Ефективність вакцинації проти вірусу папіломи людини у людей різної статі та віку. Кого маємо вакцинувати та яку користь отримаємо?

Поширеність та наслідки інфекції

ВПЛ — найпоширеніша інфекція, що передається статевим шляхом серед чоловіків і жінок у світі. Передача ВПЛ можлива як гетеросексуальним, так і гомосексуальним шляхом через проникаючий або непроникаючий статевий контакт. Близько 85–90% дорослих будуть інфіковані ВПЛ протягом життя [2]. У пацієнтів з ослабленим імунітетом (імунокомпрометовані) відмічають стійкі інфекції ВПЛ, що призводять до ураження високого ступеня, які не регресують і зазвичай призводять до канцерогенезу [3].

Існує близько 200 різних типів ВПЛ. 12 з них пов’язані з високим ризиком розвитку онкопатології, причому найбільш значущими є 16-й і 18-й типи. ВПЛ 6-го і 11-го типів, хоча не є канцерогенними, проте понад 90% кондилом на статевих органах або навколо них пов’язані із цими типами [3]. Вони також зумовлюють розвиток рецидивуючого респіраторного папіломатозу — відносно рідкісного хронічного захворювання, що уражує дітей і дорослих обох статей [4]. Пік поширеності інфекції ВПЛ припадає на вік >20 років у жінок та 20–30 років у чоловіків. Другий пік відмічають у жінок у період постменопаузи та чоловіків літнього віку, він може бути пов’язаний із поєднанням нової та персистуючої інфекції [5].

У деяких країнах Європи поширеність інфікування ВПЛ високого ризику у жінок перевищує 15% [6, 7]. Факторами ризику є велика кількість статевих партнерів, інші інфекції, що передаються статевим шляхом, низький рівень освіти [4]. У чоловіків, які мають статеві контакти з чоловіками, рівень поширеності 16-го або 18-го типів ВПЛ може досягати 20% [8]. При цьому у чоловіків підтипи низького ризику відмічають частіше, ніж високого, тоді як у жінок — з однаковою частотою [3].

Значна частка уражень у вигляді цервікальної інтра­епітеліальної неоплазії (cervical intraepithelial neoplasia — CIN) 2-го ступеня може спонтанно регресувати, але при CIN 3-го частота злоякісної трансформації досягає понад 12% [3]. ВПЛ причетний практично до всіх випадків РШМ та приблизно до 90% раку анального каналу. Оцінки щодо ролі ВПЛ у розвитку інших видів раку відрізняються, але глобальний аналіз свідчить, що він викликає 12–63% випадків раку ротоглотки, 36–40% — статевого члена, 40–64% — піхви та 40–51% — вульви [9]. У Європейському регіоні ВООЗ внаслідок інфекції ВПЛ щорічно розвивається близько 87 тис. нових випадків онкопатології, з них 20–30% припадає на чоловіків [10]. Стандартизований показник смертності внаслідок РШМ у Центральній та Східній Європі (близько 16 тис. випадків у 2018 р.) майже втричі перевищує таку в решті регіону [10].

В Україні у 2021 р. РШМ став причиною 6% випадків смерті внаслідок онкологічних захворювань у жінок, забравши життя у 2,2 раза більше українок (1874), ніж хвороба, зумовлена ВІЛ (847) (www.ukrstat.gov.ua).

Широке застосування тесту Папаніколау на основі рідинної цитології в поєднанні з лікуванням передракових утворень шийки матки та ранніх стадій злоякісного перетворення успішно запобігають до 80% випадків інвазивного РШМ [11]. Переважно завдяки скринінгу у країнах з високим рівнем доходу захворюваність на РШМ за останні 30 років знизилася вдвічі. Рівень смертності також знизився в результаті прогресу в лікуванні, який тепер дозволяє досягти рівня виживаності до 87% на ранній стадії і 70% — при місцево-поширеному захворюванні [12]. Внаслідок цього близько 90% випадків захворювань та смерті від РШМ відмічаються у країнах з низьким та середнім рівнем доходів [13].

Ефекти вакцинації

Профілактичні вакцини проти ВПЛ містять вірусоподібні частинки, у яких відсутній вірусний геном та є здатність індукувати високі титри нейтралізуючих антитіл. У 2006 р. комерційно доступною стала 4-валентна вакцина проти ВПЛ Гардасил^ТМ (що охоплює типи ВПЛ 16-й, 18-й, 6-й і 11-й), а незабаром після цього — 2-валентна Церварикс^ТМ (ВПЛ 16-го і 18-го типу). 9-валентна вакцина Гардасил^ТМ 9 (з додатковим охопленням ВПЛ 31-, 33-, 45-, 52-го і 58-го типів) вийшла на ринок у 2018 р. Доведено, що ці вакцини є безпечними та ефективними та запобігають 70–90% випадків РШМ [14]. При цьому слід зауважити, що передреєстраційні випробування III фази цих вакцин проводилися значною мірою в скандинавських країнах, де учасників випробувань спостерігали за допомогою загальнонаціональних медичних реєстрів із залученням біобанків та можливістю отримувати біозразки протягом практично нескінченного часу [15]. У результаті вже отримано результати 15–20-річного періоду після закінчення основних досліджень.

На сьогодні вакцинація проти ВПЛ, включаючи гендерно-нейтральну (імунізуються як чоловіки, так і жінки), впроваджена різною мірою, переважно в країнах з високим рівнем доходу. Австралія залишається лідером у цьому відношенні, запровадивши національну, фінансовану урядом, шкільну програму вакцинації проти ВПЛ у 2007 р. Спочатку цільовою групою були 12–13-річні дівчатка, а у 2013 р. до них додалися хлопчики цієї самої вікової групи. У результаті >75% населення зазначеної категорії отримали вакцинацію. Нещодавнє моделювання показує, що захворюваність на РШМ в Австралії у першій половині ХХІ ст. становитиме <1 на 100 тис. жінок, якщо вакцинація та скринінг триватимуть нинішніми темпами [15, 16]. Декілька інших країн з високим рівнем доходу, включаючи Великобританію та Данію, досягли майже такого самого рівня імунізації проти ВПЛ, як Австралія [17].

Наразі небагато країн із низьким і середнім рівнем доходу повідомляють про національні програми імунізації проти ВПЛ, хоча їх запровадження потенційно може усунути великі диспропорції у стані здоров’я та смертності, про які йшлося вище.

Запровадження вакцинації проти ВПЛ для дівчат (без скринінгу) приведе до запобігання >60 млн випадків, а в умовах з нижчим рівнем захворюваності — до елімінації РШМ без додавання скринінгу, як свідчать результати моделювання поширення відповідних програм в країнах із низьким і середнім рівнем доходів [18].

Згідно з Резолюцією, прийнятою на Всесвітній асамблеї охорони здоров’я 2020 р., 194 країни взяли на себе зобов’язання викорінити РШМ, тобто знизити та підтримувати рівень захворюваності, нижчий ніж 4 на 100 тис. жінок. Для досягнення цієї мети встановлено наступні цілі, які мають бути досягнуті до 2030 р.:

• вакцинувати проти ВПЛ 90% дівчат віком <15 років;
• забезпечити скринінг за допомогою високоефективного тесту 70% жінок віком <35 та <45 років;
• лікувати 90% жінок, у яких виявлено захворювання шийки матки (передракові ураження та інвазивний рак).

Проте дуже небагато країн досягли навіть 70% охоп­лення. Підвищення доступності вакцин у майбутньому може надати можливість вакцинувати більше людей.

Ефективність за даними рандомізованих контрольованих досліджень

Вакцини проти ВПЛ мають високу імуногенність. Внутрішньом’язове введення забезпечує швидкий доступ до дренажних лімфатичних вузлів, а ад’ювант індукує прозапальне середовище, сприятливе для ініціювання сильної гуморальної відповіді та міцної імунологічної пам’яті. У клінічних дослідженнях піковий титр сироваткових антитіл відмічено через 4 тиж після останньої дози; потім він знижувався протягом наступних 12–18 міс до стабілізації. Серологічна відповідь на вакцинацію значно сильніша (на 1–4 log вище), ніж відповідь після природного зараження. Природні інфекції доставляють вірус через слизову оболонку з обмеженим запаленням. Вважається, що індуковані вакциною антитіла досягають місця інфікування шляхом активної транссудації IgG у жіночих статевих шляхах та ексудації інтерстиціальних антитіл у місцях травми, в яких ініціюється інфекція. До того ж антигени вірусоподібних часток можуть роками зберігатися в лімфатичних вузлах, при цьому підтримуються певний рівень та авідність антитіл [19].

Отримано багато доказів з високим ступенем достовірності, що вакцини проти ВПЛ захищають від передраку шийки матки дівчат-підлітків і молодих жінок. Ефект є сильнішим у тих, хто мав негативний результат визначення ДНК ВПЛ високого ризику на момент включення в дослідження. Метааналіз продемонстрував, що 3 дози 4-валентної (Гардасил^ТМ) вакцини забезпечували статистично значущий захист від уражень шийки матки високого ступеня, пов’язаних з ВПЛ 16-го і 18-го типів: 88% (95% довірчий інтервал (ДІ) 30–98%) (таблиця).

Таблиця. Вплив вакцин (2- та 4-валентних, принаймні 1 доза) на частоту уражень шийки матки у дівчат-підлітків і жінок віком 15–26 років, які мали негативний результат визначення ДНК ВПЛ високого ризику на момент включення в рандомізовані контрольовані дослідження (РКД); спостереження протягом 3–5 років [20]

Дослідження серед реципієнтів 4-валентної вакцини, які ще не були інфіковані ВПЛ, показали високу ефективність проти ураження шийки матки, вульви та піхви високого (2-го/3-го) ступеня: 98% (95% ДІ 93–100) для CIN2+ і 100% (95% ДІ 83–100) для уражень вульви та вагіни вакцинними типами ВПЛ [21].

Дослідження за даними реальної практики

У дослідженнях за участю >60 млн осіб поширеність ВПЛ 16-го та 18-го типів через 5–8 років після вакцинації знизилася серед дівчат віком 13–19 років на 83% (відносний ризик (ВР) 0,17) та жінок віком 20–24 роки — на 66% (ВР 0,34) [22].

Використання загальнонаціонального реєстру для спостереження понад 1 млн осіб жіночої статі віком 10–30 років, що отримали першу дозу вакцини Гардасил^ТМ у віці до 17 років, скоригований за віком ризик РШМ був на 88% нижчим, ніж серед невакцинованих учасників (95% ДІ 66–100) [22].

Від аногенітальних бородавок, пов’язаних з ВПЛ 6-го і 11-го типів, 4-валентна вакцина забезпечує майже 100% захист осіб, які раніше не були інфіковані ВПЛ, та 62% — незалежно від попереднього контакту з ВПЛ [23, 24].

Тривалість захисту

При багатодозовій схемі титри антитіл залишаються високими протягом щонайменше 12 років після вакцинації 4-валентною (Гардасил^ТМ) вакциною [25]. ЇЇ ефективність проти інфекцій ВПЛ 16-го/18-го типів була високою (>90%) протягом принаймні 10 років після вакцинації за будь-якою схемою. При цьому жодного прориву захворювань шийки матки або статевих органів, пов’язаних з ВПЛ 6-го, 11-го, 16-го або 18-го типу протягом 10 років не виявили при 3-дозовій схемі [26].

Гендерно-нейтральна вакцинація

Згідно із висновками експертів ВООЗ, основна ціль вакцинації — дівчата віком 9–14 років до початку статевого життя. Наступним етапом є імунізація інших когорт, таких як хлопчики та старші жінки, якщо це можливо та доступно [19]. Нещодавні моделі показали, що вакцинація хлопчиків в умовах охоплення жінок <50% може бути економічно ефективною, залежно від поширеності захворювань, пов’язаних із ВПЛ, та наявних ресурсів [27].

Такий підхід стає все більш поширеним: гендерно-нейтральні календарі щеплень проти ВПЛ мають щонайменше 43 країни та 4 території із 141 національної програми вакцинації [28]. До того ж поява 4-валентної вакцини, яка захищає не тільки від передракових уражень шийки матки, вульви, піхви та заднього проходу, а також від аногенітальних кондилом, пов’язаних з 6-м/11-м генотипами, змінила парадигму вакцинації проти ВПЛ. Спочатку вона вважалася лише стратегією профілактики новоутворень жіночої статевої сфери, а тепер відіграє визначальну роль у профілактиці усього спектра інфекцій і захворювань, пов’язаних з ВПЛ (бородавки/кондиломи, рак) в осіб обох статей [29]. При цьому захист осіб чоловічої статі завдяки стадному імунітету можливий лише при високому охоп­ленні вакцинацією жіночого населення. Якщо його ще не досягнуто, про їх вакцинний захист слід дбати окремо.

Нещодавно також схвалено 9-валентну вакцину проти ВПЛ (ВПЛ 6-/11-/16-/18-/31-/33-/45-/52-/58-й тип); вона забезпечує високий та надійний захист від інфекцій та захворювань, пов’язаних з цими типами, при цьому можна потенційно уникнути ~90% випадків РШМ, 96% — раку прямої кишки та інших видів онкопатології та передракових захворювань, пов’язаних із ВПЛ. Згідно з оціночними даними, 90,9% випадків інфікування ВПЛ у Європі пов’язані з типами, представленими у 9-валентній вакцині, що становить додаткові 13,6% на додачу до 77,3%, пов’язаних з ВПЛ 16-го і 18-го типів [30].

Вакцинація у старших вікових групах

Є переконливі докази того, що вакцини проти ВПЛ захищають від передракових уражень шийки матки у дівчаток-підлітків та молодих жінок віком 15–26 років. Ефект сильніший у тих, у кого на момент вакцинації зафіксовано негативний результат на ДНК ВПЛ високого ризику, ніж у загальній групі вакцинованих.

Хоча вакцинація проти ВПЛ не зумовила терапевтичних ефектів у пацієнтів з наявною інфекцією, останні дані свідчать про те, що вона може знизити ризик рецидиву уражень шийки матки. Загалом 587 реципієнтів вакцини та 763 реципієнти плацебо з досліджень 4-валентної вакцини FUTURE I та II пройшли процедуру ексцизії під час подальшого спостереження. Вакцинація була пов’язана зі значним зниженням на 64,9% ризику будь-якого подальшого плоскоклітинного інтраепітеліального ураження високого ступеня [31]. Подібним чином ретроспективний аналіз випробування 2-валентної вакцини PATRICIA показав, що із загальної вакцинованої когорти з 18 644 жінок 454 (190 вакцинованих та 264 з групи контролю) пройшли процедуру ексцизії. Ефективність проти CIN2+ через 60 днів або більше після хірургічного втручання, незалежно від результатів визначення ДНК ВПЛ, становила 88,2%. Таким чином, жінки, яким проведено операцію з приводу уражень шийки матки після вакцинації проти ВПЛ, можуть продовжувати отримувати користь від вакцинації у вигляді зниження ризику розвитку подальшого CIN2+ [32].

Згідно з модельним дослідженням в умовах США, вакцинація дорослих віком <45 років запобігатиме додатковим 56 тис. випадків CIN2/3 порівняно з 13 000 000, яким здатна запобігти поточна рекомендація (серед підлітків віком 11–12 років та наздоганяюча імунізація жінок віком <26 років та чоловіків — <21 року) (0,43%). Подібним чином додаткові 3000 випадків РШМ порівняно з 653 тис. випадків, яким запобігла поточна рекомендація (0,46%); додаткові 124 тис. випадків кондилом порівняно з 32 000 000 випадків, яким запобігла поточна рекомендація (0,39%); і додаткові 4000 випадків інших видів раку, пов’язаних з ВПЛ, порівняно з 769 тис. випадків, яким запобігла поточна рекомендація (0,52%) (рисунок) [33, 34].

Рисунок. Оцінка впливу імунізації 9-валентною вакциною проти ВПЛ дорослого населення США за умови охоплення згідно з існуючою рекомендацію (синім кольором) та, додатково, — решти дорослого населення віком ≤45 років [34, 35]

Попри обнадійливі дані, з огляду на обмежену пропозицію вакцини проти ВПЛ у короткостроковій перспективі, вакцинація дорослих не повинна бути пов’язана з обмеженням можливостей імунізації молодших вікових когорт, яка є пріоритетною [35].

Висновки

Дані передреєстраційних досліджень та довгострокового спостереження їх учасників свідчать, що 4-валентна вакцина підтримує сталий профіль ефективності та безпеки протягом понад 10 років без необхідності ревакцинації у жінок віком 27–45 років, що узгоджується зі спостереженнями у молодших популяціях жінок та чоловіків. Вакцинація підлітків ідеальна, але вік та історія ВПЛ-інфекції не повинні бути перешкодою для неї.

Не слід відмовлятися від рекомендації щодо наздогоняючої вакцинації, навіть якщо є ознаки попередньої інфекції або захворювання, пов’язаного з ВПЛ [35]. Для тих, хто захворів, наздоганяюча вакцинація під час лікування потенційно може знизити ризик рецидиву захворювання, особ­ливо в умовах з низьким потенціалом для оцінки після лікування. Загалом у регіонах, де рутинний скринінг на захворювання, пов’язані з ВПЛ, обмежений, вакцинація чинить найбільший профілактичний вплив.

Список використаної літератури

• 1. Dalianis T., von Buchwald C., Näsman A. et al. (2023) Special Issue «HPV in the Head and Neck Region 2.0». Viruses, 15(5): 1119.
• 2. de Martel C., Plummer M., Vignat J. et al. (2017) Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type. Int. J. Cancer, 141: 664–670.
• 3. Ntanasis-Stathopoulos I., Kyriazoglou A., Liontos M.A. et al. (2020) Current trends in the management and prevention of human papillomavirus (HPV) infection. J. BUON, 25(3): 1281–1285.
• 4. Loenenbach A.D., Poethko-Müller C., Pawlita M. et al. (2019) Mucosal and cutaneous Human Papillomavirus seroprevalence among adults in the prevaccine era in Germany — Results from a nationwide population-based survey. Int. J. Infect. Dis., 83: 3–11.
• 5. Quinlan J.D. (2021) Human Papillomavirus: Screening, Testing, and Prevention. Am. Fam. Physician., 104(2): 152–159.
• 6. Bogani G., Chiappa V., Pinelli C. et al. (2020) Trends in prevalence in human papillomavirus types and their association with cervical dysplasia: an analysis on 15 138 women over 20 years. Eur. J. Cancer Prev., 29(5): 452–457.
• 7. De Vuyst H., Clifford G., Li N. et al. (2009) HPV infection in Europe. Eur. J. Cancer, 45(15): 2632–2639.
• 8. King E.M., Gilson R., Beddows S. et al. (2015) Human papillomavirus DNA in men who have sex with men: type-specific prevalence, risk factors and implications for vaccination strategies. British J. Cancer, 112(9): 1585–1593.
• 9. Chaturvedi A.K. (2010) Beyond Cervical Cancer: Burden of Other HPV-Related Cancers Among Men and Women. J. Adolescent Health, 46(4): S20–S26.
• 10. Baker P., Kelly D., Medeiros R. (2020) Viral Protection: Achieving the Possible. A Four Step Plan for Eliminating HPV Cancers in Europe. European Cancer Organisation; Brussels.
• 11. Okunade K.S. (2020) Human papillomavirus and cervical cancer. J. Obstet. Gynaecol., 40(5): 602–608.
• 12. Spayne J., Hesketh T. (2021) Estimate of global human papillomavirus vaccination coverage: analysis of country-level indicators. BMJ Open, 11(9): e052016. doi: 10.1136/bmjopen-2021-052016.
• 13. Allanson E.R., Schmeler K.M. (2021) Preventing Cervical Cancer Globally: Are We Making Progress? Cancer Prev Res (Phila), 14(12): 1055–1060.
• 14. Toh Z.Q., Kosasih J., Russell F.M. et al. (2019) Recombinant human papillomavirus nonavalent vaccine in the prevention of cancers caused by human papillomavirus. Infect. Drug Resist., 12: 1951–1967.
• 15. Laugesen K., Mengel-From J., Christensen K. et al. (2023) A Review of Major Danish Biobanks: Advantages and Possibilities of Health Research in Denmark. Clin. Epidemiol., 15: 213–239.
• 16. Hall M.T., Simms K.T., Lew J.-B. et al. (2019) The projected timeframe until cervical cancer elimination in Australia: a modelling study. Lancet Public Health, 4: e19–e27.
• 17. Spayne J., Hesketh T. (2021) Estimate of global human papillomavirus vaccination coverage: analysis of country-level indicators. BMJ Open., 11(9): e052016.
• 18. Brisson M., Kim J.J., Canfell K. et al. (2020) Impact of HPV vaccination and cervical screening on cervical cancer elimination: a comparative modelling analysis in 78 low-income and lower-middle-income countries. Lancet, 395: 575–590.
• 19. World Health Organization (WHO) (2022) Human papillomavirus vaccines: WHO position paper (2022 update) Weekly epidemiological record, 97: 645–672.
• 20. Arbyn M., Xu L., Simoens C. et al. (2018) Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors. Cochrane Database Syst. Rev., 5(5): CD009069.
• 21. Kjaer S.K., Sigurdsson K., Iversen O.E. et al. (2009) A pooled analysis of continued prophylactic efficacy of quadrivalent human papillomavirus (Types 6/11/16/18) vaccine against high-grade cervical and external genital lesions. Cancer Prev. Res. (Phila), 10: 868–878.
• 22. Drolet M., Bénard É., Pérez N. et al. (2019) Population-level impact and herd effects following the introduction of human papillomavirus vaccination programmes: updated systematic review and meta-analysis. Lancet, 394: 497–509.
• 23. World Health Organization (2014) Protection against anogenital warts conferred by HPV vaccination in immunocompetent girls. Geneva: World Health Organization (https://cdn.who.int/media/docs/default-source/immunization/position_paper_documents/human-papillomavirus-(hpv)/hpv-grad-protection-warts-immunocompetent.pdf?sfvrsn=cf166642_2.
• 24. Munoz N., Kjaer S.K., Sigurdsson K. et al. (2010) Impact of human papillomavirus (HPV)-6/11/16/18 vaccine on all HPV-associated genital diseases in young women. J. Natl. Cancer Inst. , 102(5): 325–339.
• 25. Kjaer S.K., Nygård M., Sundström K. et al. (2020) Final analysis of a 14-year long-term follow-up study of the effectiveness and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in women from four Nordic countries. EClinicalMedicine, 23: 100401.
• 26. Maldonado I., Plata M., Gonzalez M. et al. (2022) Effectiveness, immunogenicity, and safety of the quadrivalent HPV vaccine in women and men aged 27–45 years. Hum. Vaccin. Immunother., 18(5): 2078626.
• 27. Brisson M., Jit M., Boily M.-C. et al. (2016) Modelling estimates of the incremental effectiveness & cost-effectiveness of HPV vaccination. World Health Organization Strategic Advisory Group of Experts (SAGE) on immunization meeting. Geneva: WHO.
• 28. Dykens J.A., Peterson C.E., Holt H.K. et al. (2023) Gender neutral HPV vaccination programs: Reconsidering policies to expand cancer prevention globally. Front. Public Health, 11: 1067299.
• 29. Pils S., Joura E.A. (2015) From the monovalent to the nine-valent HPV vaccine. Clin. Microbiol. Infect., 21(9): 827–833.
• 30. Zhai L., Tumban E. (2016) Gardasil-9: A global survey of projected efficacy. Antiviral. Res., 130: 101–109.
• 31. Joura E.A., Garland S.M., Paavonen J. et al., for the FUTURE I and II Study Group (2012) Effect of the human papillomavirus (HPV) quadrivalent vaccine in a subgroup of women with cervical and vulvar disease: retrospective pooled analysis of trial data. BMJ, 344(mar27 3): e1401.
• 32. Garland S.M., Paavonen J., Jaisamrarn U. et al. (2016) Prior human papillomavirus-16/18 AS04-adjuvanted vaccination prevents recurrent high grade cervical intraepithelial neoplasia after definitive surgical therapy: post-hoc analysis from a randomized controlled trial. Int. J. Cancer, 139(12): 2812–2826.
• 33. Waheed D.E., Schiller J., Stanley M. et al. (2021) Human papillomavirus vaccination in adults: impact, opportunities and challenges — a meeting report. BMC Proc., 15(Suppl. 7): 16.
• 34. Laprise J.F., Chesson H.W., Markowitz L.E. et al. (2020) Effectiveness and Cost-Effectiveness of Human Papillomavirus Vaccination Through Age 45 Years in the United States. Ann. Intern. Med., 172(1): 22–29.
• 35. Goldstone S.E. (2023) Human papillomavirus (HPV) vaccines in adults: Learnings from long-term follow-up of quadrivalent HPV vaccine clinical trials. Hum Vaccin Immunother. 31; 19(1): 2184760.