Антагоністи CGRP при мігрені: від патофізіології до лікування

Підготовлено редакцією журналу «Український медичний часопис»

Останніми роками у клінічному веденні пацієнтів з мігренню відбулися суттєві зміни, які відображено в рекомендаціях та висновках експертних товариств [1–3]. Вони стосуються нового класу препаратів, що мають виняткову специфічність до одного з основних патогенетичних чинників захворювання — пептиду, пов’язаного з геном кальцитоніну (calcitonin gene-related peptide — CGRP). Моноклональні антитіла до CGRP мають «відмінний», за висловом експертів Європейської федерації головного болю (European Headache Federation), профіль безпеки та ефективність, яка принаймні порівнюється з ефективністю раніше використовуваних профілактичних препаратів. Протягом останніх кількох років у всьому світі проведено низку клінічних випробувань моноклональних антитіл до CGRP у превентивному лікуванні епізодичної та хронічної мігрені. Результати щодо безпеки та ефективності були незмінно переконливими, що зумовило схвалення еренумабу, фреманезумабу галканезумабу та ептінезумабу для превентивного лікування епізодичної та хронічної мігрені у дорослих у ЄС та США. В Україні на сьогодні єдиним препаратом цієї групи є Аджові^ТМ (фреманезумаб) (225 мг) у попередньо наповненому шприці. Завершення публікації рандомізованих контрольованих випробувань, а також досліджень щодо застосування моноклональних антитіл до CGRP у реальній клінічній практиці спонукало наукові товариства взяти до уваги нову інформацію і сформувати оновлені консенсусні рекомендації. Наводячи головні висновки з цих матеріалів, ми частково зберегли структуру питань та відповідей, додавши деякі факти з інших джерел.

Патофізіологія та маркери мігрені

Мігрень — 3-тє за поширеністю та 2-ге за частотою непрацездатності захворювання у світі серед людей віком 20–50 років, причому хронічна мігрень (ХМ) (напади ≥15 днів на місяць протягом принаймні 3 місяців) вражає 1,4–2,2% населення [4].

Центральну роль у виникненні головного болю під час нападів мігрені відіграє тригеміноваскулярна система. Вона складається із судин твердої та м’якої мозкових оболонок та волокон верхньої (очної, чутливої) гілки трійчастого нер­ва, які оточують ці судини (полімодальні ноцицептивні аференти Aδ і C). Ці волокна передають ноцицептивну інформацію до хвостового ядра трійчастого нерва, яке є частиною тригеміноцервікального комплексу й отримує аферентні сигнали також від першого спинномозкового нерва (іннервує тверду мозкову оболонку).

Надмірна активація тригеміноваскулярної системи, що зумовлює напад (табл. 1), відбувається двоспрямовано: ортодромно, коли ноцицептивна інформація передається до хвостового ядра трійчастого нерва, таламуса та соматосенсорної кори; й антидромно, викликаючи асептичне менінгеальне запалення внаслідок вивільнення вазоактивних нейропептидів (субстанція P, CGRP, VIP, ендотелін-3, PACAP, нейропептид Y, пептид гістидин-метіонін і нейрокінін A).

Таблиця 1. Короткий опис патофізіології мігрені [5]

CGRP — це молекула, яка найбільш послідовно асоціюється з активацією трійчастої судинної системи. Виявляє сильний судинорозширювальний ефект, полегшує ноцицепцію, відіграє важливу роль у центральній сенсибілізації і, отже, в алодинії та гіпералгезії, а також у фотофобії — одній із найбільш характерних ознак нападів мігрені (рис. 1).

Рисунок 1. Локалізація дії мАТ до CGRP у головному мозку [7]

Наявність CGRP у тригеміноваскулярній системі, спостереження за його вивільненням під час фази головного болю при нападі мігрені та індукція мігренеподібного головного болю після внутрішньовенного введення екзогенного CGRP дали змогу висловити припущення, що він відіграє провідну роль у патофізіології мігрені [6]. Відкриття цього патофізіологічного механізму зумовило розробку першого класу препаратів спрямованої дії для превентивного лікування як епізодичної мігрені (EM), так і ХM, — моноклональних антитіл до CGRP (анти-CGRP мАТ) (ептінезумаб, фреманезумаб і галканезумаб) або її рецепторного комплексу (еренумаб). Яке місце вони займають у лікуванні ЕМ та ХМ, розглянуто нижче.

Наскільки ефективним є протинападове лікування?

Лікування мігрені в ідеалі мають розпочинати та підтримувати лікарі первинної медичної допомоги з направленням до спеціалістів у випадках, які є діагностично складними або не відповідають на лікування.

Фармакотерапія мігрені, згідно з діючими рекомендаціями професійних товариств, зокрема, Європейської федерації головного болю (European Headache Federation) та Американського товариства головного болю (American Headache Society), передбачає триступінчастий підхід, причому перш ніж переходити на наступну сходинку, слід спробувати пролікувати три напади (рис. 2).

Рисунок 2. Ступінчастий підхід до лікування мігрені [8–10]

Якщо лікування пероральним триптаном забезпечує деяке, але неадекватне полегшення болю, клініцисти можуть рекомендувати комбінацію триптану з нестероїдними протизапальними препаратами (наприклад суматриптан і напроксен натрію) (рис. 3). При цьому суматриптан для підшкірного введення — найбільш ефективний та швидкодіючий протинападовий засіб [8], в Україні, на жаль, відсутній. Те саме стосується дитанів та гепантів, які у рекомендаціях посіли третю сходинку. За їх відсутності після комбінації триптанів з напроксеном доцільно переходити до превентивного лікування (див. рис. 2).

Рисунок 3. Усунення болю через 2 год у РКВ лікування мігрені за даними Кокранівських оглядів [11]

А) неспецифічне, Б) специфічне протинападове лікування.

Основна проблема превентивної терапії

Неефективність протинападової терапії може бути показанням до превентивної. Взагалі будь-якому пацієнту з мігренню, у якого вона недостатньо добре контролюється лише протинападовою терапією, дорослому чи дитині, слід додатково запропонувати профілактичну терапію [9, 10]. Показання до її призначення наступні:

• мігрень заважає повсякденному життю пацієнта, незважаючи на протинападове лікування;
• часті напади;
• протипоказання, неефективність, зловживання протинападовими засобами;
• побічні явища при застосуванні протинападових засобів;
• побажання пацієнта.

Для превентивного лікування використовують пероральні засоби: блокатори бета-адренорецепторів (враховуючи загальні протипоказання, включаючи супутню депресію), амітриптилін (може бути доцільним, коли мігрень співіснує з головним болем напруги, депресією або порушенням сну), протиепілептичні засоби, зокрема, топірамат та вальпроат (не призначають жінкам дітородного віку), кандесартан, антагоніст кальцію флунаризин тощо. Проте ця стандартна терапія має кілька проблем з точки зору ефективності, переносимості, прихильності до лікування та взаємодії лікарських засобів. Лікування цими засобами призупиняється приблизно у кожного 5-го пацієнта через побічні ефекти [12], причому лише один із п’яти демонструє належну прихильність до лікування через рік [13]. Побічні явища називають найпоширенішою причиною припинення терапії. Вважається, що основні причини недостатньої ефективності та неоптимальної переносимості пов’язані з множинними механізмами дії цих препаратів, які були первинно розроблені для лікування інших патологій [14, 15].

Анти-CGRP мАТ є відносно новим класом препаратів для превентивного лікування мігрені, при цьому їх ефективність вже підтверджена низкою рандомізованих клінічних досліджень (РКД), кожне з яких включало велику кількість пацієнтів. Згідно з отриманими результатами, а також доступними на сьогодні даними реальної практики, ці препарати мають добру переносимість та ефективність, порівнянну з раніше застосованими засобами неспецифічної терапії. Це забезпечує їм додаткову цінність у профілактиці мігрені [2, 16].

Так, за результатами аналізу рандомізованих (у паралельних групах або перехресних) подвійних сліпих РКД частота відміни при лікуванні ЕМ та ХМ анти-CGRP мАТ була значно нижчою порівняно зі стандартними пероральними профілактичними засобами (рис. 4, 5).

Рисунок 4. Різниця у частоті припинення лікування через побічні ефекти (у групі лікування порівняно з плацебо, %) та зміна кількості днів з мігренню на місяць (monthly migraine days — MMD) порівняно з плацебо у пацієнтів з ЕМ. Розмір кола відповідає кількості пацієнтів, які отримували превентивний засіб у всіх РКВ

Кан — кандесартан; амі — амітриптилін; топ — топірамат: вал — вальпроат; CGRP — моноклональні антитіла до CGRP; β — блокатори бета-адренорецепторів [16].

Рисунок 5. Різниця у частоті припинення лікування через побічні ефекти (у групі лікування порівняно з плацебо, %) та зміна MMD порівняно з плацебо у пацієнтів з ХМ. Розмір кола відповідає кількості пацієнтів, які отримували превентивний засіб у всіх РКВ [16]

Топ — топірамат: ботул — ботулінічний нейротоксин типу А.

За результатами цього аналізу при EM, як і при ХM, найбільше зниження MMD було забезпечено анти-CGRP мАТ. При цьому їх ефективність у реальній клінічній практиці може навіть бути вищою [16]. Крім того, у всіх 4 РКД ефективність анти-CGRP мАТ вивчалася також у пацієнтів з мігренню, що важко піддавалася лікуванню, із попереднім досвідом застосування 2–4 превентивних методів [17–20].

Таким чином, анти-CGRP мАТ мають ефективність, яка принаймні зіставна з такою поточної пероральної терапії. Цей висновок підтверджується декількома РКД, у кожному з яких брала участь велика кількість пацієнтів. Додатковою перевагою анти-CGRP мАТ порівняно з класичними превентивними протимігренозними препаратами є їх хороша переносимість.

Зміна європейської парадигми щодо превентивного лікування

Яке місце анти-CGRP мАТ у сучасній європейській концепції лікування? Щоб відповісти на це запитання, звернемося до оновлених тематичних рекомендацій Європейської федерації головного болю (European Headache Federation — EHF), опублікованих трохи більше 1 року тому [21]. Необхідність у внесенні змін (у минулій версії анти-CGRP мАТ рекомендували в якості 3-ї лінії превентивного лікування) виникла у зв’язку з появою результатів обсерваційних досліджень щодо застосування анти-CGRP мАТ в умовах реальної клінічної практики. Підтверджено, що профіль переносимості та безпеки анти-CGRP мАТ є відмінним, а прихильність до лікування не вказується як критична проблема, як це було з пероральним лікуванням. Застосування анти-CGRP мАТ при ЕМ та ХМ, зокрема, фреманезумабу (як щомісячної, так і щоквартальної дози) призводить до статистично достовірного зменшення кількості днів з мігренню на місяць та кількості днів застосування протинападового лікування (табл. 2, 3).

Таблиця 2. Резюме висновків щодо моноклональних антитіл, спрямованих на шлях CGRP, для профілактики ЕМ (точність висновків оцінено як високу для всіх параметрів) [21].

Таблиця 3. Резюме висновків щодо моноклональних антитіл, спрямованих на шлях CGRP, для профілактики ХМ (точність висновків оцінено як помірну для двох перших та низьку — останнього параметра) [21].

Тож, як зазначено в діючих рекомендаціях EHF, анти-CGRP мАТ до мають ефективність, яка принаймні порівнянна з ефективністю раніше використовуваних превентивних препаратів (табл. 4). Їх основною додатковою перевагою порівняно з класичними превентивними засобами є безпрецедентний профіль безпеки, який також пов’язаний із простотою застосування та високою ефективністю [16].

Таблиця 4. Резюме консенсусних тверджень експертів EHF [21]

Такі висновки спонукають лікарів та пацієнтів з мігренню надавати перевагу анти-CGRP мАТ як препаратам першого ряду [21]. Враховуючи загальні докази переваг цих засобів, простоту їх застосування та відсутність причин, які б зробили це небажаним з клінічної точки зору, експерти EHF підтримують пропозицію пропонувати анти-CGRP мАТ як терапію першої лінії. Наголошено, що відкладення призначення анти-CGRP мАТ є неоптимальною парадигмою лікування, яка не дає миттєвих переваг та може викликати прогресування захворювання та хронізацію. Обираючи препарат, слід враховувати анамнез пацієнта, супутню патологію та тяжкість симптомів. Коморбідна депресія та мігрень можуть свідчити на користь вибору антидепресантів, а супутня артеріальна гіпертензія — блокаторів бета-адренорецепторів або антагоністів кальцію.

Чи припиняти превентивне лікування іншими засобами?

Як зазначено в рекомендаціях EHF, з початком прийому анти-CGRP мАТ можна або припинити прийом інших превентивних засобів, або продовжити його і вирішити пізніше щодо їх відміни. Переваги та ризики обох варіантів слід розглянути та обговорити з пацієнтами. Комбінована терапія також може бути розглянута на пізнішому етапі в осіб, які все ще мають відповідний залишковий тягар мігрені, незважаючи на клінічно значуще полегшення за допомогою анти-CGRP мАТ. Наразі немає надійних доказів, які б підтверджували або заперечували комбінацію різних засобів для профілактики мігрені. Комбіноване лікування може бути особливо придатним для пацієнтів, які досяг­ли значної відповіді (наприклад зниження MМD на 50%) за допомогою анти-CGRP мАТ із відповідною кількістю днів мігрені або головного болю, що залишилися. З огляду на ці міркування, експерти EHF вирішили не робити чітких заяв ані на користь, ані проти комбінованої терапії і залишити цей варіант для індивідуальних міркувань.

Коли вперше слід оцінити ефективність лікування пацієнтів, які отримують лікування анти-CGRP мАТ?

Наявні дані РКД та обсерваційних досліджень показали, що анти-CGRP мАТ мають швидкий початок дії, і переваги можуть бути очевидними у деяких осіб з мігренню навіть у перші дні або перший тиждень після початку лікування. Дані рандомізованих і досліджень реальної практики також показали, що з часом може відмічатися підвищення рівня відповіді, оскільки певна частка осіб з мігренню, які не мають негайної відповіді, отримують її пізніше після тривалішого лікування. Тож більшість осіб з мігренню, яких можна вважати «респондерами», можна ідентифікувати через 3 місяці. З цих причин першу оцінку ефективності пропонують проводити щонайменше після 3 місяців лікування, при цьому деяким особам з мігренню може знадобитися більше часу, щоб досягти відповідної користі. Тому у деяких випадках рішення щодо продовження лікування може бути переглянуто після додаткового періоду в 3 місяці.

Наприклад, у проспективному дослідженні за участю пацієнтів з ХМ та неефективністю 3 і більше схем лікування (84,7% із надмірним вживанням ліків) значне зниження MМD було виявлено в перший місяць лікування, а подальше зниження — протягом наступних 6 місяців [22].

Як довго пацієнти потребують превентивної терапії анти-CGRP мАТ?

Взагалі анти-CGRP мАТ кидають виклик традиційній часовій парадигмі профілактики, повідомили експерти EHF. Зазначено, що «відмінний профіль переносимості» робить анти-CGRP мАТ більш придатними для тривалого лікування порівняно із звичайними пероральними профілактичними засобами, що застосовувалися раніше. Поки немає досліджень, які б підтверджували чіткі вказівки щодо оптимальної тривалості превентивного лікування мігрені, її потрібно адаптувати до конкретного клінічного випадку [21].

Консенсусне рішення експертів щодо цього питання було таким: «Для осіб з епізодичною або хронічною мігренню ми пропонуємо розглянути можливість призупинення лікування анти-CGRP мАТ після 12–18 місяців безперервного лікування.

У разі необхідності лікування слід продовжувати стільки, скільки необхідно. У пацієнтів з мігренню, які призупинили лікування, ми пропонуємо відновити його, якщо мігрень посилюється після відміни».

Одне питання все ще залишається відкритим: чи може більша тривалість лікування мати ефект модифікації захворювання в осіб з тривалою істо­рією хронічної мігрені та забезпечити стабільне зменшення кількості днів мігрені або головного болю навіть після припинення лікування [21].

Чи доцільно призначати анти-CGRP мАТ пацієнтам із надмірним застосуванням ліків?

У всіх доступних РКД ефективність анти-CGRP мАТ не залежала від того, чи мали пацієнти надмірне застосування ліків [23–25]. Окрім доказів РКД, є також дані досліджень реальної клінічної практики, які свідчать про те, що анти-CGRP мАТ є високоефективними навіть за відсутності попередньої «детоксикації» у таких пацієнтів [26, 27] і що відповідь на анти-CGRP мАТ від неї не залежить [28, 29].

Профіль безпеки анти-CGRP мАТ

На сьогодні відомо про дуже подібні профілі безпеки анти-CGRP мАТ у групах активного лікування та плацебо, і серйозних побічних ефектів не виявлено; однак тривалість випробувань є відносно короткою для хронічного захворювання, такого як мігрень. Реакції, які заслуговують на увагу, включають біль у місці ін’єкції для всіх препаратів з незначною різницею або без різниці щодо плацебо, ущільнення або еритема при застосуванні фреманезумабу та свербіж або місцеві реакції при застосуванні галканезумабу. Не повідомляється про суттєві відмінності відносно плацебо щодо частоти респіраторних або сечових інфекцій, втоми чи нудоти, а також не зареєстровано жодних судинних подій. Рівень вибуття був низьким у всіх дослідженнях (завжди <4%), на відміну від показників, зареєстрованих для перорального превентивного лікування [30]. Однак оскільки побічні явища не можна виключати протягом тривалого часу, існує потреба в реєстрах для збору додаткових даних про безпеку.

Висновки

У світлі вищезазначеного анти-CGRP мАТ відрізняються від класичних засобів превентивного лікування ЕМ та ХМ наступними ознаками [2, 16, 21]:

1. Спосіб і режим введення: за винятком ботуліністичного нейротоксину типу A та нервової блокади, більшість доступних превентивних методів призначені для щоденного перорального застосування. На відміну від них анти-CGRP мАТ вводять підшкірно (в дельтовидну ділянку, стегно або живіт) або внутрішньовенно.

2. Механізм дії: у той час як пероральні профілактичні засоби не чинять специфічної дї щодо впливу на патогенетичні механізми розвитку нападу мігрені, анти-CGRP мАТ є першою таргетною терапією, спеціально розробленою для профілактики мігрені.

3. Прихильність: однією з головних проблем, яка часто знижує ефективність лікування, є погана прихильність з боку пацієнтів. Необхідність застосовувати пероральні превентивні засоби щодня створює труднощі із дотриманням призначеного режиму лікування. У той же час анти-CGRP мАТ, зокрема, фреманезумаб, передбачає щомісячну або щоквартальну схему дозування і демонструє високий рівень прихильності та утримання на терапії.

4. Ефективність: на відміну від перорального превентивного лікування, відповідь на анти-CGRP мАТ розвивається раніше. Ефект може спостерігатися вже у перші дні після початку лікування. Загалом ефективність є порівнянною з пероральними профілактичними препаратами.

5. Медикаментозна взаємодія: на сьогодні не повідом­лялося про взаємодію з анти-CGRP мАТ з іншими лікарськими засобами. Це є значною перевагою: враховуючи супутні захворювання та надмірне застосування ліків під час протинападового лікування, пероральні превентивні препарати можуть взаємодіяти один з одним або з іншими. У той самий час значущих медикаментозних взаємодій при застосуванні анти-CGRP мАТ не визначено.

6. Простота схеми лікування: в опублікованих дослідженнях лікування проводилося як монотерапія з чіткими доказами ефективності. Крім того, титрування дози для анти-CGRP мАТ не потрібне. Залишається визначити, як моноклональні антитіла використовуватимуться для додаткової терапії чи в схемах комбінованої терапії та які комбінації препаратів можуть бути найбільш раціональними.

7. Клінічні випробування, проведені на сьогодні, виявили, що ці препарати ефективні в різних контекстах: мігрень з аурою та без неї, ЕМ та ХМ, рефрактерна та резистентна мігрень [31], без або з надмірним застосуванням ліків, із супутніми захворюваннями та без них.

Єдиний доступний на сьогодні в Україні анти-CGRP мАТ фреманезумаб (Аджові^TM) схвалено для превентивної терапії мігрені у дорослих, у яких мігренозні атаки відмічають щонайменше 4 дні на місяць. Серед протипоказань вказана лише гіперчутливість до діючої речовини або будь-якої з допоміжних речовин. Консенсус експертів EHF пропонує також уникати застосування анти-CGRP мАТ у вагітних або жінок, що годують грудьми, та рекомендує дотримуватися обережності за наявності судинних захворювань або факторів ризику та феномену Рейно.

Загалом наявні дані підтверджують, що анти-CGRP мАТ виявляються ефективними та безпечними для профілактики мігрені навіть у довгостроковій перспективі.



Список використаної літератури

• 1. European Headache Federation. Steiner T.J., Jensen R., Katsarava Z. et al. (2019) Aids to management of headache disorders in primary care (2^nd ed.): on behalf of the European Headache Federation and Lifting the Burden: the Global Campaign against Headache. J. Headache Pain, 20: 57–57.
• 2. Santos-Lasaosa S., Belvís R., Cuadrado M.L. et al. (2019) Calcitonin gene-related peptide in migraine: from pathophysiology to treatment. Neurologia (Engl. Ed.). 17: S0213–4853(19)30075-1.
• 3. Stępień A., Domitrz I., Kozubski W. et al. (2022) Experts and national consultants’ recommendations regarding management of patients treated for migraine with comorbid depression. Epidemiology. Pathomechanism. Comorbidity. Part 1. Psychiatr. Pol., 56(4): 697–710.
• 4. Iannone L.F., Fattori D., Benemei S. et al. (2022) Long-Term Effectiveness of Three Anti-CGRP Monoclonal Antibodies in Resistant Chronic Migraine Patients Based on the MIDAS score. CNS Drugs, 36(2): 191–202.
• 5. Goadsby P.J., Holland P.R., Martins-Oliveira M. et al. (2017) Pathophysiology of Migraine: A Disorder of Sensory Processing. Physiol. Rev., 97(2): 553–622.
• 6. Edvinsson L., Haanes K.A., Warfvinge K. et al. (2018) CGRP as the target of new migraine therapies — successful translation from bench to clinic. Nat. Rev. Neurol., 14(6): 338–350.
• 7. Edvinsson L. (2017) The Trigeminovascular Pathway: Role of CGRP and CGRP Receptors in Migraine. Headache, 57 (Suppl. 2): 47–55.
• 8. Steiner T.J., Jensen R., Katsarava Z. et al. (2019) Aids to management of headache disorders in primary care (2nd edition): on behalf of the European Headache Federation and Lifting the Burden: the Global Campaign against Headache. J. Headache Pain, 20: 57.
• 9. Ailani J., Burch R.C., Robbins M.S.; Board of Directors of the American Headache Society (2021) The American Headache Society Consensus Statement: Update on integrating new migraine treatments into clinical practice. Headache, 61(7): 1021–1039.
• 10. Diener H.-C., Förderreuther S., Kropp P. et al. (2022) Treatment of migraine attacks und preventive treatment of migraine, S 1 guideline, DGN and DMKG. In: Deutsche Gesellschaft für Neurologie (Pub.). Guidelines for diagnosis and treatment in neurology.
• 11. Ashina M. (2020) Migraine. N. Engl. J. Med., 383(19): 1866–1876.
• 12. Gracia-Naya M., Santos-Lasaosa S., Ríos-Gómez C. et al. (2011) Factores predisponentes al abandono del tratamiento preventivo en una serie de pacientes con migraña. Rev. Neurol., 53: 201–208.
• 13. Hepp Z., Dodick D.W., Varon S.F. et al. (2015) Adherence to oral migraine preventive medications among patients with chronic migraine. Cephalalgia, 35: 478–488.
• 14. Vécsei L., Majláth Z., Szok D. (2015) Drug safety and tolerability in prophylactic migraine treatment. Expert Opin Drug Saf., 14(5): 667–681.
• 15. Reuter U.A. (2018) Review of monoclonal antibody therapies and other preventative treatments in migraine. Headache, 58 (Suppl. 1): 48–59.
• 16. Vandervorst F., Van Deun L., Van Dycke A. et al. (2021) CGRP monoclonal antibodies in migraine: an efficacy and tolerability comparison with standard prophylactic drugs. J. Headache Pain, 22(1): 128.
• 17. Mulleners W.M., Kim B.K., Láinez M.J.A. et al. (2020) Safety and efficacy of galcanezumab in patients for whom previous migraine preventive medication from two to four categories had failed (CONQUER): a multicentre, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol., 19(10): 814–825.
• 18. Ferrari M.D., Diener H.C., Ning X. et al. (2019) Fremanezumab versus placebo for migraine prevention in patients with documented failure to up to four migraine preventive medication classes (FOCUS): a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet, 394(10203): 1030–1040.
• 19. Reuter U., Goadsby P.J., Lanteri-minet M. et al. (2018) Efficacy and tolerability of erenumab in patients with episodic migraine in whom two-to-four previous preventive treatments were unsuccessful: a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b study. Lancet, 392(10161): 2280–2287.
• 20. Ashina M., Lanteri-Minet M., Pozo-Rosich P. et al. (2022) Safety and efficacy of eptinezumab for migraine prevention in patients with two-to-four previous preventive treatment failures (DELIVER): a multi-arm, randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet Neurol., 21(7): 597–607.
• 21. Sacco S., Amin F.M., Ashina M. et al. (2022) European Headache Federation guideline on the use of monoclonal antibodies targeting the calcitonin gene related peptide pathway for migraine prevention — 2022 update. J. Headache Pain, 23(1): 67.
• 22. Iannone L.F., Fattori D., Benemei S. et al. (2022) Long-Term Effectiveness of Three Anti-CGRP Monoclonal Antibodies in Resistant Chronic Migraine Patients Based on the MIDAS score. CNS Drugs, 36(2): 191–202.
• 23. Silberstein S.D., Cohen J.M., Seminerio M.J. et al. (2020) The impact of fremanezumab on medication overuse in patients with chronic migraine: subgroup analysis of the HALO CM study. J. Headache Pain, 21(1): 114.
• 24. Dodick D.W., Doty E.G., Aurora S.K. et al. (2021) Medication overuse in a subgroup analysis of phase 3 placebo-controlled studies of galcanezumab in the prevention of episodic and chronic migraine. Cephalalgia, 41(3): 340–352.
• 25. Diener H.C., Marmura M.J., Tepper S.J. et al. (2021) Efficacy, tolerability, and safety of eptinezumab in patients with a dual diagnosis of chronic migraine and medication-overuse headache: subgroup analysis of PROMISE-2. Headache, 61(1): 125–136.
• 26. Caronna E., Gallardo V.J., Alpuente A. et al. (2021) Anti-CGRP monoclonal antibodies in chronic migraine with medication overuse: real-life effectiveness and predictors of response at 6 months. J. Headache Pain, 22(1): 120.
• 27. Ornello R., Casalena A., Frattale I. et al. (2020) Conversion from chronic to episodic migraine in patients treated with erenumab: real-life data from an Italian region. J. Headache Pain, 21(1): 102.
• 28. Baraldi C., Castro F.L., Cainazzo M.M. et al. (2021) Predictors of response to erenumab after 12 months of treatment. Brain Behav., 11(8): e2260.
• 29. Cainazzo M.M., Baraldi C., Ferrari A. et al. (2021) Erenumab for the preventive treatment of chronic migraine complicated with medication overuse headache: an observational, retrospective, 12-month real-life study. Neurol. Sci., 42(10): 4193–4202.
• 30. Berger A., Bloudek L.M., Varon S.F. et al. (2012) Adherence with migraine prophylaxis in clinical practice. Pain Pract., 12(7): 541–549.
• 31. Sevivas H., Fresco P. (2022) Treatment of resistant chronic migraine with anti-CGRP monoclonal antibodies: a systematic review. Eur. J. Med. Res., 27(1): 86.

Підготовлено за підтримки ТОВ «Тева Україна».
Цей редакційний/авторський матеріал містить рекламу лікарського засобу Аджові.
Сторони підтверджують відсутність конфлікту інтересів.