Застосування ферментних препаратів у лікуванні захворювань дихальних шляхів та COVID-19

Вступ

Ферменти беруть участь у здійсненні багатьох фізіологічних функцій (травлення, метаболізм, імунна відповідь, розмноження, дихання), що є важливим для функціонування організму людини. Ферменти отримують з рослин, тварин і мікроорганізмів і нині використовують у клінічній практиці для лікування різних захворювань, зокрема раку, серцево-судинних захворювань, розладів травлення, обробки ран, лізосомальних хвороб накопичення, запальних реакцій, генетичних захворювань та порушення згортання крові. У 1964 р. вперше запропоновано використовувати ферменти як замісну терапію для лікування генетичних захворювань. Терапевтичне застосування ферментів стало життєво важливим у нинішньому столітті як для лікування нових захворювань, зокрема COVID-19, так і при невдалій попередній терапії, що пов’язано з їх селективністю, ефективністю та профілем безпеки [1, 2].

Досить цікавою серед різних класів ферментів є група серинових протеаз, широко розповсюджена в біологічному світі у тварин, рослин та мікробів. До цієї групи належить серратіопептидаза, або серрапептаза, — цинковмісна металопротеаза, молекулярна маса якої становить 45–60 кДа. Цей протеолітичний фермент виділений з непатогенних ентеробактерій Serratia виду E15 у шовкопряда Bombyx mori [2]. Його також називають «чудо-ферментом» через потужну протеолітичну активність [3]. Серратіопептидаза має тривалу історію застосування в медицині для боротьби з різними видами запалення [2]. Вперше як протизапальний засіб її використано в Японії в 1957 р.

Враховуючи протизапальну та знеболювальну дію, серратіопептидазу часто використовують у різних галузях медицини, зокрема в хірургії, ортопедії, оториноларингології, гінекології та стоматології [1]. У дослідженнях останніх років вивчали роль серратіопептидази в лікуванні атеросклерозу та її фібринолітичних та казеїнолітичних властивостей здатності розчиняти тромби й атеросклеротичні бляшки шляхом розщеплення фібрину та інших мертвих або пошкоджених тканин [2]. Цей фермент також може сприяти видаленню жирових відкладень, холестерину і залишків клітинних елементів всередині артерій. Фібринолітична активність серратіопептидази може допомогти за наявності гіперкоагуляції крові, ризику інсульту, тромбофлебіту [1, 4]. Результати досліджень показали, що cерратіопептидаза, окрім фібринолітичної активності, продемонструвала антикоагулянтну та тромболітичну активність in vitro. У зв’язку з цим її можна використовувати як препарат-кандидат для профілактики та допоміжного лікування тромботичних захворювань [3].

Точний молекулярний механізм cерратіопептидази залишається не до кінця встановленим, однак відомо, що цей фермент наділений унікальною здатністю розчиняти мертві і пошкоджені тканини, які є побічним продуктом реакції загоєння, без пошкодження інтактних тканин [1]. Серратіопептидаза також модифікує молекули адгезії на поверхні клітин, які безпосередньо чи опосередковано відповідальні за запалення і залучення імунних клітин у пошкоджені тканини [2].

Наголошується на вагомій ролі пероральної ферментотерапії при лікуванні інфекційно-запальних захворювань респіраторного тракту, алергічних захворювань, бронхіальної астми тощо [5].

Окремої уваги заслуговує муколітична дія ферментних препаратів. Відомо, що слиз дихальних шляхів є складним в’язкопружним гелем, фізичні властивості якого важливі для захисту дихальних шляхів. Як перша лінія захисту в легенях слиз слугує пасткою для часток пилу та бактерій, що вдихаються, які потім видаляються з дихальних шляхів рухом війок або за допомогою кашлю. Слиз є змінною сумішшю води, глікопротеїнів слизової оболонки, низькомолекулярних іонів, білків, ліпідів, тривимірна структура якої утворює слизовий гель, який залежить від різноманітних молекулярних зв’язків. Висока в’язкопружність мокротиння погіршує як мукоциліарний, так і кашльовий кліренс. Накопичення слизу в дихальних шляхах при хронічних захворюваннях дихальних шляхів може бути спричинене підвищеною секрецією слизу та, можливо, зниженням кліренсу. Накопичення густих і в’язких виділень призводить до обструкції дихальних шляхів, а затримка аномальних виділень дихальних шляхів зумовлює розвиток повторних респіраторних інфекцій, циклів запалення та прогресування легеневого пошкодження. Це створює клінічну проблему майже при всіх захворюваннях органів дихання.

У випадковій вибірці дорослих із хронічними захворюваннями дихальних шляхів гіперсекрецію слизу дихальних шляхів визнано важливим визначальним фактором у прогнозі та клінічних ознаках хвороби [6].

Cерратіопептидаза може сприятливо впливати на очищення слизу шляхом зниження кількості нейтрофілів і зміни в’язкопружності мокротиння у пацієнтів із хронічними захворюваннями дихальних шляхів [6, 7].

Так, в одному з японських досліджень вивчали вплив прийому 10 мг cерратіопептидази на властивості мокротиння при хронічних захворюваннях органів дихання та довели, що cерратіопептидаза є протизапальним засобом, що діє на епітелій дихальних шляхів і може зменшити кількість запальних клітин, у результаті чого знижуються твердий компонент та в’язкопружність мокротиння, і таким чином покращується мукоциліарний кліренс (рис. 1) [6].

Рисунок 1. Результати аналізу мокротиння до та після 4 тиж лікування серратіопептидазою та без неї

Також встановлено, що серратіопептидаза з або без супутнього прийому антибіотиків, враховуючи її здатність швидко зменшувати вираженість болю, набряк і запалення з наступним швидким повторним всмоктуванням та елімінацією білкових залишків у локалізованому запальному процесі, є корисною для лікування захворювань верхніх дихальних шляхів, зокрема отиту, синуситу, ларингіту [8].

Серратіопептидаза може також використовуватися для посилення ефекту антибактеріальної терапії пеніцилінами, цефалоспоринами, фторхінолонами і тетрациклінами [8, 9]. Зокрема, доведена більш ефективна та безпечна комбінація левофлоксацину з cерратіопептидазою для руйнування шару біоплівки Staphylococcus aureus, сприяючи надходженню левофлоксацину в бактеріальну клітину, зумовлюючи зниження маркерів запалення, рівня цитокінів та мікробного навантаження (рис. 2) [9]. Окрім того, повідомляється, що cерратіопептидаза підсилює дію кортикостероїдних препаратів, зокрема метилпреднізолону та дексаметазону, при їх застосуванні при COVID-19 [7].

Рисунок 2. Вплив лікування комбінацією серратіопептидази з левофлоксацином на біоплівку Staphylococcus aureus

Оскільки кашель є основним симптомом інфекції SARS-CoV-2, казеїнолітичний та муколітичний вплив cерратіопептидази на мокротиння є важливим щодо її застосування при COVID-19 та постковідному синдромі. На додаток до муколітичної дії пероральну форму cерратіопептидази застосовують при алергічних станах, знижуючи в’язкість слизу носа за рахунок поліпшення рео­логічних властивостей, що відіграє важливу роль у мукоциліарному кліренсі [4].

Здатність cерратіопептидази до пригнічення факторів росту, зокрема трансформуючого фактора росту бета, з одночасним зменшенням вираженості оксидативного стресу й експресії прозапальних цитокінів, хемокінів, молекул адгезії, свідчать про потенційну можливість лікування гострих пошкоджень легень (зокрема при COVID-19), а також фіброзу легень, що може розвинутися внаслідок хронічних захворювань органів дихання [7].

Відомо, що позалегеневими ускладненнями COVID-19 є гостре пошкодження печінки, серця, запалення кишечнику та гострі неврологічні прояви, які в подальшому можуть призвести до сепсису та поліорганної недостатності. Патогенез гострих пошкоджень різних органів передбачає різке порушення про- та антиоксидантної системи після системної гіперзапальної відповіді. Встановлено, що серинові протеази поглинають вільні радикали. Отже, антиоксидантні властивості cерратіопептидази можуть сприяти захисним ефектам тканин і пояснити терапевтичні переваги cерратіопептидази у зменшенні вираженості органних ускладнень. Завдяки фібринолітичній активності в поєднанні з багатьма іншими властивостями, включаючи протеолітичні, казеїнолітичні, антифіброзні, протизапальні, антиатеросклеротичні та антиоксидантні, cерратіопептидаза може бути потенційно корисною у зниженні тяжкості судинних ускладнень, пов’язаних з тромбозом або коагулопатією при COVID-19 [1, 6, 7].

Про абсорбцію та безпеку серратіопептидази в організмі людини доступно небагато літератури. Відомо, що при пероральному прийомі серратіопептидаза всмоктується через кишечник і транспортується в кров. Всмоктування серратіопептидази в кишечнику перевірено на щурах шляхом оцінки її концентрації в плазмі крові, лімфі та екстракті запальної тканини з використанням методу імуноферментного сендвіч-аналізу. Дослідження показало, що концентрація серратіопептидази в плазмі крові та лімфі залежить від дози. Пікова концентрація в плазмі крові досягнута через 0,25–0,5 год після прийому, і фермент зберігався у крові до 6 год. Доведено, що концентрація серратіопептидази була вищою в запальній тканині, ніж у плазмі крові. Автори припустили, що серратіопептидаза абсорбується в кишечнику і розподіляється до місць запалення через кров або лімфу. Серратіопептидаза утворює комплекс з протеазою плазми крові — інгібітор альфа-1 макроглобулін у співвідношенні 1:1. Цей комплекс допомагає транспорту серратіопептидази через кров до цільових ділянок [1, 4].

Важливим є визначення ефективної терапевтичної дози серратіопептидази для застосування у клінічній практиці. У більшості рандомізованих контрольованих досліджень серратіопептидазу застосовували в дозуванні 10 мг 2–3 рази на добу. Згідно з інструкцією зареєстрованих в Україні препаратів з цією діючою речовиною, максимально допустима доза серратіопептидази — 30 мг на добу. Тому застосування серратіопептидази в дозуванні 20 мг 2 рази на добу є помилковим і може призвести до непрогнозованих ефектів.

Серратіопептидаза — природна молекула, яка використовується десятиліттями, тому зазвичай вважається безпечною. Безпека цього ферменту в різних сферах терапії підтримується декількома дослідженнями, в яких не продемонстровано побічних ефектів або негативних подій. Однак деякі дослідження повідомляють про побічні ефекти цієї молекули, але з рідкісною частотою, зокрема синдром Стівенса — Джонсона та абсцес щоки. Побічні ефекти можуть залежати від дози або, можливо, виникати через комбінований ефект при застосуванні з іншими препаратами [1].

Певні побічні ефекти можуть бути зумовлені додатковими компонентами. Так, на українському ринку наявні кілька препаратів серратіопептидази, що містять касторову олію. Відомо, що касторова (рицинова) олія може спричинити діарею, подразнення та запалення слизової оболонки кишечнику, стимуляцію моторики та секреції травного каналу.



Список використаної літератури

• 1. Jadhava S.B., Shahb N., Rathia A. et al. (2020) Serratiopeptidase: Insights into the therapeutic applications. Biotechnol. Rep., 28: e00544. doi.org/10.1016/j.btre.2020.e00544.
• 2. Tiwari M. (2017) The role of serratiopeptidase in the resolution of inflammation. Asian J. Pharmaceut. Sci., 12: 209–215.
• 3. Mei J., Cai S., Yi Y. (2022) Study of the fibrinolytic activity of serrapeptase and its in vitro thrombolytic effects. Braz. J. of Pharm. Sci., 58: e201004. dx.doi.org/10.1590/s2175-97902022e201004/.
• 4. Bhagat S., Agarwal M., Roy V. et al. (2013) Serratiopeptidase: A systematic review of the existing evidence. Int. J. Surg., 11: 209–217.
• 5. Системна ензимотерапія та досвід її застосування у хворих на бронхіальну астму (огляд літератури). Ю.І. Фещенко та ін. ifp.pulm/ftp1/original/2021/feschenko2021.pdf.
• 6. Nakamura S., Hashimoto Y., Mikami M. et al. (2003) Effect of the proteolytic enzyme serrapeptase in patients with chronic airway disease. Respirology, 8: 316–320.
• 7. Sharma C., Jha N.K., Meeran N.M.F., Patil C.R. et al. (2021) Serratiopeptidase, a serine protease anti-inflamatory, fibrinolytic, and mucolytic drug, can be a useful adjuvant for management in COVID-19. Front. Pharmacol., 12: 1–8. doi.org/10.3389/fphar.2021.603997/.
• 8. Mazzone А., Catalanr М., Costanzo М. еt al. (1990) Evaluation of Serratia Peptidase in Acute or Chronic Inflammation of Otorhinolaryngology Pathology: a Multicentre, Double-blind, Randomized Trial versus Placebo. J. Int. Med. Res., 18: 379–388.
• 9. Gupta P.V., Nirwane A.M., Bellubi T. (2017) Pulmonary Delivery of Synergistic Combination of Fluoroquinolone Antibiotic Complemented with Proteolytic Enzyme: A Novel Antimicrobial and Antibiofilm Strategy Nanomedicine: Nanotechnology, Biology, and Medicine. 1–45. doi: 10.1016/j.nano.2017.06.011.

Надійшла до редакції/Received: 01.11.2023
Прийнято до друку/Accepted: 02.11.2023