Комплексна підтримка здорового сну на фоні стресів, депресивних та тривожних епізодів

Стрес — це особливий стан організму, що виникає у відповідь на дію будь-яких подразників, що загрожують гомеостазу. Він характеризується мобілізацією неспецифічних пристосувальних реакцій для забезпечення адаптації до фактора, що діє [1]. У житті українців у зв’язку з війною факторів, що провокують стрес, стало набагато більше. Серед них — тривога та страх від бойових дій, ризиків обстрілів, зміни звичного способу життя та вимушеного переїзду, а також погані та тривожні новини.

Реакція на стрес опосередковується складною взаємо­дією нервових, ендокринних та імунних механізмів, що включає активацію гіпоталамо-гіпофізарно-наднирникової осі, підвищення симпатичної активності, вивільнення прозапальних цитокінів та зниження парасимпатичної активності [2]. Дезадаптивною та шкідливою вона стає при інтенсивному, повторюваному гострому або тривалому (хронічному) стресові. Наприклад, стрес може спричинити тривогу та/або депресію, когнітивні та психосоматичні порушення. Одним з поширених наслідків стресу та розвитку депресивних і тривожних станів є порушення сну. При порушеннях засинання або структури сну (чергування та тривалості його фаз) наслідки для здоров’я є дуже серйозними [3, 4]:

• погіршення самопочуття, витривалості та працездатності;
• порушення пам’яті, уваги та розумової працездатності;
• підвищення больової чутливості (посилення болю) внаслідок гострих та хронічних захворювань;
• емоційна нестабільність, дратівливість, комунікаційні проблеми.

Окрім негараздів у сім’ї та на роботі в найближчій перспективі, тривале безсоння призводить до незворотних змін у структурі та функціях нервової системи та становить загрозу для життя людини.

Заспокійливе ввечері, кава зранку

Характерними поведінковими дезадаптивними реакціями внаслідок стресу є переїдання, надмірне вживання алкоголю, паління, «залипання» в гаджетах. При цьому інтереси звужуються, а вольові якості слабшають. Зникає внутрішнє спонукання спілкуватися, займатися фізичною активністю, хобі. Нерідко виникає спокуса прийняти ліки — анксіолітики, снодійні та седативні препарати. Як повідомляють працівники аптечних мереж, у певні моменти останніх буремних півтора року заспокійливі ліки формували левову частку виручки [5].

Використовуючи самостійно чи за призначенням лікаря численні рослинні седативні засоби, такі, як валеріана, бензодіазепіни, барбітурати, блокатори Н₁-гістамінових рецепторів, пацієнти намагаються позбавитися тривоги, дратівливості внаслідок стресу та покращити сон. Усі ці засоби насправді ефективно пригнічують нервову систему та полегшують засинання. При цьому відчуття відпочинку та відновлення вранці нерідко не відчувається. Навпаки, характерними для них побічними діями є відчуття втоми, денна сонливість, зниження фізичної витривалості, погіршення пам’яті та інших когнітивних функцій. Тож чому за таких умов пацієнтам не вдається позбутися сон­ливості та млявості протягом дня, незважаючи на вживання кофеїновмісних напоїв у великій кількості?

Аденозин, мелатонін та сон

Для того щоб зрозуміти механізм порушення сну при стресах та визначити можливості для відновлення здорового сну, потрібно детальніше розглянути особливості фізіологічного чергування станів «бадьорість» та «сон».

Так, згідно з дослідженнями протягом світлового дня бадьорість підтримується орексиновими нейронами гіпоталамуса та моноамінергічних ядер гіпоталамуса й стовбура головного мозку [6]. Зокрема, нейромедіатор орексин активує вивільнення гістаміну, серотоніну та норадреналіну, що, у свою чергу, блокують відповідальні за повільний сон структури гіпоталамуса. При цьому одним з основних чинників активності нейронів орексину є вплив медіатора збудження глутамату [7].

Синтез «гормону сну» мелатоніну протягом дня заблокований сонячним світлом (особливо блакитної частини спектра), а синтез аденозину залишається низьким. Наприкінці дня дія сонячного світла на епіфіз припиняється та починається синтез мелатоніну (якщо блокада синтезу не продовжується через блакитне світло від екранів електронних пристроїв) [6, 7]. У цей період максимального рівня досягає також концентрація «гормону втоми» аденозину. Зв’язуючись із однойменними рецепторами 2-го типу (А2), аденозин блокує активність центрів бадьорості — орексинових та моноамінергічних ядер, а із рецепторами А2А — активує структури гіпоталамуса, що відповідають за повільний сон. Аналогічним чином на ці структури впливає також мелатонін. Тому регулювання переходу до сну потребує дії обох нейромедіаторів.

Наслідком цих процесів є вивільнення гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК), що викликає зниження активності нейронів кори головного мозку та «нейронів бадьорості» — орексинових та моноамінергічних [6, 7]. У результаті стан активного неспання змінюється сном (рис. 1).

Рисунок 1. Цикл «сон — неспання», мелатонін, аденозин та нейронні центри головного мозку (ГМ) [6, 7]

Агоністи рецепторів аденозину сприяють сну, а антагоністи, головний серед яких — кофеїн, викликають неспання. Як антагоніст рецепторів аденозину A1 і A2A у головному мозку кофеїн підвищує збудження, неспання, пильність і протидіє втомі [8, 9, 10]. Споживання кофеїну вдень викликає зниження рівня 6-сульфатоксимелатоніну (основного метаболіту мелатоніну) наступної ночі, що порушує циркадний ритм і негативно впливає на початок та якість сну [9, 10]. Кофеїн також прискорює серцевий ритм та посилює сечовиділення. Але не все так просто. З часом кількість аденозинових рецепторів у головному мозку збільшується, і для їх блокування потрібно все більше кофеїну. Наслідком стає підвищена потреба в цій речовині, позбутися якої досить важко [8]. Щоб розімкнути хибне коло «снодійне — стимулятор», особам із порушеннями сну краще уникати вживання кофеїно­вмісних напоїв.

За таких умов може стати в нагоді органічна сполука з екстракту зеленого чаю «ку ча» (гіркий чай з китайської) — теакрін. Він подібний за структурою до аденозину та кофеїну. Але на відміну від кофеїну теакрін не блокує, а модифікує активність «гормону втоми» аденозину. У дослідженнях на тваринах та у людей було показано, що у високих дозах (400 мг на добу) теакрін пригнічує дію аденозину та сприяє бадьорості, а у низьких дозах (близько 12 мг на добу), навпаки, сприяє дії аденозину та полегшує засинання. Важливо зазначити, що теакрін показав відсутність звикання та залежності, необхідності підвищення дози та відсутність впливу на серцевий ритм і сечовиділення [11–15].

При стресі виробляється надмірна кількість «гормону стресу» кортизолу, «гормону тривоги» норадреналіну та «гормону збудження» глутамату. Це призводить до гіперактивації нервової системи та центрів бадьорості головного мозку. Дія гальмівних медіаторів нейтралізується, центри бадьорості після настання темряви залишаються активними, і виникає безсоння. Тому при безсонні на тлі стресу найголовніше — забезпечити природне та фізіологічне гальмування нервової системи та активацію дії нейромедіаторів сну [16, 17].

Важливість природної структури сну

Сон — це поліфункціональний, саморегульований та багатоетапний процес, ціла гама особливих функціональних станів головного мозку. Усе, що відбувається з людиною під час неспання, так чи інакше позначається на структурі сну. Зокрема, в умовах стресу подовжується час засинання, зростає кількість пробуджень, знижуються представленість дельта-фази та ефективність сну [1].

Традиційно виділяють 4 стадії сну: засинання, поверхневий, глибокий і швидкий сон (рис. 2). Кожен із них відіграє важливу роль у підтримці психічного та фізичного здоров’я (у дужках вказано частку, яка припадає на певну стадію протягом нормального сну) [19].

Рисунок 2. Тривалість різних стадій сну протягом ночі [18]

Стадія 1-ша — засинання (5%) починається, коли понад 50% альфа-хвиль замінюється низькоамплітудною змішаною частотою. Триває вона від 1 до 5 хвилин. При цьому у скелетних м’язах відмічається м’язовий тонус, і дихання, як правило, відбувається з рівною частотою. Саме у цей період виявляється (у 60–70% людей) гіпнагогія (відчуття падіння та здригання). Стрес, недосипання, зловживання кофеїном можуть посилювати це явище.

Стадія 2-га — поверхневий сон (45%), під час якого частота серцевих скорочень і температура тіла знижуються. Вона триває близько 25 хвилин у першому циклі та подовжується з кожним наступним. Характерною ознакою на електроенцефалограмі (ЕЕГ) є сонні веретена — це короткі потужні спалахи нейронального збудження у верхній скроневій звивині, перед­ній поясній частині, острівцевій корі й таламусі, що індукує приплив кальцію в кортикальні пірамідні клітини.

Найбільш важливими для відновлення сил, регенерації тканин та підтримки розумових здібностей є 3-тя та 4-та фази. Стадія 3-тя — найглибший повільнохвильовий сон (25%). На ЕЕГ виглядає як дельта-хвилі — з найнижчою частотою та найбільшою амплітудою. «Повільний» сон — найважча для пробудження стадія, причому деяких людей не здатний розбудити навіть гучний звук (>100 децибелів). При пробудженні в цю фазу у людини виникатиме тимчасове порушення розумової діяльності тривалістю від 30 хвилин до 1 години — інерція сну. З віком люди, як правило, витрачають менше часу на повільний дельта-хвильовий сон і більше — на стадію 2-гу. На цьому етапі активується синтез гормону росту, що стимулює відновлення пошкоджених тканин та процеси росту. Тому саме на 3-й стадії активно загоюються рани, відбувається ріст м’язів після тренування. Також формуються довгострокова пам’ять, навички та регулювання роботи імунної системи [20]. Крім того, на 3-й стадії сну з головного мозку видаляється «гормон втоми» аденозин, який утворюється при розпаді аденозинтрифосфату. Якщо аденозин не видалити з головного мозку, його дія буде продовжуватися, наслідком чого будуть втома та сонливість [21].

Стадія 4-та — швидкого сну (rapid eye movement — REM) (25%) асоціюється зі сновидіннями. У той час як ЕЕГ подібна до такої при неспанні, скелетні м’язи атонічні і не рухаються, за винятком очей і діафрагмальних дихальних м’язів. Частота дихання стає більш хаотичною та нерегулярною. Ця стадія зазвичай починається через 90 хвилин після засинання, при цьому кожен із наступних циклів REM стає довшим протягом ночі. Перший період зазвичай триває 10 хвилин, а останній — до години, закінчуючись прокиданням. На стадії «швидкого сну», коли ми бачимо сни, іде активне утворення нових зв’язків між нейронами мозку, які і визначають формування спогадів, знань, навичок [22–24]. Тому для забезпечення відновної дії сну, відчуття відпочинку після прокидання, нормальної фізичної і розумової активності дуже важливо зберігати фізіологічну структуру сну, в тому числі тривалість 3-ї та 4-ї фази.

Снодійні засоби та структура сну

Фармакологічне лікування порушень сну може посилити відчуття втоми, розбитості, сонливості, зниження працездатності, що призведе до погіршення продуктивності під час повсякденної та професійної діяльності, наприклад керування автомобілем. Так, перші снодійні засоби, барбітурати, мають обмежений профіль безпеки та викликають значне порушення самопочуття вдень [25]. Бензодіазепіни, що прийшли на зміну барбітуратам у якості снодійних у 1970-х роках, мають кращий профіль безпеки. Однак прийом цих ліків перед сном також викликає сон­ливість і знач­но погіршує когнітивні функції наступного дня [25].

Відомо, що бензодіазепіни, так само як і антигістамінні та седативні засоби, продовжують стадію 2-гу та скорочують 3-тю та 4-ту стадії сну [26, 27]. Тому порушення природної архітектури сну при застосуванні цих засобів призводять до зниження функції сну з відновлення організму та погіршення когнітивних функцій головного мозку. Про це свідчать результати нещодавно опублікованого систематичного огляду клінічних досліджень [26]. Результати показали, що застосування бензодіазепінів пов’язане з потенційними побічними ефектами, такими як залишкова денна сонливість, атаксія та запаморочення. Більш серйозні побічні ефекти (тобто виражена сонливість та пригнічення дихання) можуть виникнути при одночасному застосуванні інших седативних речовин, включаючи наркотичні препарати та алкоголь.

Крім того, дослідження показують, що порушення архітектури сну при застосуванні бензодіазепінів призводять до когнітивних порушень, зниження здатності виконувати завдання навчання рухової послідовності, а під час сну — меншого розслаблення м’язів тіла та збільшення кількості випадків лунатизму [26, 28]. А скорочення стадії 3-ї сну в осіб похилого віку пов’язане з порушеннями консолідації спогадів у гіпокампі та утворенням білка бета-амілоїду, що призводить до значного підвищення розвитку хвороби Альцгеймера з порушеннями когнітивних функцій та поведінки [26, 29]. При цьому згідно з результатами досліджень застосування бензодіазепінів призводить до скорочення 3-ї та 4-ї стадії сну і пов’язаними з цим побічними діями у людей всіх вікових категорій [26].

Блокатори Н₁-гістамінових рецепторів (димедрол, доксиламін тощо) також зменшують тривалість 3-ї та 4-ї стадій сну та подовжують 2-гу стадію. Побічними діями цих засобів є зниження уважності, атропіноподібні ефекти, порушення координації та сонливість протягом дня — все це, як зазначено вище, може створити проблеми для пацієнтів з високим ризиком падіння, тих, хто працює з важкою технікою чи керує транспортними засобами [27, 30].

Як може відбутися природне регулювання сну та бадьорості?

Наситити організм біологічно активними речовинами, необхідними для підтримання нормального ритму сон — неспання, допомагає Дормінайс — комплекс для покращання якості сну та відновлення працездатності в умовах стресу. Його склад (4 мг мелатоніну, 400 мг L-гліцину, 12 мг теакріну та 50 мг інуліну) підібраний таким чином, щоб підтримати основні фізіологічні ланки:

• регулювання циркадного ритму «бадьорість — сон»;
• баланс процесів збудження та гальмування в центральній нервовій системі;
• захист нейронів головного мозку при стресі.

Мелатонін є фізіологічно природним регулятором циркадного ритму циклу «бадьорість — сон», «гормоном регулювання сну», що разом із «нейромедіатором втоми» аденозином активує центри сну головного мозку та полегшує засинання. Таким чином, він фізіологічно стимулює сон зі збереженням його структури, включаючи 3-тю та 4-ту фази, що забезпечує відчуття відпочинку та відновлення вранці [31–33].

Засинанню та підтриманню здорового сну сприяє ще один компонент у складі Дормінайс — L-гліцин — природна амінокислота, виконує функції нейромедіатора, що знижує активність центральної нервової системи (впливаючи на гліцинові та ГАМК-рецептори) та захищає нейрони головного мозку при стресі від токсичної дії медіатора збудження глутамату. Таким чином вона полегшує засинання в стресових ситуаціях, а також покращує якість сну з позбавленням денної сонливості, виникненням відчуття відпочинку та відновленням працездатності після пробудження [34, 35]. Відомо, що кількості гліцину, що надходить із їжею, часто не вистачає для покриття підвищеної потреби у ній при станах, що супроводжуються підвищеним руйнуванням, наприклад, метаболічному синдромі.

Теакрін — компонент зеленого чаю, який за структурою схожий на природний «гормон втоми», нуклеозид аденозин. У низьких дозах теакрін викликає підвищення активності аденозину та стимулює перехід до сну, що освіжає та покращує працездатність [11, 12, 36, 37]. Реалізація активності аденозину дає можливість підтримати фізіологічний перехід до сну, а видалення аденозину протягом сну — необхідна умова для позбавлення відчуття втоми та досягнення відчуття відпочинку, відновлення сил, життєвої енергії та оптимізму.

Інулін — розчинний полісахарид, що сприяє збільшенню кількості корисних бактерій у кишечнику, покращує травлення, підтримує імунну систему [38]. Здатність інуліну нормалізувати травлення сприяє засвоєнню активних компонентів комплексу та корисних речовин з їжі.

Таким чином, вживання комплексу Дормінайс, що призначений для поліпшення засинання, якості сну та відновлення його освіжаючої дії (рис. 3), доцільно при:

1) стресах;

2) надмірному вживанні кофеїну;

3) різкій зміні звичного способу життя;

4) у період реабілітації після травм та поранень;

5) при зміні часових поясів під час подорожей;

6) для покращання самопочуття при фізіологічній перебудові організму у зв’язку з віком.

Рисунок 3. Підтримка фізіологічного засинання та структури сну, забезпечення ясного розуму зранку завдяки компонентам у складі комплексу Дормінайс

Порушення обміну мелатоніну та серотоніну — причина депресії та порушення сну

Збереження здорового сну на тлі депресивних та тривожних розладів є актуальною медичною проблемою, адже відповідні порушення є одним із постійних симптомів цієї патології. Так, на безсоння скаржаться до 88% пацієнтів із депресією [39]. Проблеми з регуляцією сну не є вторинними по відношенню до хвороби: вони часто передують тривожним та депресивним епізодам і можуть зберігатися під час ремісії [40–43].

Механізми, які контролюють сон, багато в чому збігаються з механізмами, які регулюють настрій. У клінічних дослідженнях було показано, що підвищення концентрації трьох нейромедіаторів (серотонін, норадреналін та дофамін) у просторі синапсу між нейронами головного мозку дозволяє зменшити вираженість депресії. Усі ці три нейромедіатори містять моноамінову групу — NH2, тому теорію виникнення депресії через дефіцит цих нейротрансмітерів називають «теорією моноамінів». Тому коли з низки причин у синапсах між нейронами головного мозку стає замало серотоніну, настрій погіршується, з’являються ознаки депресії. При дефіциті серотоніну також виникає дефіцит його похідного — мелатоніну. Як наслідок, порушується циркадний ритм та розвивається безсоння [40, 41, 44, 45].

Загальною ознакою антидепресантної активності є пригнічення фази сну швидкого руху очей. Це справедливо як для інгібіторів зворотного нейронального захоплення моноамінів, так і для трициклічних антидепресантів та інгібіторів моноамінооксидази. Це явище пов’язане з тим, що абсолютна більшість антидепресантів викликає пригнічення 4-ї фази сну і таким чином значно погіршує його якість [43, 46, 47]. При цьому деякі препарати, особливо селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, можуть викликати погіршення безперервності сну, що клінічно виражається у вигляді посилення скарг на безсоння [48].

Як не дивно, але серед декількох причин дефіциту серотоніну, дофаміну, мелатоніну та пов’язаних з цим депресивних станів є порушення в метаболізмі вітамінів групи В. Наприклад, нещодавно проведене дослідження випадок-контроль свідчить, що здоровий режим харчування пов’язаний зі зниженим ризиком депресії через підвищення рівня фолієвої кислоти та вітаміну B₁₂ у сироватці крові та навпаки [49]. При цьому синтез таких важливих ней­ромедіаторів, як «гормон щастя» — серотонін, «гормон задоволення» — дофамін, «гормон короткострокової пам’яті» — ацетилхолін, неможливий без маленької органічної сполуки — метильної групи СН₃. Вона утворюється при конверсії амінокислоти гомоцистеїн в амінокислоту метіонін, необхідною умовою якої є участь вітамінів групи В — В₁₂ та В₉ (фолієвої кислоти). Якщо через харчовий дефіцит або порушення утворення активної форми В₉ — L-метилфолату виникає дефіцит В₁₂ та активної форми В₉, то розвивається дефіцит серотоніну, дофаміну та ацетилхоліну (рис. 4). Як наслідок, з’являються симптоми депресії, тривоги, погіршуються пам’ять, увага та розумова працездатність [50–53].

Рисунок 4. Як депресія, память та сон пов’язані із забезпеченням вітамінами групи В [50–53]

Таким чином, для підтримки нейромедіаторної активності, що визначає настрій та сон, потрібна достатня кількість вітамінів В₁₂ та В₉. Здорове харчування або доповнен­ня дієти вітаміном В₁₂ у більшості випадків допомагає вирішити проблему гіповітамінозу. Але із фолієвою кислотою складніше. В активну форму, яка необхідна для багатоетапного перетворення гомоцистеїну в метіонін, фолієва кислота перетворюється за допомогою ферменту метиленгідрофолатредуктази (МТФР). Легкий дефіцит МТФР виявляють у близько 10% населення Північної Америки, Європи та Австралії [54]. Зрештою, це означає, що у таких пацієнтів не вистачає субстрату для створення необхідних нейромедіаторів настрою (серотоніну, норадреналіну та дофаміну). Тому у широкому спектрі депресивних розладів було визначено підгрупу, в якій задіяні фолієва кислота та відповідний процес метилювання. Зокрема, при тяжкому дефіциті фолатів органічне ураження головного мозку відмічають більше ніж у 70% пацієнтів [55].

Біодоступність L-метилфолату вища порівняно з фолієвою кислотою [56]. Крім того, у близько 70% пацієнтів з депресією відзначають генетичний варіант ферменту метилентетрагідрофолатредуктази, який ставить під загрозу їх здатність перетворювати дієтичну або синтетичну фолієву кислоту на L-метилфолат [57]. Таким чином, добавка L-метилфолату може покращити реакцію на антидепресанти, які впливають на моноаміни, у пацієнтів з деп­ресією, які не реагують адекватно [58].

L-метилфолат (2 мг), а також L-гліцин (200 мг), стандартизований екстракт трави звіробою (Hypericum perforatum) (120 мг), магнію L-треонат (250 мг), теакрін (6 мг), гамма-аміномасляна кислота (50 мг) та інулін (25 мг) входять у склад комплексу Дормідепрім. Його застосовують для підтримки та активації фізіологічних механізмів регулювання сну та настрою, що може сприяти зменшенню потреби у снодійних, седативних та антидепресантних засобах.

Слід зазначити, що екстракт звіробою містить природні елементи, такі як гіперицин. Вони регулюють активність нервової системи, підтримують вироблення «гормону щастя» серотоніну та знижують вироблення «гормону стресу» кортизолу [59]. Згідно з результатами метааналізу, звіробій у пацієнтів із легкою та помірною депресією має порівнянну ефективність і безпеку порівняно з СІЗЗС, при нижчій частоті припинення терапії [60]. Європейське агентство з лікарських засобів відповідною монографією затвердило наступні показання до застосування звіробою: легкі та помірні депресивні епізоди та короткочасне лікування при легких депресивних розладах [61].

L-треонат магнію, розроблений у Массачусетському технологічному інституті, — форма магнію із високою біодоступністю. Згідно з результатами одного з досліджень, 12-тижневе вживання не тільки підвищує показники когнітивних тестів, але й уповільнює старіння головного мозку більш ніж на 9 років у осіб літнього віку з когнітивними порушеннями [62]. Іони магнію відіграють ключову роль у синтезі та активності нейромедіаторів головного мозку, які регулюють активність нервової системи, сон, емоційний стан. Також магній регулює скорочення м’язів, запобігаючи судомам.

Завдяки поєднанню ретельно підібраного складу активних компонентів Дормідепрім може сприяти не лише відновленню здорового сну, але й попереджати розвиток депресивних та тривожних розладів (рис. 5). Вживання Дормідепріну, а також Дормінайсу від швейцарської компанії «Almeda Pharmaceuticals» відповідає принципам комплексного ведення пацієнтів з порушеннями сну та настрою, що полягають у нормалізації режиму дня та раціону із включенням до нього компонентів, що сприятимуть нормалізації обміну основних нейромедіаторів та їх метаболічних попередників.

Рисунок 5. Підтримка фізіологічного засинання та структури сну, забезпечення ясного розуму зранку та гарного настрою завдяки компонентам у складі комплексу Дормідепрім



Список використаної літератури

• 1. Chu B., Marwaha K., Sanvictores T. (2022) Physiology, Stress Reaction. Sep 12. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
• 2. McEwen B.S. (2006) Protective and damaging effects of stress mediators: central role of the brain. Dialogues Clin. Neurosci., 8(4): 367–381.
• 3. Appleton S.L., Reynolds A.C., Gill T.K. et al. (2022) Insomnia Prevalence Varies with Symptom Criteria Used with Implications for Epidemiological Studies: Role of Anthropometrics, Sleep Habit, and Comorbidities. Nat. Sci. Sleep. Apr 21; 14: 775–790.
• 4. Roth T. (2007) Insomnia: definition, prevalence, etiology, and consequences. J. Clin. Sleep Med. Aug 15; 3(5 Suppl): S7–10.
• 5. Кірсанов Д. (2023) Як війна вплинула на здоров’я українців? Щотижневик АПТЕКА, № 15 (1386) від 17 квітня 2023 р.
• 6. Brown R.E., Basheer R., McKenna J.T. et al. (2012) Control of sleep and wakefulness. Physiol. Rev. Jul; 92(3): 1087–187.
• 7. Lin J.S., Anaclet C., Sergeeva O.A., Haas H.L. (2011) The waking brain: an update. Cell. Mol. Life Sci. Aug; 68(15): 2499–512.
• 8. Shi D., Nikodijević O., Jacobson K.A., Daly J.W. (1994) Effects of chronic caffeine on adenosine, dopamine and acetylcholine systems in mice. Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. Nov–Dec; 328(3): 261–87.
• 9. Cappelletti S., Piacentino D., Sani G., Aromatario M. (2015) Caffeine: cognitive and physical performance enhancer or psychoactive drug? Curr. Neuropharmacol. Jan; 13(1): 71–88.
• 10. Clark I., Landolt H.P. (2017) Coffee, caffeine, and sleep: A systematic review of epidemiological studies and randomized controlled trials. Sleep Med. Rev., 31: 70–78.
• 11. Sheng Y.Y., Xiang J., Wang Z.S. et al. (2020) Theacrine From Camellia kucha and Its Health Beneficial Effects. Front Nutr. Dec 17; 7: 596823.
• 12. Kuhman D.J., Joyner K.J., Bloomer R.J. (2015) Cognitive Performance and Mood Following Ingestion of a Theacrine-Containing Dietary Supplement, Caffeine, or Placebo by Young Men and Women. Nutrients. Nov 19; 7(11): 9618–32.
• 13. Feduccia A.A., Wang Y., Simms J.A. et al. (2012) Locomotor activation by theacrine, a purine alkaloid structurally similar to caffeine: involvement of adenosine and dopamine receptors. Pharmacol. Biochem. Behav. Aug; 102(2): 241–8.
• 14. Xu J.K., Kurihara H., Zhao L., Yao X.S. (2007) Theacrine, a special purine alkaloid with sedative and hypnotic properties from Cammelia assamica var. kucha in mice. J. Asian. Nat. Prod. Res. Sep–Dec; 9(6–8): 665–72.
• 15. Qiao H., Ye X., Bai X. et al. (2017) Theacrine: A purine alkaloid from Camellia assamica var. kucha with a hypnotic property via the adenosine system. Neurosci. Lett. Oct 17; 659: 48–53.
• 16. Kalmbach D.A., Anderson J.R., Drake C.L. (2018) The impact of stress on sleep: Pathogenic sleep reactivity as a vulnerability to insomnia and circadian disorders. J. Sleep. Res. Dec; 27(6): e12710.
• 17. Le Fevre M., Kolt G.S., Matheny J. (2006) Eustress, distress and their interpretation in primary and secondary occupational stress management interventions: Which way first? Journal of Managerial Psychology, 21(6), 547–565.
• 18. Bernard A. (2011) Effect of chronic sleep deprivation on skin status in healthy young women. In: ASMDA 2011, 14th Applied Stochastic Models and Data Analysis International Conference, June 2011, Rome, Italy.
• 19. Patel A.K., Reddy V., Araujo J.F. (2020) Physiology, Sleep Stages. StatPearls Publishing, Treasure Island.
• 20. Ellenbogen J.M., Payne J.D., Stickgold R. (2006) The role of sleep in declarative memory consolidation: passive, permissive, active or none? Curr. Opin. Neurobiol. Dec; 16(6): 716–22.
• 21. Greene R.W., Bjorness T.E., Suzuki A. (2017) The adenosine-mediated, neuronal-glial, homeostatic sleep response. Curr. Opin. Neurobiol., 44: 236–242.
• 22. Karabulut S., Korkmaz Bayramov K., Bayramov R. et al. (2019) Effects of post-learning REM sleep deprivation on hippocampal plasticity-related genes and microRNA in mice. Behav. Brain Res. Apr 1; 361: 7–13.
• 23. Wolfe K., Ralls F.M. (2019) Rapid eye movement sleep and neuronal development. Curr. Opin. Pulm. Med. Nov; 25(6):.555–560.
• 24. Zhou Y., Lai C.S.W., Bai Y., Li W. et al. (2020) REM sleep promotes experience-dependent dendritic spine elimination in the mouse cortex. Nat. Commun. Sep 23; 11(1): 4819.
• 25. Chen L., Bell J.S., Visvanathan R. et al. (2016) The association between benzodiazepine use and sleep quality in residential aged care facilities: a cross-sectional study. BMC Geriatr., 16: 196.
• 26. de Mendonça F.M.R., de Mendonça G.P.R.R., Souza L.C. et al. (2023) Benzodiazepines and Sleep Architecture: A Systematic Review. CNS Neurol. Disord. Drug Targets.; 22(2): 172–179.
• 27. Pagel J.F., Parnes B.L. (2001) Medications for the Treatment of Sleep Disorders: An Overview. Prim Care Companion J. Clin. Psychiatry. Jun; 3(3): 118–125.
• 28. Song Y., Blackwell T., Yaffe K. et al.; Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Study Group. (2015) Relationships between sleep stages and changes in cognitive function in older men: the MrOS Sleep Study. Sleep. Mar 1; 38(3): 411–21.
• 29. Mander B.A., Marks S.M., Vogel J.W. et al. (2015) β-amyloid disrupts human NREM slow waves and related hippocampus-dependent memory consolidation. Nat. Neurosci. Jul; 18(7): 1051–7.
• 30. Unno K., Ozaki T., Mohammad S. et al. (2012) First and second generation H₁ histamine receptor antagonists produce different sleep-inducing profiles in rats. Eur. J. Pharmacol., 15; 683(1–3): 179–85. doi: 10.1016/j.ejphar.2012.03.017. Epub 2012 Mar 16. PMID: 22449385.
• 31. Qian Y., Guan J., Yi H. et al. (2017) Treatment of insomnia with melatonin in patients aged 45–60 years old: a randomized double blind placebo-controlled study. Sleep Medicine, 40.
• 32. Poza J.J., Pujol M., Ortega-Albás J.J., Romero O.; Insomnia Study Group of the Spanish Sleep Society (SES). (2022) Melatonin in sleep disorders. Neurologia (Engl Ed). Sep; 37(7): 575–585.
• 33. Moon E., Kim K., Partonen T., Linnaranta O. (2022) Role of Melatonin in the Management of Sleep and Circadian Disorders in the Context of Psychiatric Illness. Curr Psychiatry Rep. Nov; 24(11): 623–634.
• 34. Bannai M., Kawai N. (2012) New therapeutic strategy for amino acid medicine: glycine improves the quality of sleep. J. Pharmacol. Sci., 118(2): 145–8.
• 35. Yamadera W., Inagawa K., Chiba S. et al. (2007). Glycine ingestion improves subjective sleep quality in human volunteers, correlating with polysomnographic changes. Sleep and Biological Rhythms. 5: 126–131.
• 36. Bello M.L., Walker A.J., McFadden B.A. et al. (2019) The effects of TeaCrine® and caffeine on endurance and cognitive performance during a simulated match in high-level soccer players. J. Int. Soc. Sports Nutr. Apr 18; 16(1): 20.
• 37. Ziegenfuss T.N., Habowski S.M., Sandrock J.E. et al. (2017) A Two-Part Approach to Examine the Effects of Theacrine (TeaCrine®) Supplementation on Oxygen Consumption, Hemodynamic Responses, and Subjective Measures of Cognitive and Psychometric Parameters. J. Diet. Suppl. Jan 2; 14(1): 9–24.
• 38. Shoaib M., Shehzad A., Omar M. et al. (2016) Inulin: Properties, health benefits and food applications. Carbohydr. Polym. Aug 20; 147: 444–454.
• 39. Yates W.R., Mitchell J., Rush A.J. et al. (2004) Clinical features of depressed outpatients with and without co-occurring general medical conditions in STAR* D. Gen. Hosp. Psychiatry, 26(6): 421–9.
• 40. Tonon A.C., Pilz L.K., Markus R.P. et al. (2021) Melatonin and Depression: A Translational Perspective From Animal Models to Clinical Studies. Front Psychiatry. Apr 8; 12: 638981.
• 41. Beck-Friis J., Kjellman B.F., Aperia B. et al. (1985) Serum melatonin in relation to clinical variables in patients with major depressive disorder and a hypothesis of a low melatonin syndrome. Acta Psychiatr. Scand. Apr; 71(4): 319–30.
• 42. Leu-Semenescu S., Arnulf I., Decaix C. et al. (2010) Sleep and rhythm consequences of a genetically induced loss of serotonin. Sleep. Mar; 33(3): 307–14.
• 43. Hutka P., Krivosova M., Muchova Z. et al. (2021) Association of Sleep Architecture and Physiology with Depressive Disorder and Antidepressants Treatment. Int. J. Mol. Sci. Jan 29; 22(3): 1333.
• 44. Sundberg I., Ramklint M., Stridsberg M. et al. (2016) Salivary Melatonin in Relation to Depressive Symptom Severity in Young Adults. PLoS One. Apr 4; 11(4): e0152814.
• 45. Lee B.H., Hille B., Koh D.S. (2021)Serotonin modulates melatonin synthesis as an autocrine neurotransmitter in the pineal gland. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. Oct 26; 118(43): e2113852118.
• 46. Wichniak A., Wierzbicka A., Walęcka M., Jernajczyk W. (2017) Effects of Antidepressants on Sleep. Curr Psychiatry Rep. Aug 9; 19(9): 63.
• 47. Zhou S., Li P., Lv X. et al. (2023) Adverse effects of 21 antidepressants on sleep during acute-phase treatment in major depressive disorder: A systemic review and dose-effect network meta-analysis. Sleep. Jul 9: zsad177.
• 48. Yates W.R., Mitchell J., Rush A.J. et al. (2004) Clinical features of depressed outpatients with and without co-occurring general medical conditions in STAR* D. Gen. Hosp. Psychiatry, 26(6): 421–9.
• 49. Khosravi M., Sotoudeh G., Amini M. et al. (2020) The relationship between dietary patterns and depression mediated by serum levels of Folate and vitamin B12. BMC Psychiatry, 20: 63.
• 50. Reynolds E.H. (2022) Folic acid, ageing, depression, and dementia. BMJ, 324(7352): 1512–1515.
• 51. Miller A.L. (2008) The methylation, neurotransmitter, and antioxidant connections between folate and depression. Altern Med Rev. Sep; 13(3): 216–26.
• 52. Beydoun M.A., Shroff M.R., Beydoun H.A., Zonderman A.B. (2010) Serum folate, vitamin B-12, and homocysteine and their association with depressive symptoms among U.S. adults. Psychosom. Med. Nov; 72(9): 862–73.
• 53. Ng T.P., Feng L., Niti M. et al. (2009) Folate, vitamin B12, homocysteine, and depressive symptoms in a population sample of older Chinese adults. J. Am. Geriatr. Soc. May; 57(5): 871–6.
• 54. Wilcken B., Bamforth F., Li Z. et al. (2003) Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): findings from over 7000 newborns from 16 areas world wide. J. Med. Genet., 40(8): 619–625.
• 55. Reynolds E.H. (2022) Folic acid, ageing, depression, and dementia. BMJ, 324(7352): 1512–1515.
• 56. Willems F.F., Boers G.H., Blom H.J. et al. (2004) Pharmacokinetic study on the utilisation of 5-methyltetrahydrofolate and folic acid in patients with coronary artery disease. Br. J. Pharmacol., 141(5): 825–830.
• 57. Kelly C.B., McDonnell A.P., Johnston T.G. et al. (2004) The MTHFR C677T polymorphism is associated with depressive episodes in patients from Northern Ireland. J. Psychopharmacol., 18(4): 567–571.
• 58. Shelton R.C., Sloan Manning J., Barrentine L.W. et al. (2013) Assessing Effects of l-Methylfolate in Depression Management: Results of a Real-World Patient Experience Trial. Prim. Care Companion CNS Disord., 15(4): PCC.13m01520.
• 59. Franklin M., Cowen P.J. (2001) Researching the antidepressant actions of Hypericum perforatum (St. John’s wort) in animals and man. Pharmacopsychiatry, 34 (Suppl. 1): S29–S37.
• 60. Ng Q.X., Venkatanarayanan N., Ho C.Y. (2017) Clinical use of Hypericum perforatum (St John’s wort) in depression: A meta-analysis. J. Affect. Disord., 210: 211–221.
• 61. European Medicines Agency European Union (2021) herbal monograph on Hypericum perforatum L., Herba (Well-Established and Traditional Use).
• 62. Liu G., Weinger J.G., Lu Z.L. et al (2016) Efficacy and Safety of MMFS-01, a Synapse Density Enhancer, for Treating Cognitive Impairment in Older Adults: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial. J. Alzheimers. Dis. 2016; 49(4): 971–90.