Обираючи оптимальний назальний деконгестант: крізь призму запитань, тверджень та аргументованих відповідей

Назальні форми судинозвужувальних засобів (деконгестантів) є відомими протинабряковими препаратами, надзвичайно популярними та вельми затребуваними в період сезонного піку гострих респіраторних вірусних інфекцій.

Питання доцільності застосування назальних деконгестантів у терапії гострозапальної патології порожнини носа інколи призводить до появи двох полярних таборів: одні фахівці вважають їх застосування обґрунтованим та необхідним, інші — небажаним через ряд причин. Пропонуємо нашим читачам разом знайти відповіді на непрості запитання та вибратися з виру сумнівних тверджень та припущень, ґрунтуючись на даних доказової медицини та аргументованих міркуваннях.

Запитання. Який механізм дії назальних деконгестантів?

Відомі факти. Назальні деконгестанти впливають на різноманітні типи α-адренорецепторів, розташовані в порожнині носа: активація α₁-адренорецепторів, переважно локалізованих у стінках артеріол слизової оболонки, призводить до скорочення гладких м’язів, звуження судин, тоді як збудження α₂-адренорецепторів сприяє скороченню кавернозних тіл, розташованих під слизовою оболонкою нижніх носових раковин [1]. Завдяки такому впливу зменшуються набряк слизової оболонки носа, вираженість запалення та кількість слизу, який продукує слизова оболонка (рис. 1).

Рисунок 1. Механізм дії назальних деконгестантів [2]

Твердження. Нещодавно Управлінням з контролю за харчовими продуктами та лікарськими засобами США (Food and Drug Administration — FDA) висловлено твердження щодо неефективності деконгестантів та можливого обмеження їх застосування в клінічній практиці.

Справжній факт. У вересні цього року на своїй інтернет-сторінці FDA викладено висновок Порадчого комітету з безрецептурних засобів, в якому наводилися дані щодо неефективності тільки одного деконгестанту — перорального фенілефрину: «Комітет обговорив нові дані щодо ефективності перорального фенілефрину та дійшов висновку, що поточні наукові докази не підтверджують ефективність рекомендованої дози перорального феніл­ефрину в якості назального деконгестанту» [3]. При цьому ні FDA, ні Порадчий комітет не висловлювали занепокоєння з приводу безпеки застосування перорального фенілефрину в рекомендованих дозах або ефективності назального фенілефрину. Незважаючи на цю інформацію, FDA поки не обмежує та не відкликає з фармацевтичного ринку пероральний фенілефрин, продовжуючи аналізувати наявні дані перед ухваленням остаточного рішення.

Припущення. Якщо FDA повідомляє про неефективність перорального деконгестанту, можливо, цей регуляторний орган також допускає низьку результативність інших представників цієї групи. Можливо, у найближчому майбутньому слід очікувати на рекомендацію FDA повністю відмовитися від застосування деконгестантів?

Факт. Зазначене повідомлення FDA стосується лише фенілефрину, а саме його пероральної форми випуску, та не стосується назального спрею фенілефрину [3]. Ефективність назального фенілефрину, як і результативність інших деконгестантів, у цьому інформаційному віснику навіть не згадувалися.

Згідно з прогнозом щодо світового застосування деконгестантів, протягом 2022–2027 рр. очікується значне зростання продажу деконгестантів у всьому світі, особливо в країнах Північної Америки та Європи (рис. 2), через збільшення застосування цих препаратів для лікування закладеності носа, полегшення стану при риносинуситах, застуді та грипі [4]. Очікується швидкий темп зростання сегменту ринку назальних спреїв із сукупними середньорічними темпами зростання на рівні 7,1%; цей факт пояснюють легким використанням та швидким розвитком клінічного ефекту при застосуванні назального спрею [4]. Прогнозують деяке зростання ринку протинабрякових засобів у формі крапель.

Рисунок 2. Всесвітній ринок деконгестантів залежно від географічного регіону станом на 2021 р. [4]

Запитання. Чи змінилося ставлення провідних експертів-оториноларингологів щодо застосування деконгестантів після публікації повідомлення Порадчого комітету FDA?

Факти. Міжнародні товариства ще не встигли відреа­гувати на повідомлення FDA, тому раніше представлені настанови продовжують діяти в повному обсязі. Європейські рекомендації з лікування гострого вірусного риносинуситу, які відомі під назвою EPOS 2020, підкреслюють, що застосування декількох доз деконгестантів може сприяти зменшенню закладеності носа у дорослих із застудою [5]. Їх застосування не асоційоване з підвищенням ризику виникнення побічних дій у дорослих при короткотривалому застосуванні (рівень доказів Іа). Експерти EPOS 2020 свідчать, що деконгестанти покращують мукоциліарний кліренс у гостру фазу захворювання (рівень доказів Ib) та передбачають можливість їх застосування як на етапі самолікування, так і на етапі надання кваліфікованої медичної допомоги за умов наявності ознак обструкції та зміни кольору виділень [5]. Доцільність призначення деконгестантів для лікування гострого риносинуситу підтримує вітчизняний уніфікований клінічний протокол первинної та спеціалізованої медичної допомоги (2023) [6].

Представники EPOS 2020 не радять широко застосовувати деконгестанти при хронічному риносинуситі, але зазначають, що ці засоби можуть призначатися за умов тяжкої обструкції разом з назальним кортикостероїдом для тимчасового поліпшення самопочуття (рівень доказів Ib) [5]. Міжнародний консенсус з алергії та ринології (2021) [1] й експертна група EUFOREA [7] не вважають за доцільне застосування деконгестантів у лікуванні хронічного риносинуситу через невеликий обсяг доказової бази.

Оновлені китайські рекомендації передбачають застосування інтраназальних деконгестантів у лікуванні алергічного риніту в якості терапії 2-ї лінії через їх здатність контролювати такі симптоми, як закладеність носа та водяниста ринорея, а також поліпшувати стан хворих [8]. У настанові з лікування алергічного риніту, підготовленій групою експертів EUFOREA згідно з положенням міжнародних настанов, передбачається застосування назальних деконгестантів при тяжкому перебігу хвороби та раптовому виникненні закладеності носа [9].

Корейські настанови з лікування хронічного кашлю різноманітного генезу підтримують доцільність емпіричного застосування деконгестантів у пацієнтів із хронічним кашлем, вважаючи, що ця міра може бути достатньою для нівелювання кашлю, пов’язаного із захворюваннями верхніх дихальних шляхів [10].

Запитання. Представники незалежного Кокранівського товариства завжди формулюють свою думку неупереджено, на основі даних доказової медицини. Чи аналізували представники Кокранівського товариства ефективність та безпеку деконгестантів?

Факти. В одному з ранніх систематичних оглядів, представлених цією організацією, досліджували ефективність монотерапії назальними деконгестантами хворих на застуду [11]. Доведено, що застосування цих препаратів сприяє зниженню суб’єктивних показників гіперемії порівняно з плацебо (стандартизована середня різниця 0,49; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,070–0,92; р=0,02; докази низької якості). Більш точні висновки щодо доцільності застосування монотерапії назальними деконгестантами експерти не змогли зробити через невелику кількість досліджень, які увійшли в огляд. Експерти вважають назальні деконгестанти безпечними препаратами: статистична різниця між кількістю побічних ефектів при застосуванні судинозвужувальних засобів та плацебо була відсутня (125 та 125 випадків на 1000 хворих відповідно) [11]. Вірогідність виникнення побічних явищ при монотерапії назальними деконгестантами визнана невисокою (відношення шансів (ВШ) 0,98; 95% ДІ 0,68–1,40; р=0,90; докази низької якості) [11].

Інший систематичний огляд Кокранівського товариства характеризував можливість комбінованого застосування пероральних антигістамінних засобів/деконгестантів/анальгетиків при застуді. Проаналізувавши дані 14 досліджень (n=1298), вчені констатували, що вірогідність неефективного застосування комбінації антигістамінний засіб/деконгестант була дуже низькою (ВШ терапевтичної невдачі 0,31; 95% ДІ 0,20–0,48; докази помірного рівня), причому кількість хворих, яких необхідно пролікувати для досягнення додаткового сприятливого результату, становила всього 3,9 особи (95% ДІ 3,03–5,2) [12]. Експерти також відзначили, що в останню добу лікування (3-тя–10-та доба) 70% пацієнтів, які отримували комбінацію антигістамінний засіб/деконгестант, сприятливо відповіли на призначену терапію, тоді як у групі плацебо лише у 50% хворих відмічено позитивну відповідь на лікування [12].

Запитання. Якщо пероральний фенілефрин буде визнаний FDA неефективним препаратом, що потягне за собою вірогідне відкликання препарату з ринку, яку форму випуску деконгестанту краще використовувати у клінічній практиці?

Відповідь-роздум. Надзвичайно важливою характеристикою, яка впливає на вибір препарату, є його безпека. Основним клінічно значущим системним побічним ефектом деконгестантів вважають кардіотоксичну дію, яка розвивається при потраплянні судинозвужувального препарату в системний кровотік з наступним впливом на α-адренорецептори коронарних судин серця, що, у свою чергу, призводить до розвитку вираженої бради­аритмії, інколи до парадоксальної реакції — тахіаритмії. Таким чином, найвищий ризик розвитку кардіотоксичної дії зумовлюють пероральні форми деконгестантів, декілька кращий — інтраназальні краплі (вони можуть стікати по нижній стінці загального носового ходу, потрапляти в носоглотку, шлунок, потім — у системний кровотік, що супроводжується ризиком передозування), оптимальним вважають інтраназальний спрей з дозуючою помпою, яка забезпечує рівномірний розподіл ліків по слизовій оболонці порожнини носа та дозволяє використовувати чітко визначену дозу препарату за рахунок помпи [13]. Інтраназальне застосування деконгестантів має ряд переваг порівняно з пероральним прийомом: місцеве нанесення зумовлює локальну дію препарату, який майже не потрап­ляє в системний кровотік, за рахунок чого побічні ефекти виникають вірогідно рідше, полегшення стану хворого відбувається протягом лічених хвилин, а позитивний ефект зберігається протягом декількох годин.

Запитання. Визначившись із формою випуску деконгестанту, необхідно з’ясувати, якому представнику цієї групи доцільно надавати перевагу. Який деконгестант можна вважати оптимальним судинозвужувальним засобом?

Відповідь-роздум. Декілька нормативних документів, настанов та міжнародний консенсус, рекомендуючи призначати деконгестанти для лікування гострого вірусного або алергічного риносинуситу, не називають кращого представника групи деконгестантів, тому вибір препарату треба робити, враховуючи фармакологічні властивості лікарського засобу та клінічні особливості перебігу захворювання, наявність/відсутність коморбідної патології. Враховуючи необхідність підтримання високої комплаєнтності хворих, краще обирати засоби із швидким початком дії та середньотривалим (ксилометазолін) або тривалим (оксиметазолін) періодом напіввиведення, що дозволить пацієнту рідше приймати лікарський засіб та зберегти прихильність до терапії.

Наступним фактором, який необхідно врахувати, є резорбтивна здатність деконгестанту, котра тісно переплітається із системною біодоступністю препарату. Відомо, що максимальна резорбтивна здатність та системна біодоступність (>50%) притаманні нафазоліну, тоді як мінімальна — ксилометазоліну (≈1%) [13]. Крім цього, згідно з даними риноманометрії, саме ксилометазолін знижує опір повітряному потоку в порожнині носа протягом 8 год з його максимальним зниженням на 33%, тоді як фенілефрин забезпечує зниження носового опору лише на 17% протягом 0,5–2 год [14]. Враховуючи вищенаведені дані, оптимальним деконгестантом для застосування в клінічній практиці можна вважати назальні краплі та спрей ксилометазоліну.

Запитання. Які ключові фармакологічні характеристики ксилометазоліну?

Факти. Перший ретельний аналіз клінічних досліджень, проведених ще на початку застосування деконгестантів, довів здатність інтраназального ксилометазоліну (Гриппостад^® Рино, фірма-виробник STADA) швидко та ефективно нівелювати закладеність носа [15]. Монотерапія ксилометазоліном (Гриппостад^® Рино) забезпечує клінічно значущий протинабряковий ефект, якій вірогідно перевищує плацебо, про що свідчать показники назальної провідності через 1 год (p=0,0001), пікового суб’єктивного ефекту (p=0,0298). Ксилометазолін значно покращує назальну провідність протягом 10 год (рис. 3; р=0,0009), а також загальну оцінку та окремі показники шкали ознак застуди (р<0,05); все це сприяло зростанню задоволеності пацієнтів лікуванням (р<0,05). Таким чином, навіть одне розпилення ксилометазоліну (Гриппостад^® Рино) значно полегшує носове дихання протягом тривалого часу.

Рисунок 3. Ефективність монотерапії ксилометазоліном: нівелювання закладеності носа [15]

Ксилометазолін добре поєднується з антигістамінними засобами та антихолінергічним препаратом іпратропію бромідом. Така комбінація дозволяє одночасно усунути закладеність носа та ринорею [16].

Ксилометазолін добре переноситься; його клінічне використання досить рідко ускладнюється розвитком легких або помірних локальних побічних ефектів (носова кровотеча — 3,4%; кров’янистий слиз — 10–26%). Найчастіше на тлі прийому ксилометазоліну виникають такі неназальні побічні явища, як легкий головний (3,4%) та менструальний біль (10,3%), причому інтраназальне введення ксилометазоліну не провокує появи симпатоміметичних системних побічних ефектів, які притаманні пероральним деконгестантам (псевдоефедрин, фенілефрин), а також не чинить негативного впливу на рухливість війок миготливого епітелію і мукоциліарний кліренс [16]. Короткотривале (<10 днів) застосування ксилометазоліну у звичайних терапевтичних дозах не супроводжується виникненням синдрому рикошету або медикаментозного риніту [16].

Запитання. Гриппостад^® Рино містить декілька активних та допоміжних речовин, зокрема 85% гліцерину. З якою метою до складу препарату введено гліцерин?

Факти. Включення гліцерину у склад Гриппостад^® Рино дозволяє уникнути дискомфортного відчуття сухості та печіння, які інколи супроводжують застосування назальних деконгестантів [17]. Гліцерин зволожує верхні дихальні шляхи, підтримує цілісність слизової оболонки носа, сприяє мукоциліарному кліренсу та загоєнню ран. Комбінація швидкодіючого деконгестанту та додаткового активного агента, спрямованого на нівелювання дисфункції назального епітелію, має потенціал для забезпечення покращеного, надійного та безпечного лікування гострого вірусного риносинуситу і може служити основою для майбутніх клінічних досліджень [18]. За рахунок наявності гліцерину у своєму складі Гриппостад^® Рино має більш виражену в’язкість, що дозволяє препарату довше контактувати зі слизовою оболонкою порожнини носа та забезпечувати не тільки вазоконстрикторний, але й пом’якшувальний та зволожувальний ефект. Введення гліцерину до складу Гриппостад^® Рино дозволяє призначати препарат пацієнтам зі стоншеною слизовою оболонкою та назальною гіперреактивністю [17].

Запитання. Чи безпечно призначати ксилометазолін (Гриппостад^® Рино) дітям?

Факти. У нещодавно опублікованому дослідженні аналізували безпеку призначення 0,025% ксилометазоліну госпіталізованим немовлятам (n=989; 1285 епізодів лікування) порівняно з фізіологічним розчином [19]. У конт­рольній групі побічні дії виникали з частотою 20,0/100 епізодів лікування, в досліджуваній групі небажані явища фіксували з частотою 10,5/100 епізодів лікування, що було вірогідно нижче, ніж при використанні фізіологічного розчину (ВШ 0,47; 95% ДІ 0,29–0,75; p=0,002) [19]. Побічні дії при застосуванні ксилометазоліну мали легкий характер та не були небезпечними для життя. На підставі отриманих даних низькі дози ксилометазоліну визнані безпечними для призначення госпіталізованим немовлятам [19]. Думку щодо низького ризику розвитку серйозних побічних ефектів підтримують автори іншої оглядової роботи [20]. Нині на вітчизняному фармацевтичному ринку представлені 3 форми випуску Гриппостад^® Рино — 0,1% спрей, 0,1% та 0,05% назальні каплі; спрей та 0,1% назальні каплі можуть бути призначені дітям віком з 12 років, 0,05% назальні каплі рекомендовані для застосування у дітей віком з 1 року під наглядом дорослих [17].

Запитання. Деякі практикуючі лікарі надають перевагу застосуванню назальних деконгестантів перед проведенням інструментальних досліджень носоглотки, риноендоскопії, назальної інтубації. Чи існують доказові дані, які підтверджують ефективність цієї рекомендації?

Факти. Ретроспективний аналіз медичних карт дітей (n=29; середній вік 3 роки), які перенесли оперативне втручання на слізній залозі, підтримує доцільність передопераційного застосування ксилометазоліну. У передопераційний період дітям призначали інтраназальний 0,05% ксилометазолін, що дозволило покращити операційний доступ під час втручання [21].

В іншому сліпому рандомізованому контрольованому дослідженні пацієнтам (n=120) перед назальною інтубацією рекомендували використовувати інтраназальні краплі ксилометазоліну або адреналіну (1:10 000) з метою зменшення носової кровотечі, типового ускладнення інтубації. Частота виникнення сильних носових кровотеч на тлі застосування ксилометазоліну була нижчою, ніж при використанні адреналіну (3,63 проти 14,54% відповідно; р<0,05). Під час екстубації кровотечі також рідше реєстрували в групі ксилометазоліну порівняно з адреналіном (38,2 проти 68,5% відповідно; р<0,05) [22]. Ксилометазолін може бути ефективною альтернативою назальним компресам для зниження частоти та тяжкості носової кровотечі під час назальної інтубації.

Висновок

Назальні деконгестанти продовжують широко використовуватися в усьому світі. У найближчому майбутньому можна очікувати на виведення з фармацевтичного ринку перорального фенілефрину. Найбільш ефективним способом введення деконгестантів вважається інтраназальне застосування. Ксилометазолін (Гриппостад^® Рино) рекомендований для лікування гострого вірусного риносинуситу; він також може бути застосований для додаткової терапії хронічного риносинуситу, хронічного кашлю, використовуватися в якості передопераційної підготовки при риноендо­скопії.



HCP-GRI-01-06112023

Список використаної літератури

• 1. Orlandi R.R., Kingdom T.T., Smith T.L. (2021) International consensus statement on allergy and rhinology: rhinosinusitis 2021. Int. Forum Allergy Rhinol., 11(3): 213–739. doi: 10.1002/alr.22741.
• 2. nursing-skills.blogspot.com/2015/10/action-of-decongestant.html.
• 3. http://www.fda.gov/drugs/drug-safety-and-availability/fda-clarifies-results-recent-advisory-committee-meeting-oral-phenylephrine.
• 4. Decongestants Market — Forecast (2023–2028). Decongestants Market Overview. http://www.industryarc.com/Report/17413/decongestants-market.html#:~:text=The%20effective%20constituent%20in%20nearly,sinus%20congestion%20than%20a%20placebo.
• 5. Fokkens W.J., Lund V.J., Hopkins C. et al. (2020) European Position Paper on Rhinosinusitis and Nasal Polyps 2020. Rhinology, 58(Suppl. S29): 1–464. doi: 10.4193/Rhin20.600.
• 6. Уніфікований клінічний протокол первинної та спеціалізованої медичної допомоги. moz.gov.ua/uploads/10/50495-dn_1793_13102023_dod_1.pdf.
• 7. Pocket guide Chronic rhinosinusitis. EUFOREA (2022) http://www.euforea.eu/news/chronic-rhinosinusitis-pocket-guide.
• 8. Zhang M., Ao T., Cheng L. (2023) Highlights of the treatment of allergic rhinitis according to Chinese guidelines. Current Opinion in Allergy and Clinical Immunolo­gy, 23(4): 334–340. DOI: 10.1097/ACI.0000000000000921.
• 9. Pocket guide Allergic rhinitis. EUFOREA (2021) http://www.euforea.eu/news/paediatric-allergic-rhinitis-pocket-guide.
• 10. Rhee C.K., Jung J.Y., Lee S.W. et al. (2016) The Korean Cough Guideline: Recommendation and Summary Statement. Tuberc. Respir. Dis. (Seoul), 79(1): 14–21. doi: 10.4046/trd.2016.79.1.14.
• 11. Deckx L., De Sutter A.I., Guo L. et al. (2016) Nasal decongestants in monotherapy for the common cold. Cochrane Database Syst. Rev., 10(10): CD009612. doi: 10.1002/14651858.CD009612.pub2.
• 12. De Sutter A.I., Eriksson L., van Driel M.L. (2022) Oral antihistamine-decongestant-analgesic combinations for the common cold. Cochrane Database Syst. Rev., 1(1): CD004976. doi: 10.1002/14651858.CD004976.pub4.
• 13. Тулупов Д.А., Федотов Ф.А, Карпова Е.П. (2018) Современные аспекты применения назальних сосудосуживающих и вспомогательных препаратов в педиатрической практике. Медицинский совет, 2: 114–117.
• 14. Haenisch B., Walstab J., Herberhold S. et al. (2010) Alpha-adrenoceptor agonistic activity of oxymetazoline and xylometazoline. Fundam. Clin. Pharmacol., 24(6): 729–739. doi: 10.1111/j.1472-8206.2009.00805.x.
• 15. Eccles R., Martensson K., Chen S.C. (2010) Effects of intranasal xylometazoline, alone or in combination with ipratropium, in patients with common cold. Curr. Med. Res. Opin., 26(4): 889–899. doi: 10.1185/03007991003648015.
• 16. Eccles R., Eriksson M., Garreffa S. et al. (2008) The nasal decongestant effect of xylometazoline in the common cold. Am. J. Rhinol., 22(5): 491–496. doi: 10.2500/ajr.2008.22.3202.
• 17. Інструкція для застосування препарату Гриппостад^® Рино. compendium.com.ua/info/149959/30928/.
• 18. Tratnjek L., Simic L., Vukelic K. et al. (2023) Novel nasal formulation of Xylometazoline with Hyaluronic Acid: in vitro ciliary beat frequency study. Eur. J. Pharm. Biopharm. Oct 5: S0939–6411(23)00262-X. doi: 10.1016/j.ejpb.2023.10.002.
• 19. van Stralen K.J., van Tol J.E., de Wildt S.N. et al. (2023) Use of xylometazoline in hospitalised infants: is it safe? A retrospective cohort study. Arch. Dis. Child., 108(1): 62–66. doi: 10.1136/archdischild-2022-324127.
• 20. Mensink M.H.A., Wieringa N., Videler W. et al. (2022) Neustoilet bij zuigelingen met rinitis [Nasal toilet in infants with rhinitis: nasal passage crucial, so treat with xylometazoline]. Ned. Tijdschr. Geneeskd., 166: D6606.
• 21. Joganathan V., Beigi B. (2018) Safety of the use of xylometazoline nasal spray in young children undergoing lacrimal surgery: an observational study. Eur. J. Ophthalmol., 28(3): 279–281. doi: 10.5301/ejo.5001054.
• 22. Patel S., Hazarika A., Agrawal P. et al. (2020) A prospective randomized trial of xylometazoline drops and epinephrine merocele nasal pack for reducing epistaxis during nasotracheal intubation. J. Dent. Anesth. Pain Med., 20(4): 223–231. doi: 10.17245/jdapm.2020.20.4.223.