано за [4])

COX — циклооксигеназа, ТхА2 — тромбоксан А2, ADP — АДФ.

Розвиток іP2Y12р: революція з еволюцією

Препаратом I покоління іP2Y12р, які застосовували з антитромбоцитарною метою, був тиклопідин. Однак його токсичність спонукала до розробки іP2Y12р II покоління — клопідогрелю [5].

Пероральні іP2Y12р поділяють на дві групи, які відрізняються одна від одної за своєю структурою та фармакологічними властивостями (таблиця). До 1-ї групи належать сполуки тієнопіридинового ряду: тиклопідин (нині практично не застосовується), клопідогрель і прасугрель, до 2-ї — сполуки, близькі за структурою до аденінових нуклеотидів (тікагрелор).

Таблиця. Порівняльна характеристика сучасних іP2Y12-рецепторів тромбоцитів (адаптовано за [6])

Раніше класичним іP2Y12р, що широко застосовують для лікування ГКС, був клопідогрель. Цей препарат спочатку вивчали як альтернативу АСК. Так, у відомому великому дослідженні CAPRIE протягом 3-річного періоду спостереження хворих, які недавно перенесли ІМ, інсульт або мають симптомне захворювання периферичних артерій, зниження відносного кардіоваскулярного ризику в групі, що отримувала клопідогрель, становило 8,7% порівняно з групою АСК [7]. Гіпотеза, що застосування антитромбоцитарних препаратів з різним механізмом дії (ПАТТ) буде ефективнішим, також знайшла підтвердження. Багатоцентрове подвійне сліпе рандомізоване плацебо-контрольоване дослідження CURE (1999–2001) було першим великим дослідженням, у якому оцінювали ефективність ПАТТ порівняно з АСК при ГКС. Протягом 9 міс спостереження зниження відносного кардіоваскулярного ризику, що включало серцево-судинну смерть, ІМ або інсульт, при застосуванні ПАТТ становило 20% [8]. Дещо пізніше в практику ведення пацієнтів із ГКС увійшло нове покоління іP2Y12р — тікагрелор і прасугрель. За даними РКД PLATO і TRITON-TIMI 38, застосування цих препаратів порівняно з клопідогрелем знижувало частоту тромботичних ускладнень (ІМ, інсульту, серцево-судинної смерті) [9, 10].

На підставі отриманих даних європейські та північно­американські настанови рекомендують призначення ПАТТ (стандартно — на рік) після перенесеного ГКС. Крім того, чинні настанови з лікування пацієнтів з ГКС рекомендують саме прасугрель і тікагрелор як препарати, що мають перевагу перед клопідогрелем з точки зору зниження ризику тромбозу [2].

Чи згасне зірка клопідогрелю?

Найчастішими та клінічно значущими побічними ефектами антиагрегантної терапії є кровотечі, кількість яких із впровадженням у клінічну практику більш «потужних» блокаторів рецепторів P2Y12 (прасугрелю та тікагрелору) збільшилася. Ряд авторів пояснюють нижчу частоту кровотеч у разі застосування клопідогрелю відсутністю ефекту від його застосування у частини пацієнтів: нема ефекту — немає і небажаних його наслідків. Так, у 40% пацієнтів перетворення клопідогрелю в його активний метаболіт є менш ефективним найчастіше через поліморфізм втрати функції гена CYP 2C19, що кодує ключовий фермент у метаболізмі клопідогрелю [11]. Ці поліморфізми втрати функції пов’язані з нижчим фармакодинамічним ефектом клопідогрелю та збільшенням несприятливих ішемічних явищ. Вплив генотипу CYP 2C19 на клінічні результати тікагрелору або прасугрелю порівняно з клопідогрелем нещодавно оцінено в метааналізі за участю 15 949 пацієнтів із 7 РКД. Показано, що прасугрель або тікагрелор зменшують серйозні ішемічні події у носіїв поліморфізму втрати функції гена CYP 2C19 [12]. Крім того, міжлікарські взаємодії клопідогрелю також можуть впливати на фармакологічний ефект клопідогрелю. Зокрема, взаємодія між інгібіторами протонної помпи та клопідогрелем була предметом багатьох дискусій. Інгібітори протонної помпи інгібують CYP 2C19 і теоретично можуть знизити інгібіторну здатність клопідогрелю до тромбоцитів. Згідно з фармакологічними даними, ця взаємодія найменш імовірна з пантопразолом і більш ймовірно — з омепразолом або езомепразолом [13].

Прасугрель також метаболізується ферментами цитохрому Р450, але на противагу клопідогрелю генетична варіабельність активності ферменту цитохрому Р450 фактично не впливає на цей процес. Після всмоктування в організмі препарат піддається гідролізу естеразами, проте, на відміну від клопідогрелю, ця реакція полегшує трансформацію прасугрелю в активну речовину. Крім того, дія естераз дозволяє оминути одну з окиснювальних реакцій, каталізованих ізоферментами системи цитохрому Р450. Надалі метаболізм відбувається в печінці за участю CYP 3A4 і CYP 2B6, і меншою мірою CYP 2C9 і CYP 2C19, які є більш домінуючими в метаболізмі клопідогрелю [14].

Дослідники TRIGGER-PCI продемонстрували, що перехід на прасугрель зумовлює ефективне пригнічення тромбоцитів у пацієнтів, які раніше отримували клопідогрель, із високою реактивністю тромбоцитів під час лікування після планового черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) [15]. У більшості пацієнтів, які перейшли на прасугрель (94,1%), реактивність тромбоцитів знизилася нижче попередньо визначеного та міжнародно визнаного порогу високої реактивності тромбоцитів під час лікування через 90 днів.

Дослідження TROPICAL-ACS показало, що керована деескалація (до клопідогрелю) антиагрегантної терапії за допомогою тестування функції тромбоцитів не поступається стандартній терапії прасугрелем через 1 рік щодо чистої клінічної користі. Дослідження TROPICAL-ACS не показало збільшення числа ішемічних подій, хоча була виявлена тенденція до зниження частоти кровотечі. Проте слід зазначити, що 40% пацієнтів у групі деескалації повернулися до прасугрелю [16]. Таким чином, переваги клопідогрелю в цьому дослідженні сумнівні, навіть якщо відбирати пацієнтів за допомогою тестування функції тромбоцитів.

Чи існує універсальний іP2Y12р?

Останніми роками в усіх галузях медицини відзначають швидкий та послідовний перехід від концепції «one size fits all» (тобто застосування універсальних підходів) до персоналізованої, прецизійної терапії, що ставить у центр ухвалення рішень пацієнта та його потреби. Рекомендації щодо вибору іP2Y12р критично та технічно базуються на часі застосування та індивідуальних особливостях пацієнтів. Особ­ливості пацієнтів, зокрема, є ключовим фактором, який вирішує вибір, оскільки це може призвести або до ризику кровотечі у деяких пацієнтів, або поставить інших пацієнтів у невигідну ситуацію через припинення терапії, яка захищає їх від ІМ. Специфічна антитромбоцитарна стратегія виглядає багатообіцяючою, лише якщо лікар здатний обрати найкращий іP2Y12р для окремого пацієнта (рис. 3).

Рисунок 3. Рекомендації щодо вибору іP2Y12р (адаптовано за [2])

Прасугрель, зокрема, має більш швидкий початок дії порівняно з клопідогрелем, який можна додатково прискорити застосуванням подрібненого прасугрелю замість цілої таб­летки прасугрелю [17]. Це особливо актуально для пацієнтів з ІМ, оскільки введення пероральної навантажувальної дози іP2Y12р на догоспітальному етапі (премедикація або претритмент) не рекомендоване Європейським товариством кардіологів (European Society of Cardiology — ESC) у чинній настанові (ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes, 2023) щодо ГКС без підйому сегмента ST (NSTE-ACS), та потребує обережності й оцінки балансу користі та ризику у пацієнтів із ІМ з підйомом сегмента ST (рис. 4).

Рисунок 4. Рекомендації щодо тактики претритменту при ГКС (адаптовано за [2])

Дослідження ISAR-REACT 5 показало, що стратегія претритменту на основі тікагрелору була гіршою за стратегію з відстроченою навантажувальною дозою прасугрелю у пацієнтів із NSTE-ACS [18]. Дослідження DUBIUS зупинено достроково, оскільки не показало переваг претритменту іP2Y12р у пацієнтів із NSTE-ACS з відстроченою коронарною ангіографією протягом 72 год після госпіталізації [19].

Нещодавно проведено три метааналізи, що вивчали ПАТТ. Усі вони фокусувалися на порівнянні тікагрелору і прасугрелю у пацієнтів із ГКС (незалежно від того, чи проводили ЧКВ). Виявлено, що ПАТТ на основі прасугрелю у пацієнтів з NSTE-ACS є більш ефективною, ніж ПАТТ на основі тікагрелору [20]. Показано, що ПАТТ на основі прасугрелю та тікагрелору у пацієнтів із ГКС має подібну ефективність, за винятком повторного ІМ. Прасугрель перевершував тікагрелор за такою кінцевою подією, як виникнення повторного ІМ (відносний ризик (ВР) 1,38; 95% довірчий інтервал (ДІ) 1,05–1,81; р=0,02) [21]. Метааналіз [22] завдяки включенню двох додаткових РКД представляє оновлені докази з РКД, що оцінюють ПАТТ на основі прасугрелю проти ПАТТ на основі тікагрелору, особливо у пацієнтів із ГКС після ЧКВ. Тікагрелор асоціювали з підвищеним ризиком МАСЕ порівняно з прасугрелем (ВР 1,23; 95% ДІ 1,01–1,49) без значних відмінностей у смерті, тромбозі стента або великій кровотечі.

Перепони на шляху новітніх іP2Y12р

Дослідження реальної клінічної практики демонструють вельми суперечливі дані щодо застосування іP2Y12р [23, 24]. Найпростішим поясненням цього феномену є менша прихильність до лікування поза клінічними випробуваннями внаслідок побічних ефектів або незручності застосування (наприклад 2-разовий прийом у разі тікагрелору). На прихильності до лікування лікарі наголошують останні декілька десятків років. Влучним висловом «Ліки не працюють у тих пацієнтів, які їх не приймають» розпочала свою доповідь на конгресі ESC (Амстердам, 2023) дослідниця з Австралії Alta Schutte.

Так, за даними дослідження POPularAGE, протягом 12 міс після ГКС 47% пацієнтів віком >70 років, які приймали тікагрелор, і 22% з когорти клопідогрелю припинили їх застосування (препарат відмінений або замінений на інші ліки). У результаті частота ішемічних ускладнень між групами достовірно не відрізнялася, а ризик кровотеч був вищим у групі тікагрелору. Із 238 пацієнтів, які припинили прийом тікагрелору, 35 зробили це у зв’язку з потребою в прийомі антикоагулянтів, 38 — через перенесену кровотечу, 40 — у зв’язку із задишкою [25].

Частота розвитку задишки на фоні прийому тікагрелору дуже варіює, досягаючи в умовах реальної клінічної практики 38,6% [26]. Задишка є специфічним для тікагрелору побічним явищем, яке може бути дуже вираженим і спричиняти відміну препарату з усіма потенційними ризиками припинення антитромбоцитарної терапії у пацієнтів із ГКС. У реальній клінічній практиці частота задишки відрізняється від даних досліджень. Так, згідно з даними дослідження PLATO, задишка була причиною припинення прийому тікагрелору лише у 1% пацієнтів. Але є й інші результати: у дослідженні ONSET/OFFSET припинити прийом тікагрелору змушені були 21,4% пацієнтів із задишкою [27]. Подібні результати виявлені у спостережному дослідженні, присвяченому порівняльній оцінці впливу тікагрелору та клопідогрелю на ризик MACE на основі даних з популяційного регістру Alberta Provincial Project for Outcome Assessment in Coronary Heart Disease [28]. Протягом 30 днів після відвідування відділення невідкладної допомоги у зв’язку із задишкою, 28 з 112 пацієнтів, які приймали тікагрелор (25,0%), змінили антиагрегант; у групі клопідогрелю аналогічна заміна зафіксована в 1 випадку (1 із 115 пацієнтів (0,9%); р<0,001).

Дослідження також показало, що прихильність до прийому іP2Y12р більш тісно пов’язана з ризиком MACE, ніж вибір конкретного антиагреганта. Прихильність до лікування будь-яким іP2Y12р пов’язана з 21% зниженням ВР MACE порівняно з відсутністю подібної прихильності.

Підсумки

Таким чином, іP2Y12р є невід’ємною частиною антитромбоцитарної терапії при ГКС, зокрема при ЧКВ. Застосування клопідогрелю, найбільш відомого іP2Y12р, що широко застосовують сьогодні, не завжди зумовлює зниження ризику розвитку тромботичних ускладнень.

Представники нової генерації іP2Y12р (прасугрель, тікагрелор) показали перевагу перед клопідогрелем у великомасштабних РКД. Це вивело їх на чільне місце серед антитромбоцитарних засобів у настановах ESC і у вітчизняних рекомендаціях, а також дозволило змінити практику претритменту на догоспітальному етапі, що вже не є обов’язковим (на розсуд лікаря, рекомендація класу ІІв) при STE-ACS і не рекомендований при NSTE-ACS (рекомендація класу ІІІ).

Важливе місце в сучасних рекомендаціях відведено комплаєнсу; пацієнт знаходиться в центрі лікарських призначень. Тому небажані явища і режим дозування суттєво впливають на вибір препарату. Зокрема, однократний прийом на добу і відсутність обтяжливих небажаних явищ (наприклад задишки, брадиаритмії) стають підставою для вибору або препарату попередньої генерації з непостійною ефективністю (клопідогрель), або препарату нового покоління (прасугрель). У прасугрелю як в активнішого (і ефективнішого) препарату порівняно з клопідогрелем, ризик кровотеч може бути вищим, що, безумовно, вимагає підвищеної уваги при його призначенні, проте практично не відмічено інших тяжких побічних явищ. Тому наявність альтернатив серед іP2Y12р дає змогу призначати пацієнту той препарат, що найкраще відповідатиме його потребам.



Непромоційна інформація для професійної діяльності медичних/фармацевтичних працівників. Матеріал підготовлено за підтримки ТОВ «Тева Україна». Контакти: ТОВ «Тева Україна», 02152, Київ, просп. П. Тичини, 1В, 9-й пов. 0-800-502-284.

Список використаної літератури

• 1. Коваленко В.М. (ред.) (2009) Настанова з кардіології. Моріон, Київ.
• 2. ESC Clinical Practice Guidelines (2023) ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes. Eur. Heart J., 44(38): 3720–3826.
• 3. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al. (2001) Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N. Engl. J. Med., 345(7): 494–502.
• 4. Power R.F., Hynes B.G., Moran D. et al. (2012) Modern antiplatelet agents in coronary artery disease. Expert Review of Cardiovascular Therapy, 10: 1261–1272.
• 5. Kei A.A., Florentin M. et. al. (2011) Antiplatelet Drugs: What comes next? Clinical and Applied Thrombosis. Hemostasis, 17(1): 9–26.
• 6. Han Y.L. (2019) De-escalation of anti-platelet therapy in patients with acute coronary syndromes undergoing percutaneous coronary intervention: a narrative review. Chin. Med. J. (Engl.), 132(2): 197–210. doi: 10.1097/CM9.0000000000000047.
• 7. CAPRIE Steering Committee (1996) A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). CAPRIE Steering Committee. Lancet, 348(9038): 1329–1339. doi: 10.1016/s0140-6736(96)09457-3.
• 8. Yusuf S., Zhao F., Mehta S.R. et al. (2001) Clopidogrel in Unstable Angina to Prevent Recurrent Events Trial Investigators. Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation. N. Engl. J. Med., 345(7): 494–502.
• 9. Wallentin L., Becker R., Budaj A. et al. (2009) Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New Engl. J. Med., 361: 1045–1057.
• 10. Wiviott S., Braunwald E., McCabe C. et al. (2007) Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. New Engl. J. Med., 357: 2001–2015.
• 11. Sibbing D., Aradi D., Alexopoulos D. et al. (2019) Updated expert consensus statement on platelet function and genetic testing for guiding P2Y (12) receptor inhibitor treatment in percutaneous coronary intervention. JACC Cardiovasc. Interv., 12(16): 1521–1537.
• 12. Pereira N.L., Rihal C., Lennon R. et al. (2021) Effect of CYP2C19 Genotype on Ischemic Outcomes During Oral P2Y12 Inhibitor Therapy: A Meta-Analysis. JACC Cardiovasc Interv., 14(7): 739–750. doi: 10.1016/j.jcin.2021.01.024.
• 13. Li X.Q., Andersson T.B., Ahlström M. et al. (2004) Comparison of inhibitory effects of the proton pump-inhibiting drugs omeprazole, esomeprazole, lansoprazole, pantoprazole, and rabeprazole on human cytochrome P450 activities. Drug Metab. Dispos., 8: 821–827.
• 14. Rehmel J.L., Eckstein J.A., Farid N.A. et al. (2006) Interactions of two major metabolites of prasugrel, a thienopyridine antiplatelet agent, with the cytochromes P450. Drug Metab. Dispos., 34(4): 600–607.
• 15. Trenk D., Stone G.W., Gawaz M. et al. (2012) A randomized trial of prasugrel versus clopidogrel in patients with high platelet reactivity on clopidogrel after elective percutaneous coronary intervention with implantation of drug-eluting stents: results of the TRIGGER-PCI study. J. Am. Coll. Cardiol., 59(24): 2159–2164.
• 16. Sibbing D., Aradi D., Jacobshagen C. et al.; TROPICAL-ACS Investigators (2017) Guided de-escalation of antiplatelet treatment in patients with acute coronary syndrome undergoing percutaneous coronary intervention (TROPICAL-ACS): a randomised, open-label, multicentre trial. Lancet, 390(10104): 1747–1757.
• 17. Vogel R.F., Delewi R., Angiolillo D.J. et al. (2021) Pharmacodynamic effects of pre-hospital administered crushed prasugrel in patients with ST-segment elevation myocardial infarction. JACC Cardiovasc. Interventions, 14(12): 1323–1333.
• 18. Schüpke S., Neumann F.J., Menichelli M. et al. (2019) Ticagrelor or prasugrel in patients with acute coronary syndromes. N. Engl. J. Med., 381: 1524–1534.
• 19. Tarantini G., Mojoli M., Varbella F. et al. (2020) Timing of Oral P2Y12 Inhibitor Administration in Patients With Non-ST-Segment Elevation Acute Coronary Syndrome. J. Am. Coll. Cardiol., 76(21): 2450–2459. doi: 10.1016/j.jacc.2020.08.053.
• 20. Farmakis I.T., Zafeiropoulos S., Doundoulakis I. et al. (2022) Comparative efficacy and safety of oral P2Y12 inhibitors after non-ST-elevation acute coronary syndromes: a network meta-analysis. Open Heart, e001937. doi: 10.1136/ openhrt-2021-001937.
• 21. Fong L.C.W., Lee N.H.C., Yan A.T., Ng M.Y. (2022) Comparison of Prasugrel and Ticagrelor for Patients with Acute Coronary Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cardiology, 147(1): 1–13. doi: 10.1159/000520673.
• 22. Boivin-Proulx L.-A., Graham M.M., MacDonald B.J. et al. (2023) Potent P2Y12 Inhibitor Selection and De-Escalation Strategies in Acute Coronary Syndrome Patients Undergoing PCI: Systematic Review and Meta-analysis, CJC Open.
• 23. You S.C., Rho Y., Bikdeli B. et al. (2020) Association of Ticagrelor vs Clopidogrel With Net Adverse Clinical Events in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. JAMA, 324(16): 1640–1650.
• 24. Sun M., Cui W., Li L. (2022) Comparison of Clinical Outcomes Between Ticagrelor and Clopidogrel in Acute Coronary Syndrome: A Comprehensive Meta-Analysis. Front. Cardiovasc. Med., 8: 818215. doi.org/10.3389/fcvm.2021.818215.
• 25. Gimbel M., Qaderdan K., Willemsen L. et al. (2020) Clopidogrel versus ticagrelor or prasugrel in patients aged 70 years or older with non-ST-elevation acute coronary syndrome (POPular AGE): the randomised, open-label, non-inferiority trial. Lancet, 395(10233): 1374–1381.
• 26. Parodi G., Storey R.F. (2015) Dyspnoea management in acute coronary syndrome patients treated with ticagrelor. Eur. Heart J. Acute Cardiovasc. Care, 4(6): 555–560.
• 27. Gurbel P.A., Bliden K.P., Butler K. et al. (2009) Randomized double-blind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelor versus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: the ONSET/ OFFSET study. Circulation, 120(25): 2577–2585.
• 28. Turgeon R.D., Koshman S.L., Youngson E. et al. (2020) Association of Ticagrelor vs Clopidogrel With Major Adverse Coronary Events in Patients With Acute Coronary Syndrome Undergoing Percutaneous Coronary Intervention. JAMA Intern. Med., 180(3): 420–428.