Ішемія без обструкції коронарних судин: положення Делфі-консенсусу щодо вибору антиангінального засобу

Протягом останніх 5 років перелік кардіологічної патології поповнився ще однією хворобою — ішемією без обструкції коронарних артерій (ischemia with non-obstructive coronary arteries — INOCA). У 2019 р. Європейське товариство кардіологів (European Society of Cardiology — ESC) опуб­лікувало рекомендації з діагностики та ведення пацієнтів із хронічними коронарними синдромами (ХКС), до складу яких віднесена INOCA [1]. Через рік кардіологи всього світу мали змогу ознайомитися з консенсусними положеннями, в яких експерти Європейської асоціації з черезшкірного кардіоваскулярного втручання (ЧКВ) (Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions — EAPCI), Робочої групи з коронарної патофізіології та мікроциркуляції за підтримки дослідної міжнародної групи з коронарних вазомоторних розладів охарактеризували соціально-економічну значущість INOCA [2]. У зазначеному документі підкреслюється, що в популяції осіб, які перенесли інвазивну коронароангіографію з приводу стенокардії або безбольової ішемії, INOCA відмічають майже у 70% хворих, причому частіше від цієї патології страждають жінки (50–70%), ніж чоловіки (30–50%).

На думку представників вищезазначених провідних наукових товариств, INOCA не є доброякісним станом, її перебіг пов’язаний з високою частотою небажаних явищ, погіршенням якості життя [1, 2]. У дослідженні Women’s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE) встановлено, що жінкам зі стенозом коронарних артерій 0–49% притаманна підвищена частота розвитку значних серцево-судинних подій (МАСЕ) протягом 5 років порівняно із безсимптомними представницями загальної популяції [3]. У нещодавно опублікованих результатах піддослідження WISE продемонстровано, що уповільнений коронарний кровоплин на тлі INOCA асоційований зі зростанням ризику смерті (р=0,038), MACE (р=0,006), включаючи інфаркт міокарда, інсульт та госпіталізацію з приводу серцевої недостатності [4].

Патофізіологічні механізми INOCA

У настанові EAPCI вперше представлений алгоритм лікування INOCA залежно від фенотипу захворювання — мікросудинної стенокардії (МСС) або вазоспастичної стенокардії (ВСС) [2]. Японські рекомендації з діагностики та лікування ВСС та коронарної мікросудинної дисфункції детально описують патофізіологічні механізми виникнення цієї патології (рис. 1) [5].

Рисунок 1. Механізми виникнення ішемії міокарда при INOCA [5]

Згідно з існуючим уявленням, основна функція епікардіальних артерій полягає в забезпеченні адекватної провідності, в той час як мікросудини відповідають за задоволення потреб навколишніх тканин, у тому числі кардіоміоцитів, у кисні. Коронарна мікросудинна дисфункція розвивається в умовах нездатності мікросудин забезпечити адекватну перфузію міокарда під час стресу або навіть у стані спокою [6]. Порушення перфузії відбувається внаслідок функціональних або структурних аномалій епікардіальних коронарних артерій та мікросудин [5]. Спазм коронарних судин може спровокувати ішемію міокарда через транзиторне гіперскорочення епікардіальних коронарних артерій/мікросудин, яке провокує виникнення ішемії постачання (див. рис. 1).

З іншого боку, порушення метаболічної вазодилатації коронарних мікросудин через функціональні або структурні аномалії, яке проявляється зменшенням резерву коронарного кровоплину або зростанням індексу мікроциркуляторної резистентності, може спричинити ішемію міокарда в ситуаціях, коли споживання кисню міокардом значно зростає, що подібно до механізму виникнення стенокардії напруження при обструктивній ішемічній хворобі серця [6].

У новій настанові з діагностики та лікування INOCA експерти, представники Японського товариства циркуляції (Japanese Circulation Society — JCS) підкреслюють багатофакторність механізмів розвитку захворювання внаслідок функціональних або структурних порушень коронарних мікросудин, включаючи підвищену вазоконстрикцію, порушення ендотелійзалежної або ендотелійнезалежної коронарної вазодилатаційної здатності, структурних змін, що призводять до підвищення коронарного мікросудинного опору (звуження просвіту, ремоделювання судин, розрідження судин та екстрамуральна компресія), які можуть виникати окремо або в комбінації (рис. 2) [5].

Рисунок 2. Функціональні та структурні коронарні аномалії при INOCA та коронарній мікросудинній дисфункції [5]

Терапія INOCA: фокус на антиангінальні засоби

Враховуючи патофізіологічні механізми виявлення INOCA, найефективнішим способом фармакотерапії цієї патології є забезпечення достатньої вазодилатації та нівелювання судинного спазму, завдяки чому значно покращуються клінічні результати та підвищується якість життя у хворих на INOCA [7]. Доцільність фармакотерапії підтверджують рекомендації ЕАРСІ, де в якості терапії МСС 1-ї лінії передбачено застосування добре відомих ліків: блокаторів β-адренорецепторів, блокаторів кальцієвих каналів, в якості терапії 2-ї лінії призначаються відносно «нові» препарати: нікорандил, ранолазин, івабрадин, триметазидин [2]. Терапія ВСС ґрунтується на застосуванні блокаторів кальцієвих каналів, тривалодіючих нітратів та нікорандилу [2]. Незважаючи на відносне нещодавнє представлення алгоритму лікування INOCA, протягом останніх років усе частіше стали лунати заклики до зміни запропонованої терапії, зокрема, завдяки більш активному застосуванню нікорандилу [8].

Нікорандил виявляє судинорозширювальні властивості за допомогою двох різних механізмів дії. Подібно до нітратів, нікорандил одночасно забезпечує вивільнення оксиду азоту (NO⁺) та підвищення рівня циклічного гуанозинмонофосфату, що призводить до появи вазодилатації — розслаблення гладких м’язів (рис. 3). Крім того, відкриваючи мембранні К⁺АТФ-канали, нікорандил сприяє гіперполяризації клітинної мембрани, зменшуючи вміст внутрішньоклітинного кальцію та посилюючи вазодилатацію, яка вже виникла [9], знижуючи тим самим перед- та постнавантаження на міокард [10]. Описуються також додаткові властивості нікорандилу, зокрема, здатність інгібувати агрегацію тромбоцитів та зменшувати розмір атеросклеротичних бляшок [11].

Порівняно з іншими відомими вазодилататорами нікорандил має декілька суттєвих відмінностей, які дуже важливі в лікуванні INOCA (табл. 1) [8].

Таблиця 1. Порівняння механізмів дії тривалодіючих нітратів та нікорандилу [8]

Доказові дані та міжнародні настанови: нікорандил у терапії INOCA

Ефективність нікорандилу в лікуванні INOCA продемонстрована в декількох дослідженнях та метааналізах. Так, у плацебо-контрольованому дослідженні IONA (n=5126) нікорандил значно знижував вірогідність досягнення комбінованої кінцевої точки: коронарної смерті, нефатального інфаркту міокарда або незапланованої госпіталізації з приводу кардіального болю в грудях (відношення шансів (ВШ) 0,83; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,72–0,97; р=0,014) [12].

Доведена ефективність застосування нікорандилу в лікуванні мікросудинної стенокардії. Згідно з результатами метааналізу 24 рандомізованих контрольованих досліджень, призначення нікорандилу пацієнтам з кардіальним синдромом Х сприяє нівелюванню симптомів стенокардії (ВШ 1,24; 95% ДІ 1,19–1,29; р<0,00001), покращанню електрокардіограми у спокої (ВШ 1,24; 95% ДІ 1,15–1,33; р<0,00001), подов­женню часу до депресії сегмента ST на 1 мм під час виконання тредміл-тесту (зважена середня різниця (ЗСР) 38,41; 95% ДІ 18,46–58,36; р=0,0002), поліпшенню функції ендотелію завдяки зниженню рівня ендотеліну-1 (стандартизована різниця середніх –2,22; 95% ДІ –2,61…–1,83; р<0,00001) і зростанню вмісту оксиду азоту (ЗСР 27,45; 95% ДI 125,65–29,24; р<0,00001) [13].

Експерти різноманітних міжнародних організацій рекомендують призначати нікорандил в якості терапії INOCA 2-ї лінії: англійські експерти радять застосовувати цей антиангінальний засіб при МСС та ВСС у пацієнтів з поганою переносимістю нітратів [14], представники ESC передбачають використання нікорандилу при ВСС (рівень доказів ІІа) [15], положення японської настанови JCS також підтримують доцільність антиангінальної терапії INOCA за допомогою нікорандилу, підкреслюючи його кращу переносимість порівняно з нітратами [5], не допускаючи призначення такого антиангінального засобу, як молсидомін [5, 14, 15]. На думку деяких провідних кардіологів, таке коло застосування нікорандилу насправді обмежує лікувальний потенціал нікорандилу та не дає препарату виявити всю свою антиангінальну міць [8]. Такого висновку дійшли автори нещодавно опублікованого Делфі-консенсусу, присвяченого аналізу доцільності застосування нікорандилу при INOCA [8].

Делфі-консенсус: нікорандил у лікуванні INOCA

Протягом останніх десятиліть у медицині особливого значення набули так звані Делфі-консенсуси, що являють собою статистичну методику узагальнення думок групи експертів, які намагаються досягти консенсусу з будь-якого питання завдяки аналізу ставлень окремих експертів із застосуванням серії спеціально розроблених анкет (опитувальників). Згідно з вимогами до подібних робіт, збір думок експертів проводять анонімно шляхом розсилки формалізованих анкет звичайною та електронною поштою; використовуються також онлайн-анкетування, спеціалізовані програми та бази даних. Завдяки такому детальному аналізу визначається найбільш загальна думка експертів з питання, що розглядається: оцінка доцільності та ефективності застосування запропонованого методу лікування. Вищезазначений механізм збору та оцінки думок провідних експертів суттєво впливає на положення діючих настанов. Яскравим прикладом такого впливу може бути ситуація, яка склалася в гастроентерології: спочатку в межах Делфі-консенсусу експерти-гастроентерологи висловили думку щодо доцільності модифікації терміну неалкогольної жирової хвороби печінки, спонукавши звернути на це питання міжнародну гастроентерологічну спільноту під час всесвітньої конференції EASL 2023, наслідком чого стала трансформація дефініції зазначеної патології в метаболічноасоційовану жирову хворобу печінки, що, у свою чергу, стало прецедентом до перегляду існуючих підходів до лікування.

Цього року вчені представили результати Делфі-консенсусу, що ґрунтується на використанні опитувальника «Знання, ставлення та сприйняття» (Knowledge, Attitude, and Perception — КАР), спеціально розробленого для обговорення актуальних питань лікування INOCA із застосуванням антиангінальних засобів та нікорандилу [8]. 13 провідних лікарів загальної практики та інтервенційних кардіологів дали анонімні відповіді на запитання, які містилися в КАР-анкеті (табл. 2).

Таблиця 2. Опитувальник КАР щодо застосування нікорандилу при INOCA [8]

Проаналізувавши отримані відповіді, експерти Делфі-консенсусу висловили думку щодо більш активного застосування нікорандилу та доцільності його призначення хворим на INOCA, хронічний коронарний синдром, рефрактерну стенокардію, особам у передпроцедуральний період ЧКВ, передбачаючи можливість комбінації нікорандилу з блокаторами β-адренорецепторів, нітратами та триметазидином (табл. 3) [8].

Таблиця 3. Клінічні рекомендації щодо застосування вазодилататорів та нікорандилу при стенокардії та ХКС [8]

Таким чином, провідні практикуючі лікарі висловили думку щодо більш активного застосування нікорандилу та доцільності його призначення хворим на INOCA, ХКС, рефрактерну стенокардію, в передпроцедуральний період ЧКВ та передбачають можливість комбінації нікорандилу з блокаторами β-адренорецепторів, нітратами та триметазидином [8].

Висновок

INOCA являє собою відносно нову патологію, підходи до лікування якої обговорюються в різноманітних міжнародних настановах. Більшість існуючих рекомендацій (ЕАРСІ, ESC, JCS) передбачає застосування нікорандилу в якості антиангінальної терапії INOCA 2-ї лінії (рівень доказів ІІа) [5, 14, 15]. Останнім часом висловлюються думки, що такі лімітовані показання до застосування нікорандилу насправді значно обмежують його лікувальний потенціал.

Нікорандил, антиангінальний засіб з подвійним механізмом вазодилататорної дії, вважають ефективним багатоцільовим препаратом для кардіопротекції [16]. Положення нещодавно опублікованого Делфі-консенсусу передбачають можливість більш широкого застосування нікорандилу: його радять призначати пацієнтам із INOCA, ХКС, рефрактерною стенокардією, в передпроцедуральний період ЧКВ з можливою комбінацією з блокаторами β-адренорецепторів, нітратами та триметазидином [8]. Нікорандил рекомендований європейськими та міжнародними настановами для лікування стабільної стенокардії, в тому числі INOCA, як засіб 2-ї лінії терапії, та схвалений Делфі-консенсусом для більш широкого застосування.

Нікорандил на вітчизняному фармацевтичному ринку презентує швейцарська компанія Acino під торговельною назвою Нікорель^®. Поєднуючи антиангінальні та кардіопротекторні властивості, Нікорель^® забезпечує збалансовану артеріальну й венозну дилатацію, нормалізує перед- та післянавантаження на серце без виникнення синдрому рикошету та розвитку толерантності. Кожна таблетка Нікорель^® містить 10 або 20 мг нікорандилу, крім цього, таблетки можна ділити на дві половини, завдяки чому можна підібрати необхідну дозу для кожного хворого.



UA-NICO-PUB-102023-041

Список використаної літератури

• 1. Knuuti J., Wijns W., Saraste A. et al. (2020) 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes: The Task Force for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes of the European Society of Cardiology (ESC). Eur. Heart J., 41(3): 407–477. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425.
• 2. Kunadian V., Chieffo A., Camici P. et al. (2021) An EAPCI Expert Consensus Document on Ischaemia with Non-Obstructive Coronary Arteries in Collaboration with European Society of Cardiology Working Group on Coronary Pathophysiology & Microcirculation Endorsed by Coronary Vasomotor Disorders International Study Group. EuroIntervention, 16(13): 1049–1069. doi: 10.4244/EIJY20M07_01.
• 3. Gulati M., Cooper-DeHoff R.M., McClure C. et al. (2009) Adverse cardiovascular outcomes in women with nonobstructive coronary artery disease: a report from the Women’s Ischemia Syndrome Evaluation Study and the St. James Women Take Heart Project. Arch. Intern. Med., 169(9): 843–850. doi: 10.1001/archinternmed.2009.50.
• 4. AlBadri A., Bairey Merz C.N., Johnson B. et al. (2019) Impact of Abnormal Coronary Reactivity on Long-Term Clinical Outcomes in Women. J. Am. Coll. Cardiol., 73(6): 684–693. doi: 10.1016/j.jacc.2018.11.040.
• 5. Hokimoto S., Kaikita K., Yasuda S. et al. (2023) JCS/CVIT/JCC 2023 Guideline Focused Update on Diagnosis and Treatment of Vasospastic Angina (Coronary Spastic Angina) and Coronary Microvascular Dysfunction. Circ. J., 87(6): 879–936. doi: 10.1253/circj.CJ-22-0779.
• 6. Ashokprabhu N.D., Quesada O., Alvarez Y. et al. (2023) INOCA/ANOCA: Mechanisms and novel treatments. Am. Heart J. Plus, 30: 100302. doi: 10.1016/j.ahjo.2023.100302.
• 7. Ford T.J., Stanley B., Sidik N. et al. (2020) 1-Year Outcomes of Angina Management Guided by Invasive Coronary Function Testing (CorMicA). JACC Cardiovasc. Interv., 13(1): 33–45. doi: 10.1016/j.jcin.2019.11.001.
• 8. Chakraborty R. (2023) Nicorandil, Novel Potassium Adenosine Triphosphate Channel (K+ ATP) Opener in Ischemia With Non-Obstructive Coronary Arteries (INOCA) and Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD): Delphi Consensus Statement. Cureus, 15(1): e33624. doi: 10.7759/cureus.33624.
• 9. Giannopoulos A.A., Giannoglou G.D., Chatzizisis Y. (2016) Pharmacological approaches of refractory angina. Pharmacol. Ther., 163: 118–131. doi: 10.1016/j.pharmthera.2016.03.008.
• 10. Zhang Y., Wang X., Liu R. et al. (2021) The effectiveness and safety of nicorandil in the treatment of patients with microvascular angina: A protocol for systematic review and meta-analysis. Medicine (Baltimore), 100(2): e23888. doi: 10.1097/MD.0000000000023888.
• 11. Cheng K., Alhumood K., El Shaer F. et al. (2021) The Role of Nicorandil in the Management of Chronic Coronary Syndromes in the Gulf Region. Adv. Ther., 38(2): 925–948. doi: 10.1007/s12325-020-01582-w.
• 12. IONA Study Group (2002) Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet, 359(9314): 126–175. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08265-X.
• 13. Jia Q., Shi S., Yuan G. et al. (2020) The effect of nicorandil in patients with cardiac syndrome X: A meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore), 99(37): e22167. doi: 10.1097/MD.0000000000022167.
• 14. Ford T.J., Berry C. (2019) How to Diagnose and Manage Angina Without Obstructive Coronary Artery Disease: Lessons from the British Heart Foundation CorMicA Trial. Interv. Cardiol., 14(2): 76–82. doi: 10.15420/icr.2019.04.R1.
• 15. Bairey Merz C.N., Pepine C.J., Shimokawa H. et al. (2020) Treatment of coronary microvascular dysfunction. Cardiovasc. Res., 116(4): 856–870. doi: 10.1093/cvr/cvaa006.
• 16. Pearce L., Carr R., Yellon D. et al. (2023) Nicorandil — an Effective Multitarget Drug for Cardioprotection? Cardiovasc. Drugs Ther., 37(1): 5–8. doi: 10.1007/s10557-022-07397-x.

Надійшла до редакції/Received: 13.10.2023
Прийнято до друку/Accepted: 17.10.2023