Продовження лікування після невдачі із першим протинападовим препаратом

Епілепсія може мати значні соціальні та економічні наслідки. Зокрема, резистентні форми пов’язані зі значною психологічною та когнітивною дисфункцією, погіршенням якості життя та зумовлюють ризик передчасної смерті [3].

При цьому на справжню ФРЕ припадає менше половини випадків неконтрольованих нападів. Винятком є пацієнти з фокальною епілепсією: у них справжня ФРЕ за частотою випередила інші причини; відмінності були статистично значущими (р=0,0001) (табл. 1).

Таблиця 1. Передбачувані причини виникнення неконт­рольованих нападів у пацієнтів віком >18 років за даними перехресного дослідження [4]

Усвідомлення лікарем високої відповідальності, пов’язаної з обранням першого ПНП, підкріплюється результатами досліджень, що свідчать про значну різницю у загальній ймовірності відсутності нападів між пацієнтами, які отримували 1-й та наступні режими лікування (p<0,001) (рис. 1).

Рисунок 1. Кумулятивна ймовірність відсутності нападів за кількістю застосованих схем ПНП [5]

Це підтверджується базовим дослідженням 2000 р., проведеним Kwan та Brodie, яке продемонструвало, що 47% пацієнтів відповіли на перший призначений ПНП, тоді як на 2-й — 13% і 3-й — 1% (рис. 2). Поганими прогностичними факторами є відсутність відповіді на перший ПНП, специфічні синдроми, епілепсія в сімейному анамнезі, супутні психіатричні захворювання та часті напади.

Рисунок 2. Ефективність послідовно призначених перших трьох адекватно підібраних ПНП та наступної комбінованої терапії [6]

Багато зусиль докладено, щоб систематизувати докази щодо підбору ПНП 1-ї лінії. Так, перший огляд рекомендацій зроблено Міжнародною протиепілептичною лігою (International League Against Epilepsy — ILAE) у 2006 р. (рис. 3). На його основі створено національні настанови, а у 2017 р. опубліковано великий Кокранівський огляд [9].

Рисунок 3. Хронологічна шкала, що відображає інтервали між обраними науково-обґрунтованими звітами щодо монотерапії вперше діагностованої епілепсії [7–10]

Проте у зазначених рекомендаціях в якості ПНП 1-ї лінії запропоновано багато препаратів, тоді як критерії для диференціації між ними практично відсутні. Брак доказів достатньої якості стимулював створення за допомогою процесу Delphi консолідованої позиції експертів, оформленої у вигляді алгоритму під егідою ILAE [11]. У ньому враховано типи нападів, анамнез, супутні захворювання, терапію тощо, щоб за допомогою цих ознак зробити вибір між ПНП, що посідають одну з трьох сходинок (найкращі, бажані та прийнятні). Так, для лікування фокальної епілепсії запропоновано 6 ПНП в якості ліків 1-ї лінії: леветирацетам, карбамазепін, ламотриджин, окскарбазепін, еслікарбазепіну ацетат та лакосамід.

Якщо на фоні прийому ПНП знову розвинувся напад (при цьому черговий прийом не було пропущено), можна підвищити дозу аж до максимально переносимої. При цьому слід зауважити, що відсутність нападів при монотерапії в основному досягається при низьких і помірних дозах.

Потреба змінити схему лікування виникає у двох випадках [12]:

1) недостатня переносимість дозозалежних побічних ефектів або ідіосинкратична токсичність;

2) незадовільна ефективність.

У першому випадку зазвичай рекомендується альтернативна монотерапія, при цьому критерії для вибору відповідного ПНП аналогічні використовуваним для вибору препарату 1-ї лінії [11]. І навпаки, якщо перший препарат не працює через незадовільну ефективність, немає чітких вказівок щодо того, як діяти, і вибір зазвичай залежить від досвіду клініциста [12].

Якщо невдалий препарат був неефективним, і ризик нападів при його відміні низький, то застосування новообраного препарату можливе синхронно із відміною не­ефективного (рис. 4А). Якщо ж невдалий препарат принаймні частково ефективний, і ризик нападів при його відміні високий, то відміна першого препарату відкладається до досягнення наступним своєї терапевтичної дози (рис. 4Б). У таких випадках говорять про подвійну, допоміжну, адитивну терапію (add-on, adjunctive, additive).

Рисунок 4. Cхеми заміни ПЕП. А) Одночасні відміна та ініціація. Б) Поступова відміна у міру підвищення дози наступного ПНП [13]

Монотерапія має певні переваги порівняно із подвійною терапією (табл. 2). Щоправда, доступність ПНП 2-го та 3-го покоління значно полегшила ситуацію щодо можливих побічних ефектів та медикаментозної взаємодії, тому адитивна терапія стає все більш актуальною.

Таблиця 2. Порівняльні характеристики моно- та комбінованої терапії ПНП [14]

Клінічні дослідження, проведені протягом останніх років, не виявили статистично значущої різниці в частоті відсутності нападів, ймовірності продовження призначеного лікування або частоті нестерпних побічних ефектів між пацієнтами, які отримували альтернативну моно- або адитивну терапію [12], хоча в одному подвійна терапія трохи краще переносилася [15]. Також зростає кількість доказів, які підтверджують, що індивідуальна сприйнятливість є важливішою, ніж кількість і дози застосовуваних ПНП [16]. Нещодавно китайське проспективне дослідження показало, що альтернативна монотерапія має переваги з точки зору ефективності над подвійною [17]. Однак це дослідження не було рандомізованим, і не було надано жодних деталей щодо лікування 1-ї лінії та додаткових методів лікування.

Кожен із цих підходів має переваги та недоліки, і оптимальний режим після першої невдачі є, ймовірно, найбільш суперечливим кроком у підборі протинападової терапії [13]. На додаток до раніше згаданих досліджень, які не змогли продемонструвати істотних відмінностей між моно- та подвійною терапією після невдачі із першим ПНП [16, 18], французьке відкрите порівняльне дослідження моно- та додаткової терапії другим препаратом не виявило суттєвих відмінностей в ефективності, переносимості і показниках якості життя [19]. Аналогічно італійське багатоцентрове обсерваційне дослідження [15] мало однакові результати щодо показників якості життя, госпіталізації та відміни ПНП між зазначеними двома режимами [15]. У відкритому рандомізованому порівняльному дослідженні другої моно- та подвійної терапії частота побічних ефектів становила 51% при моно- та 34% — при подвійній терапії, що продемонструвало тенденцію до її кращої переносимості (р=0,07) [20]. Однак у жодному з цих досліджень не порівнювали будь-які конкретні комбіновані схеми із замісною монотерапією. Як виявлено в аналізі підгруп одного з досліджень, комбінована схема, що складається з блокатора натрієвих каналів та ПНП з кількома механізмами дії, значно переважала інші комбіновані схеми за ефективністю [17]. Ці висновки підтверджено, зокрема, результатами дослідження за даними з реальної практики, що включило 8615 пацієнтів із фокальною епілепсією [21].

Подвійна терапія може бути тимчасовим, проміжним (Transitional) варіантом у послідовному переході від одного до іншого ПНП. Зокрема, адитивне лікування підтримують до тих пір, поки не буде досягнуто терапевтичної дози другого з призначених препаратів; звичайно воно триває близько 3 міс (або принаймні протягом 3 найдов­ших міжнападових інтервалів) [13]. Якщо у пацієнта немає нападів, режим подвійної терапії зберігають триваліший час, зазвичай протягом 1 року або довше, після чого з пацієнтом буде обговорено можливість замісної монотерапії (рис. 5А). Якщо відзначено значне покращання контролю нападів, але повного контролю не досягнуто, дозу другого препарату поступово підвищують з одночасною відміною першого (рис. 5Б). Нарешті, якщо після введення другого препарату не виявили значного покращання контролю нападів, обирають та починають застосовувати третій ПНПП, відміняючи другий, щоб можна було оцінити комбінацію першого та третього (5 В). Таким чином, подвійна терапія із застосуванням нових ПНП є перспективною схемою, що має наступні переваги:

• докази щодо вищої ефективності у разі поєднання блокатора натрієвих каналів та ПНП з кількома механізмами дії;
• тенденція до кращої переносимості подвійної терапії.

Рисунок 5. Різні схеми перехідної подвійної терапії [13]

При цьому наявність коморбідних станів та можливої поліпрагмазії може розглядатися як аргумент проти раннього призначення адитивної терапії, тоді як важливість швидкого досягнення відсутності нападів (завдяки синергії між ПНП) — навпаки.

Адитивна терапія лакосамідом

Лакосамід — один із найновіших протиепілептичних препаратів, є функціоналізованою амінокислотою, що широко застосовується при епілепсії у дорослих і дітей [22]. Він стабілізує гіперзбудливі нейрональні мембрани шляхом вибіркового посилення повільної інактивації потенціалзалежних натрієвих каналів, не впливаючи на швидку інактивацію. Таким чином, зниження збудливості патологічних нейронів відбувається за збереження фізіологічної функції нейронів. Додатковим механізмом дії лакосаміду є зв’язування з білком — посередником відповіді на колапсин 2-го типу, який бере участь у передачі нейротрофічних сигналів. Вважається, що це забезпечує нейропротекторний ефект за рахунок запобігання утворенню аномальних нейронних зв’язків у головному мозку [23]. Крім того, G. Ruffolo та співавтори [24] нещодавно виявили, що лакосамід також діє на рецептор гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК); цей механізм пов’язаний з його здатністю запобігати розвитку епілептичного статусу.

Лакосамід має відмінні фармакокінетичні та фармакодинамічні властивості із низькою вірогідністю медикаментозних взаємодій та незначним впливом на плазмові концентрації інших поширених ПНП [25]. При його пероральному прийомі забезпечується майже 100% біодоступність та зв’язування з білками плазми крові лише на 15% (тому клінічно значуща взаємодія з іншими лікарськими засобами через конкуренцію за зв’язування з ними вважається малоймовірною). Лакосамід описаний як безпечний препарат, що добре переноситься [26]. У дослідженнях дорослих поширені побічні ефекти були дозозалежними та зворотними після зниження дози або переривання.

Починаючи з 2010 р., численні дослідження продемонстрували хорошу клінічну ефективність лакосаміду у пацієнтів із фокальними нападами з вторинною генералізацією або без неї з максимальною дозволеною дозою 400 мг/добу [22]. Дослідження за даними з реальної практики підтверджує, що лакосамід є ефективним і безпечним варіантом лікування в якості першої адитивної або конверсійної монотерапії фокальних нападів [27].

Зниження частоти нападів на ≥50% і поширеність відсутності нападів були особливо високими у пацієнтів, які застосовували лакосамід в якості першого адитивного ПНП, згідно з результатами двох обсерваційних досліджень [28, 29]. Подібні результати виявлені в дослідженні VITOBA, в якому частота відсутності нападів становила 57,8 і 27,8%, а зниження частоти нападів на ≥50% — 80,0 і 70,4%, коли лакосамід застосовували як перший та другий ПНП адитивної терапії відповідно [30].

За результатами одного з досліджень у пацієнтів з меншою тривалістю епілепсії отримали кращу відповідь на допоміжну терапію лакосамідом (частота нападів на місяць становила 6,2±5,4 проти 12,2±2,0, p=0,002) [22]. Пацієнти, етіологію нападів яких визначено як невідому чи структурно пов’язану, реагували краще, хоча цей результат не був статистично значущим. У пацієнтів з білатеральними тоніко-клонічними нападами з фокальним початком зафіксовано більш високий рівень відповіді (48,0%) (p=0,168), а в тих, які не відповіли, — більшу кількість нападів на початку хвороби, ніж у респондерів (p=0,986), але різниця не була статистично значущою.

Наскільки ефективним та безпечним є негайний перехід з терапії блокаторами натрієвих каналів на лакосамід? Як свідчать результати ретроспективного багатоцентрового обсерваційного дослідження, у дорослих пацієнтів, в яких попередню терапію було відмінено і негайно призначено лакосамід в якості моно- чи адитивної терапії, з подальшим спостереженням від 6 до 52 міс (в середньому — 14,34 міс), відсутність нападів досягнуто у 66,7% [31]. При цьому 94% пацієнтів продовжували отримувати лакосамід, у тому числі майже половина — як монотерапію. Частка тих, хто відповів, становила 81,25%. Одному пацієнту з генералізованою епілепсією необхідно було припинити прийом лакосаміду через підвищення частоти нападів. Зроблено висновок, що негайний перехід на лакосамід зумовив сприятливі результати зі значним зниженням частоти нападів, високим рівнем дотримання терапії та допустимими профілями несприятливих ефектів як при фокальних, так і при генералізованих нападах.

Запровадження адитивної терапії лакосамідом не обов’язково супроводжується негайною відміною попереднього ПНП. Його дозу можна поступово знижувати, одночасно підвищуючи дозу лакосаміду. Комбіновані схеми із застосуванням окскарбазепіну, ламотриджину і топірамату призвели до зниження вихідної частоти нападів на 42%, при цьому 50% пацієнтів повідомили про зниження частоти нападів на ≥50%. Додавання лакосаміду дозволило знизити дозу попередньої терапії, продемонструвавши хорошу переносимість навіть у високих дозах, не перевищуючи референтних рівнів у плазмі крові [32].

Згідно із результатами нещодавно опублікованого дослідження, одночасне застосування ПНП, які індукують печінкові ферменти, включаючи карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, фенітоїн, не знижує ефективності лакосаміду в контролі нападів. Комбіноване застосування вальпроєвої кислоти, леветирацетаму та лакосаміду може забезпечити кращий варіант лікування для пацієнтів — дійшли висновку автори [22].

Лакосамід усе частіше застосовують при ФРЕ, тому результати метааналізу і систематичного огляду рандомізованих контрольованих та за даними з реальної практики досліджень є дуже актуальними [33]. За його результатами зроблено висновок про ефективність та хорошу переносимість адитивної (у тому числі тривалої) терапії лакосамідом при ФРЕ.

Ще одне недавнє багатоцентрове дослідження за реальними даними свідчить, що протиепілептична ефективність лакосаміду в якості першої адитивної терапії супроводжувалася підвищенням якості життя та поліпшенням загального клінічного стану, оціненого пацієнтами та лікарями. У цьому дослідженні емоції та настрій оцінювали за тестом для виявлення генералізованого тривожного розладу та Шкалою депресії при неврологічних захворюваннях (Neurological Disorders Depression Inventory); результати після лікування були значно кращими, ніж перед лікуванням [34]. Також важливо, що лакосамід навіть при тривалому застосуванні не чинить істотного негативного впливу на когнітивні функції [35].

Останніми роками виявлено, що лакосамід істотно позитивно впливає на множинні супутні захворювання, пов’язані з епілепсією, і таким чином може призвести до розробки нових стратегій для варіантів клінічного лікування [36]. Так, сприятливі результати досліджень свідчать, що лакосамід може стати препаратом вибору для профілактики та лікування постінсультного безсудомного епілептичного статусу в осіб похилого віку [37]. Результати проспективного неінтервенційного дослідження показують, що адитивна терапія лакосамідом ефективна і загалом добре переноситься пацієнтами з епілепсією, пов’язаною з мозковими пухлинами [38].

Повідомляли, що препарат не подовжує інтервалу Q–T і не впливає негативно на частоту серцевих скорочень у дорослих пацієнтів із фокальними нападами, а максимальна рекомендована доза (400 мг/добу) лакосаміду в якості адитивної терапії істотно не пов’язана з кардіологічними ефектами, за винятком невеликих змін інтервалу P–R без будь-яких серйозних симптомних наслідків [39]. Також виявлено, що після лікування лакосамідом можна відмічати сприятливі зміни рівнів гормонів і ліпідів [40].

Протинападова ефективність лакосаміду зберігається під час тривалого лікування препаратом. Так, продовження спостереження за учасниками рандомізованого конт­рольованого дослідження свідчить, що препарат добре переносився як довготривала допоміжна терапія при фокальних нападах, причому покращання у зниженні їх частоти зберігалося протягом 36 міс лікування [41].

За результатами іншого подовженого спостереження тривалістю до 36 міс (854 дні у середньому) 106 учасників дослідження найбільш поширеними (≥4%) побічними явищами під час лікування (treatment-emergent adverse events) були головний біль (9,4%), назофарингіт (7,5%) і біль у спині (4,7%). Тільки 1 (0,9%) пацієнт припинив лікування через TEAE [42].

Останнє, але не менш важливе питання: як лакосамід співвідноситься з іншими ПНП III покоління за безпекою? Оскільки не проведено жодного рандомізованого конт­рольованого дослідження (РКД), яке б прямо порівнювало ПНП останнього, 3-го покоління, інформацію щодо порівняльних характеристик отримано з мережевого метааналізу, у який включено 16 рандомізованих подвійних сліпих досліджень за участю пацієнтів із фокальною епілепсією із неефективністю попередньої схеми моно- чи комбінованого лікування [43]. Згідно з його результатами, лакосамід та бриварацетам мають найвищу ймовірність кращої переносимості, тоді як перампанел — найнижчу.

Список використаної літератури

• 1. Spotnitz M., Ostropolets A., Castano V.G. et al. (2022) Patient characteristics and antiseizure medication pathways in newly diagnosed epilepsy: Feasibility and pilot results using the common data model in a single-center electronic medical record database. Epilepsy & Behavior, 129, 108630.
• 2. Lattanzi S. (2022) New evidence in adjunctive treatment of focal-onset seizures in adults: a critical appraisal. Glob Reg Health Technol Assess, (Suppl. 2): 14–19.
• 3. Laxer K.D., Trinka E., Hirsch L.J. et al. (2014) The consequences of refractory epilepsy and its treatment. Epilepsy Behav., 37: 59–70.
• 4. Asadi-Pooya A.A., Emami M., Ashjazadeh N. et al. (2013) Reasons for uncontrolled seizures in adults; the impact of pseudointractability. Seizure, 22(4): 271–274.
• 5. Brodie M.J., Barry S.J., Bamagous G.A. et al. (2012) Patterns of treatment response in newly diagnosed epilepsy. Neurology, 78(20): 1548–1554.
• 6. Kwan P., Brodie M.J. (2000) Early identification of refractory epilepsy. N. Engl. J. Med., 342(5): 314–319.
• 7. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. (2006) ILAE treatment guidelines: evidence-based analysis of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia, 47(7): 1094–1120.
• 8. Glauser T., Ben-Menachem E., Bourgeois B. et al. (2013) Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes. Epilepsia, 54(3): 551–563.
• 9. Nevitt S.J., Sudell M., Weston J. et al. (2017) Antiepileptic drug monotherapy for epilepsy: a network meta-analysis of individual participant data. Cochrane Database Syst. Rev., 12: CD011412.
• 10. Compagno Strandberg M., Söderberg-Löfdal K., Kimland E. et al. (2020) Evidence-based anti-seizure monotherapy in newly diagnosed epilepsy: A new approach. Acta Neurol. Scand., 142(4): 323–332.
• 11. Asadi-Pooya A.A., Beniczky S., Rubboli G. et al. (2020) A pragmatic algorithm to select appropriate antiseizure medications in patients with epilepsy. Epilepsia, 61(8): 1668–1677.
• 12. Zaccara G., Lattanzi S., Brigo F. (2021) Which treatment strategy in patients with epilepsy with focal seizures uncontrolled by the first anti-seizure medication? Epilepsy Behav., 121(Pt A): 108031.
• 13. Lee B., Park K.M., Kim S. et al. (2019) Clinical Opinion: Earlier Employment of Polytherapy in Sequential Pharmacotherapy of Epilepsy. Epilepsy Research, 156: 106165.
• 14. Stephen L., Brodie M. (2012) Antiepileptic drug monotherapy versus polytherapy: Pursuing seizure freedom and tolerability in adults. Curr. Opin. Neurol., 25: 164–172.
• 15. Millul A., Iudice A., Adami M. et al.; THEOREM Study Group (2013) Alternative monotherapy or add-on therapy in patients with epilepsy whose seizures do not respond to the first monotherapy: an Italian multicenter prospective observational study. Epilepsy Behav., 28(3): 494–500.
• 16. Kwan P., Brodie M.J. (2000) Epilepsy after the first drug fails: substitution or add-on? Seizure. Oct; 9(7): 464–8.
• 17. Wang X., He R., Zeng Q. et al. (2019) Substitution has better efficacy than add-on therapy for patients with focal epilepsy after their first antiepileptic drug treatments fail. Seizure, 64: 23–28.
• 18. Deckers C.L., Genton P., Sills G.J. et al. (2003) Current limitations of antiepileptic drug therapy: a conference review. Epilepsy Res., 53(1–2): 1–17.
• 19. Semah F., Thomas P., Coulbaut S. et al. (2014) Early add-on treatment vs alternative monotherapy in patients with partial epilepsy. Epileptic Disord., 16(2): 165–174.
• 20. Beghi E., Gatti G., Tonini C. et al.; BASE Study Group (2003) Adjunctive therapy versus alternative monotherapy in patients with partial epilepsy failing on a single drug: a multicentre, randomised, pragmatic controlled trial. Epilepsy Res., 57(1): 1–13.
• 21. Margolis J.M., Chu B.C., Wang Z.J. et al. (2014) Effectiveness of antiepileptic drug combination therapy for partial-onset seizures based on mechanisms of action. JAMA Neurol., 71: 985–993.
• 22. Jin Y., Zhang R., Jiang J., Liu X. (2023) Efficacy and tolerability of lacosamide as adjunctive therapy in patients with focal-onset seizures: an observational, prospective study. Acta Neurol. Belg., 123(3): 1081–1087.
• 23. Wilson S.M., Khanna R. (2015) Specific binding of lacosamide to collapsin responsemediator protein 2 (CRMP2) and direct impairment of its canonical function:implications for the therapeutic potential of lacosamide. Mol. Neurobiol., 51: 599–609.
• 24. Ruffolo G., Di Bonaventura C., Cifelli P. et al. (2018) A novel action of lacosamide on GABAA currents sets the ground for a synergic interaction with levetiracetam in treatment of epilepsy. Neurobiol. Dis., 115: 59–68.
• 25. Liu W., Li W., Wang P. et al. (2023) Lacosamide as the first add-on therapy in adult patients with focal epilepsy: A multicenter real-world study. Front Neurol., 14: 1136814.
• 26. Mohammadi T., Nasiri J., Ghazavi M.R. et al. (2023) Efficacy of Lacosamide Add-on Therapy on Refractory Focal Epilepsies in Children and Adolescents: An Open-Label Clinical Trial. J. Res. Pharm. Pract., 11(3): 109–115.
• 27. Casciato S., Quarato P.P., Gialluisi A. et al. (2021) Lacosamide as first add-on or conversion monotherapy: A retrospective real-life study. Epilepsy Behav., 122: 108128.
• 28. Stephen L.J., Kelly K., Parker P., Brodie M.J. (2011) Adjunctive lacosamide in clinical practice: sodium blockade with a difference? Epilepsy Behav., 22: 499–504.
• 29. Zadeh W.W., Escartin A., Byrnes W. et al. (2015) Efficacy and safety of lacosamide as first add-on or later adjunctive treatment for uncontrolled partial-onset seizures: a multicentre open-label trial. Seizure, 31: 72–79.
• 30. Runge U., Arnold S., Brandt C. et al. (2015) A noninterventional study evaluating the effectiveness and safety of lacosamide added to monotherapy in patients with epilepsy with partial-onset seizures in daily clinical practice: the VITOBA study. Epilepsia, 56: 1921–1930.
• 31. Talha Özgün O., Kandemir Yılmaz M., Mert Atmaca M. et al. (2023) Efficacy and tolerability of immediate switch from sodium channel blockers to Lacosamide. Epilepsy Behav., 145: 109355.Pozzi M., Zanotta N., Epifanio R. et al. (2022) Lacosamide effectiveness and tolerability in patients with drug-resistant epilepsy and severe disability under polytherapy: Therapy optimization as emerging from an observational study. Epilepsy Behav., 128: 108598.
• 32. Hou L., Peng B., Zhang D. et al. (2021) Clinical Efficacy and Safety of Lacosamide as an Adjunctive Treatment in Adults With Refractory Epilepsy. Front. Neurol., 12: 712–717.
• 33. Liu W., Li W., Wang P. et al. (2023) Lacosamide as the first add-on therapy in adult patients with focal epilepsy: A multicenter real-world study. Front. Neurol., 14: 1136814.
• 34. Meschede C., Witt J.A., Rademacher M. et al. (2018) Evaluating the longer-term cognitive effects of adjunctive perampanel compared to lacosamide in a naturalistic outpatient setting. Seizure, 58: 141–146.
• 35. He Z., Li J. (2023) The therapeutic effects of lacosamide on epilepsy-associated comorbidities. Front. Neurol., 14: 1063703. doi: 10.3389/fneur.2023.1063703.
• 36. Belcastro V., Vidale S., Pierguidi L. et al. (2013) Intravenous lacosamide as treatment option in post-stroke non convulsive status epilepticus in the elderly: a proof-of-concept, observational study. Seizure, 22: 905–907.
• 37. Rudà R., Houillier C., Maschio M. et al. (2020) Effectiveness and tolerability of lacosamide as add-on therapy in patients with brain tumor-related epilepsy: Results from a prospective, noninterventional study in European clinical practice (VIBES). Epilepsia, 61(4): 647–656.
• 38. Rudd G.D., Haverkamp W., Mason J.W. et al. (2015) Lacosamide cardiac safety: clinical trials in patients with partial-onset seizures. Acta Neurol. Scand., 132: 355–363.
• 39. Elger C.E., Rademacher M., Brandt C. et al. (2016) Changes in hormone and lipid levels in male patients with focal seizures when switched from carbamazepine to lacosamide as adjunctive treatment to levetiracetam: a small phase iiib, prospective, multicenter, open-label trial. Epilepsy Behav., 62: 1–5.
• 40. Inoue Y., Liao W., Wang X. et al. (2021) Safety and efficacy of adjunctive lacosamide in Chinese and Japanese adults with epilepsy and focal seizures: A long-term, open-label extension of a randomized, controlled trial. Epilepsy Res., 176: 106705.
• 41. Ben-Menachem E., Dominguez J., Szász J. et al. (2021) Long-term safety and tolerability of lacosamide monotherapy in patients with epilepsy: Results from a multicenter, open-label trial. Epilepsia Open, 6(3): 618–623.
• 42. Lattanzi S., Trinka E., Zaccara G. et al. (2022) Third-Generation Antiseizure Medications for Adjunctive Treatment of Focal-Onset Seizures in Adults: A Systematic Review and Network Meta-analysis. Drugs, 82(2): 199–218.

Надійшла до редакції/Received: 04.12.2023
Прийнято до друку/Accepted: 06.12.2023