Покращання толерантності до фізичного навантаження у пацієнтів з ішемічною хворобою серця: у фокусі уваги нікорандил

Вступ

Поширеність серцево-судинних захворювань і кардіоваскулярна смертність залишаються досить високими в Україні. Частково зростання цих показників зумовлено повномасштабною війною, створюючи умови для поширення ішемічної хвороби серця (ІХС), інфаркту міокарда (ІМ), артеріальної гіпертензії. Попри всі перешкоди воєнного часу, своєчасно встановлений діагноз разом з правильною стратифікацією ризику, призначенням пов­ноцінної медикаментозної терапії здатні зберегти життя, істотно вплинути на серцево-судинну захворюваність, кардіоваскулярну смертність та покращити якість життя пацієнтів.

Згідно з вітчизняною настановою [1], настановою Європейського кардіологічного товариства (European Society of Cardiology — ESC) [2], мета лікування пацієнтів зі стабільною ІХС і хронічним коронарним синдромом полягає не тільки у зменшенні вираженості симптомів захворювання, попередженні виникнення ускладнень, а й у збереженні працездатнос­ті, що передбачає хорошу переносимість фізичного навантаження.

Толерантність до фізичного навантаження: можливості застосування нікорандилу

Згідно із класичними поглядами, задовільна толерант­ність до фізичного навантаження (ТФН) визначається декілько­ма факторами, серед яких провідну роль відводять таким показникам, як перед- і постнавантаження на міокард, об’єм життє­здатного міокарда, фракція викиду лівого шлуночка (ФВ ЛШ) [2, 3].

Покращити переносимість фізичних навантажень можна завдяки медикаментозній терапії із застосуванням основних та додаткових лікарських засобів. Останніми роками особливий інтерес викликає застосування антиангінальних препаратів, особливо перспективним вважається нікорандил, який переконливо довів свою здатність поліпшувати прогноз у хворих на ІХС в рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД) IONA [4], JCAD [5], OACIS [6]. Доказове портфоліо нікорандилу також багате результатами клінічних досліджень та метааналізів, які доводять здатність цього препарату покращувати ТФН, сприяючи зниженню перед- та постнавантаження на міокард, обмеженню розміру інфаркту та збільшуючи ФВ ЛШ. Протягом останніх років ця доказова база поповнилася новими даними, які наведено нижче.

Перед- та постнавантаження на міокард

Нікорандилу притаманний подвійний механізмом дії завдяки здатності активувати аденозинтрифосфатзалежні калієві (К_АТФ) канали й водночас підвищувати вміст оксиду азоту (рис. 1). Відкриваючи К_АТФ-канали та використовуючи для цього так званий сигнальний шлях захисту кардіоміоцитів від реперфузійного ураження (Reperfusion Injury Salvage Kinase — RISK), нікорандил чинить пряму кардіопротекторну дію [7]. Активуючи К_АТФ-канали, нікорандил забезпечує вихід іонів калію з клітини, зменшує надходження кальцію всереди­ну кардіоміоцитів, сприяє енергозбереженню в серцевому м’язі й запобігає незворотним клітинним змінам в умовах трива­лої ішемії та відновлення кровоплину (реперфузії). Безпо­середній захист кардіоміоцитів також забезпечує здатність нікорандилу запобігати відкриттю мітохондріальних пор перехід­ної проникності, знижувати активність запальних шляхів, у тому числі NF-κβ/NLRP3 [7].

Рисунок 1. Механізми дії нікорандилу [7]

МРТР — мітохондріальні пори перехідної проникності; NO — оксид азоту.

Нітратоподібний ефект нікорандилу виявляється у збільшенні внутрішньоклітинного вмісту циклічного гуанілмоно­фосфату, зростанні синтезу ендотелійзалежного фактора релаксації з наступним розслабленням гладких м’язів великих кровоносних судин і зниженням переднавантаження на ЛШ [7].

Виявляючи властивості змішаного венозно-артеріального вазодилататора, нікорандил сприяє розслабленню гладких м’язів великих та малих кровоносних судин, зумовлюючи зниження як перед-, так і постнавантаження на міокард.

Сумарний спектр доведених фармакодинамічних ефектів нікорандилу досить великий: йому притаманні вазодилатаційні, кардіопротекторні й антиатерогенні властивості, здатність інгібувати тромбоцити та зменшувати вираженість ендоте­ліа­л­ь­­ної дисфункції [8]. Протягом останніх років з’являються дані щодо наявності у нікорандилу гепатопротекторного [9] й ренопротекторного [10] ефектів, що разом з особливостями екстенсивного печінкового метаболізму дає змогу признача­ти його хворим з ураженням печінки й нирок без корекції режиму дозування [8].

Депресія сегмента ST

Здатність нікорандилу поліпшувати ТФН підтверджена в багатьох дослідженнях. Доведено, що навіть однократний прийом 20 мг нікорандилу збільшує максимальну тривалість фізичного навантаження під час виконання тредміл-тесту та час до депресії сегмента ST на 1 мм через 1; 3 та 6 год після прийому препарату у хворих на стабільну стенокардію [11].

Встановлено, що через 2 год після прийому 10 або 20 мг нікорандилу ТФН зростає на 16% порівняно з плацебо (–2%; р<0,05; рис. 2). Антиангінальна дія 10 мг та 20 мг нікорандилу виявляється у збільшенні часу до поя­ви 1-міліметрової депресії сегмента ST на 27 та 25% відповідно, тоді як при застосуванні плацебо цей показник зростає лише на 8% [12]. 2-тижнева терапія 10 мг та 20 мг нікорандилу забезпечує зростання ТФН на 30 та 19% відповідно, порівняно із 3% в групі плацебо [12].

Рисунок 2. Нікорандил сприяє збільшенню часу до розвитку нападу стенокардії на тлі фізичного навантаження одразу після застосування та через 2 год після прийому препарату [12]

*p<0,05.

Зазначені дані підтвердив метааналіз 24 РКД (n=2323), в якому констатовано, що призначення нікорандилу хворим на коронарний синдром Х асоційоване з подовженням часу до депресії сегмента ST на 1 мм під час проведення тредміл-тесту (зважена середня різниця (ЗСР) 38,41; 95% довірчий інтервал (ДІ) 18,46–58,36; р=0,0002) [13]. Крім цього, нікорандил вірогідно зменшує вираженість клінічних проявів стенокардії (відносний ризик (ВР) 1,24; 95% ДІ 1,19–1,29; р<0,00001), покращує електрокардіограму у стані спокою (ВР 1,24; 95% ДІ 1,15–1,33; р<0,00001) та підвищує рівень оксиду азоту (ВР 27,45; 95% ДІ 25,65–29,24; р<0,00001).

ФВ ЛШ та глобальна деформація ЛШ

Сприятливий вплив нікорандилу на серцеву функцію продемонстровано в багатьох дослідженнях і метааналізах. Встановлено, що 3-місячна терапія нікорандилом разом з ацетилсаліциловою кислотою дає змогу покращити функціональний стан серця, збільшити ФВ ЛШ, співвідношення пікової швидкості раннього (Е) і пізнього (А) наповнення ЛШ (Е/А; в обох випадках р<0,05) та знизити індекс E/Ea [14].

Доведена здатність нікорандилу покращувати ФВ ЛШ у хворих на ІМ з підйомом сегмента ST (ІМзпST). Нещодавно представлені результати РКД, в якому пацієнтів з ІМзпST рандомізували для постійного прийому нікорандилу (15 мг/добу протягом 6 міс) або тільки однократного його застосування перед проведенням черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ) (контрольна група) [15]. У цьому дослідженні констатували не лише вірогідне поліпшення ФВ ЛШ через 3 міс ліку­вання (рис. 3), підвищення ТФН через зменшення фізичних обмежень і стабільний перебіг стенокардії на тлі прийому нікорандилу, але й достовірне зменшення розміру зони інфаркту порівняно з контрольною групою (13 та 16% відповідно; p=0,027) [15].

Рисунок 3. Динаміка покращання ФВ ЛШ на тлі лікування нікорандилом через 1, 3 і 6 міс після ЧКВ [15]

Тенденція до зростання ФВ ЛШ зберігалася через 6 міс. Стовпчики та лінії похибок відображають медіану та міжквартильний діапазон.

В іншому РКД доведена здатність нікорандилу покращувати глобальну деформацію ЛШ, сучасного маркера раннього порушення систолічної функції ЛШ, в осіб із хронічною тотальною оклюзією коронарних судин. Прийом нікорандилу (15 мг/добу) протягом 3 міс поліпшив показники глобальної деформації ЛШ порівняно з контролем (–23,7±6,3 та –20,3±5,6% відповідно; р=0,033), що асоціювалося зі стабілізацією перебігу ІХС, зниженням частоти нападів стенокардії та збільшенням задоволеності пацієнтів ефективністю лікування нікорандилом (рис. 4) [16].

Рисунок 4. Вплив нікорандилу на глобальну деформацію ЛШ в осіб з ІХС [16]

Отримані результати перевірені та підтверджені в декількох метааналізах. В одній роботі, що базується на аналізі 24 досліджень (n=2965), констатовано, що прийом нікорандилу покращує ФВ ЛШ, індекс кінцевого систолічного об’єму ЛШ і зменшує несприятливі серцево-судинні події, знижує серцево-судинну смертність у хворих на гострий ІМ, які перенесли ЧКВ [17]. Інший метааналіз 18 РКД (n=2055) довів, що застосу­вання нікорандилу перед проведенням ЧКВ асоційо­ване з вірогід­ним зростанням ФВ ЛШ у пацієнтів з гострим ІМ, які перенес­ли первинне ЧКВ (ЗСР 1,89%; р<0,001) [18]. Крім того, перипроцедурне застосування нікорандилу знижувало вірогідність загост­рення серцевої недостатності або повторної госпіталізації (ВР 0,44; р=0,001), виникнення основ­них серцево-судинних несприятливих подій (MACE) (ВР 0,68; р<0,001). Встановлено, що такий сприятливий вплив на ФВ ЛШ, серцеву недостатність, MACE зберігався щонайменше протягом 1 міс після ЧКВ [18]. Ще один метааналіз 19 РКД (n=2176) стверджує, що показники коронарної мікроциркуляції та ФВ ЛШ (ВР 3,42; 95% ДІ 1,32–5,51; р=0,001) у пацієнтів з гострим ІМ, які перенес­ли ЧКВ та отримували нікорандил, вірогідно перевищують такі в групі плацебо [19].

Обмеження зони інфаркту

У вересні 2022 р. представлені результати багатоцентрового проспективного подвійного сліпого рандомізованого дослідження CHANGE, в якому взяли участь хворі на ІМзпST (n=238), яких рандомізували для внутрішньовенного ведення нікорандилу (n=120) або плацебо (n=118) перед проведенням ЧКВ [20]. Розмір зони інфаркту, оцінений за допомогою магнітно-резонансної томографії (МРТ) на 5-ту–7-му добу після ЧКВ, був вірогідно меншим у групі нікорандилу порівняно з плацебо (26,5±17,1 та 32,4±19,3 г відповідно; р=0,022) (рис. 5).

Зазначений ефект залишався статистично вірогідним навіть через 6 міс після ЧКВ (19,5±14,4 проти 25,7±15,4 г відповід­но; р=0,008). Частота випадків відсутності відновлення/повільного кровоплину під час ЧКВ була значно нижчою в групі нікорандилу, ніж у групі плацебо (9,2 та 26,3% відповідно; р=0,001). Вірогідну нормалізацію сегмента ST частіше відмі­чали в осіб, які отримували нікорандил (90,8%), а не плацебо (78,0%; р=0,006). Згідно з даними МРТ, ФВ ЛШ в групі нікорандилу вірогідно перевищувала аналогічний показник у групі плацебо як через 5–7 діб (47,0±10,2 та 43,3±10,0% відповідно; р=0,011), так і через 6 міс (50,1±9,7 та 46,4±8,5% відповідно; р=0,009) після ЧКВ [20].

Положення діючих настанов: місце нікорандилу

Нікорандил визнаний безпечним та ефективним антиангінальним засобом, який схвалений для довготривалої терапії хронічного коронарного синдрому в якості терапії 2-ї лінії з метою покращання ТФН. Завдяки нещодавнім дослідженням показання до застосування нікорандилу розширені, і нині рівень доказів доцільності його призначення оцінюється як клас ІІа [1, 2]. Цього року індійські експерти представили Delphi-консенсус щодо застосування нікорандилу при ІХС [21]. Метод Delphi являє собою технологію узагальнення групової думки, яка ґрунтується на аналізі думок окремих експертів з використанням серії структурованих анкет; тобто зазначений консенсус — це погляди провідних кардіологів щодо терапії ІХС за допомогою нікорандилу (таблиця).

Таблиця. Положення діючих настанов щодо застосування нікорандилу

Вітчизняні лікарі мають змогу застосовувати у повсякденній практиці нікорандил високої якості, який презентує компанія «Аcino» під торговою назвою Нікорель^®. Cхема призначення препарату передбачає застосування стартової дози (10 мг 2 рази/добу) з подальшим її підвищенням до досягнення терапевтичної дози (10–20 мг 2 рази/добу), яку слід застосовувати незалежно від прийому їжі [22].

Висновок

Нікорандил (Нікорель^®, «Аcino») — відомий антиангінальний препарат з подвійним механізмом дії, який покращує перед- і пост­навантаження на міокард, сприяє обмеженню розміру інфаркту та підвищує ФВ ЛШ у коротко- та довгостроковій перспективі, покращує глобальну деформацію ЛШ, що асоціюється зі зростанням ТФН. ESC (2020) рекомендує призначати нікорандил пацієнтам з ІХС з метою покращання переносимості фізичного навантаження.



Список використаної літератури

• 1. http://www.dec.gov.ua/wp-content/uploads/2021/12/2021_10_26_kn_stabilna-ihs.pdf.
• 2. Knuuti J., Wijns W., Saraste A. et al. (2020) ESC Scientific Document Group. 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur. Heart J., 41(3): 407–477. doi: 10.1093/eurheartj/ehz425.
• 3. Fine N.M. (2023) Сердечная недостаточность. http://www.msdmanuals.com.
• 4. IONA Study Group (2022) Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomized trial. Lancet, 359(9314): 1269–1275. doi: 10.1016/S0140-6736(02)08265-X.
• 5. Horinaka S., Yabe A., Yagi H. et al. (2010) Effects of nicorandil on cardiovascular events in patients with coronary artery disease in the Japanese Coronary Artery Disease (JCAD) study. Circ. J., 74(3): 503–509. doi: 10.1253/circj.cj-09-0649.
• 6. Sakata Y., Nakatani D., Shimizu M. et al. (2012) Oral treatment with nicorandil at discharge is associated with reduced mortality after acute myocardial infarction. J. Cardiol., 59(1): 14–21. doi: 10.1016/j.jjcc.2011.08.001.
• 7. Pearce L., Carr R.D., Yellon D. et al. (2023) Nicorandil — an Effective Multitarget Drug for Cardioprotection? Cardiovasc. Drugs Ther., 37(1): 5–8.
• 8. Cheng K., Alhumood K., El Shaer F. et al. (2021) The Role of Nicorandil in the Management of Chronic Coronary Syndromes in the Gulf Region. Adv. Ther., 38(2): 925–948. doi: 10.1007/s12325-020-01582-w.
• 9. El-Kashef D.H., Sharawy M. (2023) Hepatoprotective effect of nicorandil against acetaminophen-induced oxidative stress and hepatotoxicity in mice via modulating NO synthesis. Environ. Sci. Pollut. Res. Int., 30(6): 14253–14264.
• 10. Yamanaka M., Tamura Y., Kuribayashi-Okuma E. et al. (2023) Nicorandil protects podocytes via modulation of antioxidative capacity in acute puromycin aminonucleoside-induced nephrosis in rats. Am. J. Physiol. Renal. Physiol., 324(2): F168–F178. doi: 10.1152/ajprenal.00144.2022.
• 11. Du X., Ma Z., Li L. et al. (2021) Nicorandil Decreases Renal Injury in Patients With Coronary Heart Disease Complicated With Type I Cardiorenal Syndrome. J. Cardiovasc. Pharmacol., 78(5): e675–e680. doi: 10.1097/FJC.0000000000001117.
• 12. Kato K., Asanoi H., Wakabayashi C. et al. (1987) Effect of nicorandil on exercise performance in patients with effort angina: a multicenter trial using a treadmill exercise test. J. Cardiovasc. Pharmacol., 10 Suppl. 8: S98–S103.
• 13. Meany T.B., Richardson P., Camm A. et al. (1989) Exercise capacity after single and twice-daily doses of nicorandil in chronic stable angina pectoris. Am. J. Cardiol., 63(21): 66J–70J. doi: 10.1016/0002-9149(89)90208-7.
• 14. Jia Q., Shi S., Yuan G. et al. (2020) The effect of nicorandil in patients with cardiac syndrome X: A meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore), 99(37): e22167. doi: 10.1097/MD.0000000000022167.
• 15. Xu L., Wang L., Li K. et al. (2019) Nicorandil prior to primary percutaneous coronary intervention improves clinical outcomes in patients with acute myocardial infarction: a meta-analysis of randomized controlled trials. Drug Des. Devel. Ther., 13: 1389–1400. doi: 10.2147/DDDT.S195918.
• 16. Li Y., Zhao C., Xiong C. et al. (2022) Clinical Effect of Nicorandil Combined with Aspirin in the Treatment of Myocardial Ischemia. Biomed. Res. Int., 2022: 2214411.
• 17. Ji Z., Zhang R., Lu W. et al. (2020) The effect of nicorandil in patients with acute myocardial infarction undergoing percutaneous coronary intervention: a systematic review and meta-analysis. Ir. J. Med. Sci., 189(1): 119–131.
• 18. Zhou J., Xu J., Cheng A. et al. (2020) Effect of nicorandil treatment adjunctive to percutaneous coronary intervention in patients with acute myocardial infarction: a systematic review and meta-analysis. J. Int. Med. Res., 48(11): 300060520967856.
• 19. Wang S., Duan Y., Feng X. et al. (2019) Sustained nicorandil administration reduces the infarct size in ST-segment elevation myocardial infarction patients with primary percutaneous coronary intervention. Anatol. J. Cardiol., 21(3): 163–171.
• 20. Qian G., Zhang Y., Dong W. et al. (2022) Effects of Nicorandil Administration on Infarct Size in Patients With ST-Segment-Elevation Myocardial Infarction Undergoing Primary Percutaneous Coronary Intervention: The CHANGE Trial. J. Am. Heart Assoc., 11(18): e026232. doi: 10.1161/JAHA.122.026232.
• 21. Chakraborty R. (2023) Nicorandil, Novel Potassium Adenosine Triphosphate Channel (K⁺ATP) Opener in Ischemia With Non-Obstructive Coronary Arteries (INOCA) and Atherosclerotic Cardiovascular Disease (ASCVD): Delphi Consensus Statement. Cureus, 15(1): e33624. doi: 10.7759/cureus.33624.
• 22. https://compendium.com.ua/info/354749/nikorel_/

Надійшла до редакції/Received: 25.05.2023
Прийнято до друку/Accepted: 29.05.2023