Постмаркетингове порівняльне клінічне дослідження ефективності та безпеки препарату Ізо-Мік® спрей та сублінгвальної форми нітрогліцерину

6 вересня 2023
1646
УДК:  616.12-009.72+615.22
Резюме

В Україні протягом останніх років кількість випадків та захворюваність на стенокардію істотно підвищилися, і прогнозні показники свідчать про тенденцію до їх зростання.

Мета: вивчення порівняльної ефективності та безпеки ізосорбіду динітрату — сублінгвального дозованого спрею Ізо-Мік® — та таблеток нітрогліцерину у пацієнтів зі стенокардією.

Об’єкт і методи дослідження. У дослідження включено 30 хворих на ішемічну хворобу серця, стабільну стенокардію напруження ІІ–ІІІ функціонального класу віком 50–75 років. Середня кількість нападів становила 12,7±1,0 на тиждень. Для купірування нападів стенокардії у пацієнтів застосовували нітрати короткої дії у формі таблеток — у середньому 9,4±0,8 таблетки на тиждень на тлі сучасної медикаментозної терапії. Кожний пацієнт виконував два протоколи дослідження. Протокол 1 включав дослідження ефективності та безпеки сублінгвальної форми нітрогліцерину, протокол 2 кожним пацієнтом виконувався щонайменше через 24 год після виконання протоколу 1 і включав дослідження ефективності та безпеки дозованого препарату Ізо-Мік® спрей.

Результати. Проведене постмаркетингове порівняльне дослідження показало, що спрей Ізо-Мік® — ефективний антиангінальний препарат у реальній клінічній практиці, який добре переноситься та не викликає побічних дій порівняно з таблетками нітрогліцерину. При нападі стенокардії застосування спрею Ізо-Мік® майже вдвічі скорочує час купірування нападу і достовірно збільшує тривалість фізичного навантаження порівняно з таблетками нітрогліцерину.

Вступ

Ішемічна хвороба серця (ІХС) — найпоширеніша форма серцево-судинних захворювань, що є однією з голов­них причин смертності і провідним чинником втрати здоров’я населення у світі [1]. Тягар стенокардії, яка є домінуючим клінічним проявом у більшості пацієнтів із ІХС, продовжує невпинно зростати через старіння населення, збільшення виживаності після інфаркту міокарда (ІМ) та поширеності ожиріння та цукрового діабету. Стійкі симптоми стенокардії пов’язані з довгостроковим порушенням фізичного функціонування, якості життя, тривогою та депресією незалежно від ступеня ІХС [9]. Встановлений зв’язок між частотою стенокардії та показниками якості життя і ступенем фізичних обмежень [10].

В Україні протягом останніх років кількість випадків та захворюваність на стенокардію істотно підвищилися, і прогнозні показники свідчать про тенденцію до їх зростання [2, 3]. Навіть за умови сучасного лікування 52,9% пацієнтів повідомляють про принаймні один напад стенокардії на місяць [4]. У свою чергу, напад стенокардії — це провісник ІМ, будь-яка його інтенсивність або тривалість свідчать про кисневе голодування тканин серця, і його слід усувати якомога ефективніше. Судинорозширювальні ефекти та час початку дії нітратів можуть відрізнятися залежно від шляху та форми застосування. Для негайного зменшення вираженості стенокардії напруження застосовують нітрати швидкої дії, які включені як стандартний підхід у відповідні вітчизняні та міжнародні рекомендації [5–7]. Важливим аспектом застосування нітратів швидкої (короткої) дії є їх профілактичне застосування перед прогнозованим навантаженням, їх можна використовувати як доповнення до нітратів тривалої дії, як частину оптимальної медикаментозної терапії, для запобігання повторним нападам стенокардії, при активності після прийому їжі, емоційному стресі, сексуальній активності тощо [11]. Таке профілактичне застосування нітратів швидкої дії може бути надзвичайно ефективним у запобіганні епізодам стенокардії, особливо у пацієнтів, симптоми в яких передбачувано загострюються при навантаженні. Краще розуміння пацієнтом переваг терапії нітратами швидкої дії в серцево-судинній терапії та більш широке застосування цієї групи препаратів як частини структурованого регулярного режиму фізичних вправ для покращання симптоматичних результатів і показників якості життя є обов’язковим для оптимізації як якості життя в цілому, так і виконання фізичних вправ з більшою функціональною здатністю [13].

Нітрати швидкої дії доступні у формі таблеток або спрею. Окрім подовженого терміну зберігання, більшої зручності та легкості застосування, спрей має декілька клінічних переваг порівняно з таблетованими препаратами, включаючи нижчу частоту головного болю, перевагу щодо терапевтичної дії та часу до її початку. Крім того, суб­лінгвальний спрей може бути більш корисним, ніж таблетовані препарати у пацієнтів із сухістю в роті [11]. З цього приводу нашу увагу привернув сублінгвальний спрей ізосорбіду динітрату Ізо-Мік® виробництва ТОВ НВФ «Мікрохім» (Україна), який випускається у флаконах по 15 мл, що становить 300 доз (1,25 мг/доза).

На базі ДУ ННЦ «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини імені академіка М.Д. Стражеска НАМН України» проведено клінічне дослідження, мета якого — вивчення порівняльної ефективності та безпеки ізосорбіду динітрату — сублінгвального дозованого спрею Ізо-Мік® та таблеток нітрогліцерину у пацієнтів зі стенокардією.

Об’єкт і методи дослідження

У дослідження включені 30 хворих на ІХС, стабільну стенокардію (10 жінок, 20 чоловіків) віком 50–75 років (середній вік 62,9±0,8 року).

Критерії включення:

1. Стабільна ІХС: стенокардія напруження ІІ–ІІІ функціо­нального класу, прийом нітратів короткої дії у формі таб­леток для купірування нападів стенокардії.

2. Оптимальна медикаментозна терапія ІХС, включаючи антиангінальні, ліпідознижувальні, антитромботичні препарати.

3. Спроможність виконання регулярних фізичних навантажень.

Критерії невключення:

1. Вік молодше 50 років.

2. Наявність супутніх некомпенсованих захворювань (кризовий перебіг гіпертонічної хвороби, цукровий діабет), загострення ХОЗЛ.

3. Наявність протипоказань до застосування спрею Ізо-Мік®.

Тривалість ІХС становила в середньому 6,0±1,1 року. ІМ в анамнезі відмічено у 43%, стентування коронарних артерій і операції аортокоронарного шунтування — у 56,7% пацієнтів. У чоловіків частіше в анамнезі виявляли ІМ (55 проти 20% у жінок) і реваскуляризаційні втручання (65 проти 40% у жінок). Із супутніх хвороб у всіх пацієнтів зафіксовано артеріальну гіпертензію, у 27% — цукровий діабет 2-го типу.

У всіх включених у дослідження хворих діагностовано стенокардію напруження, середня кількість нападів становила 12,7±1,0 на тиждень. Для купірування нападів стенокардії хворі застосовували нітрати короткої дії у формі таблеток — в середньому 9,4±0,8 таблетки на тиждень на тлі сучасної медикаментозної терапії. Пацієнти приймали блокатори β-адренорецепторів — 93,3%, блокатори кальцієвих каналів — 60,0%, нітрати тривалої дії — 33,3%, антитромботичні препарати — 90%. Усі хворі приймали статини, але середній рівень ліпопротеїдів низької щільності становив 2,8±0,3 ммоль/л, лише у 37% хворих рівень ліпопротеїдів низької щільності становив <1,8 ммоль/л і 27% — <1,4 ммоль/л.

Протоколи 1 і 2 цього дослідження схвалені комісією з питань етики при ДУ ННЦ «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини імені академіка М.Д. Стражеска НАМН України» (протокол № 1-02 від 09.01.2023 р.). Усі хворі, включені в дослідження, підписували інформовану згоду на участь у ньому.

При першому відвідуванні клініки пацієнтам проводили клінічне обстеження, вимірювання артеріального тиску, електрокардіографію у спокої.

Протокол 1. Дослідження ефективності та безпеки суб­лінгвальної форми нітрогліцерину. У день запланованого навантаження хворий не приймав нітрати тривалої дії. Після початку звичного фізичного навантаження (ходьба по місцевості) пацієнт фіксував час виникнення і характер стенокардії, час прийому 0,5 мг нітрогліцерину (1 таблетка) під язик, час зникнення болю після прийому 0,5 мг нітрогліцерину під язик, час поновлення фізичного навантаження і час появи і характер повторного нападу стенокардії, час наступного прийому 0,5 мг нітрогліцерину (1 таблетка) під язик і час зникнення болю після прийому 0,5 мг нітрогліцерину під язик.

Протокол 2. Дослідження ефективності та безпеки дозованого препарату Ізо-Мік® спрей. Дослідження у кожного пацієнта проводили щонайменше через 24 год після виконання протоколу 1. Після початку звичного для пацієнта фізичного навантаження (ходьба по місцевості) фіксували час виникнення і характер стенокардії, час прийому дози препарату Ізо-Мік® спрей (1,25 мг/доза), час зникнення болю після прийому дози препарату Ізо-Мік® спрей (1,25 мг/доза), час поновлення фізичного навантаження, час появи і характер повторного нападу стенокардії через 20 і 40 хв навантаження. Препарат Ізо-Мік® спрей приймали згідно з інструкцією. При застосуванні пацієнт тримав флакон вертикально, розпилювачем догори, підносив його впритул до рота і, натиснувши на розпилювач, впорскував розчин у рот на затримці дихання після глибокого вдиху, потім, закривши рот, пацієнт протягом наступних 30 с дихав лише через ніс.

Отримані результати опрацьовували за допомогою стандартних методів варіаційної статистики за допомогою ліцензійної програми «SPSS Advanced Statistics 27.0». Вираховували середню величину (М) і похибку середньої величини (m). Достовірність відмінностей між середніми величинами оцінювали за допомогою t-критерію Стьюдента.

Результати та їх обговорення

Усі 30 хворих, включених у дослідження, повністю виконали протоколи 1 і 2. Кожен хворий після початку фізичного навантаження, який відчував напад стенокардії, негайно припиняв активність і приймав або таблетку нітрогліцерину (протокол 1), або Ізо-Мік® спрей (протокол 2). У табл. 1 представлена характеристика больового синдрому.

Таблиця 1. Характеристика больового синдрому при навантаженні

Ознаки Усі

n=30

Жінки

n=10

Чоловіки

n=20

Біль за грудниною, що минає після припинення фізичного навантаження, % 60 40 70
Біль у грудній клітці, що минає після припинення фізичного навантаження, % 43,3 30 50
Іррадіація болю в ліву руку, % 36,7 50 30
Іррадіація болю в ділянку шиї, % 26,7 10 35
Іррадіація болю в ділянку щелепи, % 6,7 10
Задишка при фізичному навантаженні, що минає після його зникнення, % 40 60 30

У чоловіків частіше порівняно з жінками при навантаженні відмічали типовий біль за грудниною та/або біль у грудній клітці, що зникав після припинення фізичного навантаження. Згідно з сучасними рекомендаціями щодо оцінки й діагностики грудного болю еквівалентами стенокардії слід вважати біль, тиск, стиснення чи дискомфорт у грудях, плечах, руках, шиї, спині, верхній частині живота чи щелепі, а також задишку та втому [8]. У жінок еквівалентом стенокардії вдвічі частіше порівняно з чоловіками відмічали задишку при фізичному навантаженні, що зникала після його припинення.

Після виникнення стенокардії купірування нападу при застосуванні спрею Ізо-Мік® відмічали через 1–4 хв, в середньому майже вдвічі швидше порівняно з таблетками нітрогліцерину (табл. 2).

Таблиця 2. Суб’єктивна оцінка хворими ефективності і тривалості дії різних форм нітратів короткої дії

Показник Нітрогліцерин

(протокол 1)

Ізо-Мік
®
спрей

(протокол 2)

Час зникнення болю після прийому препарату, хв 5,25±0,41 2,81±0,23*
Час поновлення фізичного навантаження, хв 7,74±0,76 5,75±0,61
Час появи повторного нападу стенокардії, хв 24,2±2,9 Відсутній
Час повторного прийому препарату, хв 2,25±0,16 Відсутній
Час зникнення болю після повторного прийому препарату, хв 5,53±0,34 Відсутній
Різниця показників між групами статистично достовірна: *р<0,05.

Після зникнення болю/задишки пацієнт поновлював навантаження. Після прийому таблетки нітрогліцерину (протокол 1) повторний напад стенокардії відбувався в середньому через 24,2±2,9 хв, після чого негайно припиняли навантаження і пацієнт приймав повторно таблетку нітрогліцерину. Характеристика повторного больового синдрому співпадала з попереднім (див. табл. 1). При виконанні протоколу 2 після купірування нападу стенокардії за допомогою спрею Ізо-Мік® пацієнт відновлював навантаження. Через 20 і 40 хв навантаження не відмічали повторних нападів стенокардії.

За оцінками хворих, спрей Ізо-Мік® загалом добре переносився, не відмічали побічних дій або дискомфорту при його застосуванні. Спрей Ізо-Мік® був зручніший у застосуванні, аніж таблетки нітрогліцерину. Важливим аспектом є те, що застосування спрею може бути більш ефективним для пацієнтів літнього віку з меншою кількістю слини, яка потрібна для поглинання сублінгвальних таблеток.

Таким чином, у нашому досліженні кожний пацієнт мав можливість порівняти дію різних форм антиангінальних препаратів при зіставному фізичному навантаженні та оцінити переваги форми спрею в швидкості купірування нападу та істотного збільшення часу безбольового фізичного навантаження. Час настання клінічного ефекту від нітратів незаперечно має важливе значення, тому своєчасне купірування нападу стенокардії може запобігти загибелі клітин міокарда і зберегти цілісність знекровленої ділянки серця. Результати нашого дослідження співпадають із результатами дослідження C. Kim та співавторів (2021), яке було першим масштабним ретроспективним дослідженням порівняння ефекту коронарної вазодилатації сублінгвального спрею ізосорбіду динітрату і сублінгвальних таблеток нітрогліцерину, яке продемонструвало, що суб­лінгвальний спрей розширює коронарні артерії ефективніше, ніж суб­лінгвальні таблетки, у тому числі у пацієнтів віком старше 60 або 70 років, у пацієнтів із коронарним стентом та у пацієнтів із надмірною масою тіла/ожирінням [12].

Окремо слід звернути увагу клініцистів на те, що у повсякденному житті пацієнти можуть неохоче приймати або відмовлятися від призначених їм нітратів швидкої дії. Як наслідок, вони часто вважають за краще знизити активність або навантаження, щоб уникнути стенокардії, а не застосовувати нітрати як профілактичний засіб для її полегшення. Навпаки, нітрати швидкої дії можна ефективно застосовувати для профілактики симптомів перед діяльністю, яка провокує стенокардію, але пацієнтам потрібно роз’яснювати, що ліки потрібно мати при собі на випадок необхідності профілактичного лікування. Показано, що профілактичне застосування спрею підвищує ефективність фізичних вправ у пацієнтів із ІХС шляхом підвищення впевненості в собі та самовпевненості шляхом зменшення страху перед новим нападом стенокардії під час фізичної активності [11]. Слід постійно нагадувати хворим, що навіть незначне підвищення фізичної активності та регулярні фізичні вправи можуть суттєво покращити їх якість життя і зменшити тягар стенокардії. Дуже важливим є те, що нітрати швидкої дії можуть застосовуватися не тільки для купірування нападів стенокардії, що вже розвинулися, але у певної частини хворих і як основний препарат для попередження передбачуваних нападів стенокардії, зокрема при фізичному навантаженні. На прикладі нашого дослідження продемонстровано, що з цією метою дуже зручним є саме спрей Ізо-Мік®, який слід застосовувати за 3–5 хв до початку навантаження, що зазвичай викликає передбачуваний напад стенокардії.

Висновок

Проведене постмаркетингове порівняльне клінічне дослідження показало, що спрей Ізо-Мік® — ефективний антиангінальний препарат у реальній клінічній практиці, який добре переноситься і не викликає побічних дій порівняно з таблетками нітрогліцерину. При нападі стенокардії застосування спрею Ізо-Мік® майже вдвічі скорочує час купірування нападу і достовірно збільшує тривалість фізичного навантаження порівняно з таблетками нітрогліцерину. Отримані результати свідчать про те, що антиангінальна дія Ізо-Мік® спрею триває до 2 год після застосування, що дає можливість пацієнту безперешкодно продовжувати звичні фізичні навантаження протягом цього часу.

Список використаної літератури

  • 1. Tsao C.W., Aday A.W., Almarzooq Z.I. et al. (2023) Heart Disease and Stroke Statistics-2023 Update: A Report From the American Heart Association. Circulation, 147(8): e93–e621. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001123.
  • 2. Теренда Н.О. (2015) Тенденції та прогноз поширеності стенокардії та інфаркту міокарда в Україні Вісник соціальної гігієни та організації охорони здоров’я України, 65(3): 35–40. doi.org/10.11603/1681-2786.2015.3.5763.
  • 3. Іванюк А.В., Орлова Н.М. (2020) Ішемічна хвороба серця у населення працездатного віку Київської області: статистичний аналіз сучасної епідеміологічної ситуації. Вісн. Вінницького нац. мед. ун-ту, 24(14): 694–699.
  • 4. Manolis A.J., Ambrosio G., Collins P. et al. (2019) Impact of stable angina on health status and quality of life perception of currently treated patients. The BRIDGE 2 survey. Eur. J. Intern. Med., 70: 60–67. DOI: 10.1016/j.ejim.2019.09.013.
  • 5. Наказ МОЗ України від 23.12.2021 р. № 2857 «Про затвердження Уніфікованого клінічного протоколу первинної, вторинної (спеціалізованої) та третинної (високоспеціалізованої) медичної допомоги «Стабільна ішемічна хвороба серця»».
  • 6. Knuuti J., Wijns W., Saraste A. et al.(2020) 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur. Heart J., 41(3): 407–477.
  • 7. Virani S.S., Newby L.K., Arnold S.V. et al. (2023) 2023 AHA/ACC/ACCP/ASPC/NLA/PCNA Guideline for the Management of Patients With Chronic Coronary Disease: A Report of the American Heart Association/American College of Cardiology Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. DOI: 10.1161/CIR.0000000000001168.
  • 8. Gulati M., Levy P.D., Mukherjee D. et al. (2021) 2021 AHA/ACC/ASE/CHEST/SAEM/SCCT/SCMR Guideline for the Evaluation and Diagnosis of Chest Pain: A Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. Circulation, 144(22): e368–e454.
  • 9. Jespersen L., Abildstrøm S.Z., Hvelplund A., Prescott E. (2013) Persistent angina: highly prevalent and associated with long-term anxiety, depression, low physical functioning, and quality of life in stable angina pectoris. Clin. Res. Cardiol., 102(8): 571–581. DOI: 10.1007/s00392-013-0568-z.
  • 10. Beltrame J.F., Weekes A.J., Morgan C. et al. (2009) The prevalence of weekly angina among patients with chronic stable angina in primary care practices: The Coronary Artery Disease in General Practice (CADENCE) Study. Arch. Intern. Med., 69(16): 1491–1499. DOI: 10.1001/archinternmed.2009.295.
  • 11. Boden W.E., Padala S.K., Cabral K.P. et al. (2015) Role of short-acting nitroglycerin in the management of ischemic heart disease. Drug Des. Devel. Ther., 19(9): 4793–805. DOI: 10.2147/DDDT.S79116.
  • 12. Kim C., Ha M., Kim W. et al. (2021) Nitrates administered by spray versus tablet: comparison of coronary vasodilation on CT angiography. Eur. Radiol., 31(1): 515–524.
  • 13. Boden W.E., Finn A.V., Patel D. et al. (2012) Nitrates as an integral part of optimal medical therapy and cardiac rehabilitation for stable angina: review of current concepts and therapeutics. Clin. Cardiol., 35(5): 263–271. DOI: 10.1002/clc.21993.
Відомості про автора:

Несукай Олена Геннадіївна — професор, ДУ «ННЦ «Інститут кардіології, клінічної та регенеративної медицини імені академіка М.Д. Стражеска НАМН України», Київ, Україна.

Адреса для кореспонденції:

Несукай Олена Геннадіївна
03151, Київ, вул. Святослава Хороброго, 5
E-mail: [email protected]

Information about the author:

Nesukai Olena H. — professor, SI «National scientific center «The M.D. Strazhesko institute of cardiology, clinical and regenerative medicine of the National academy of medical scienses of Ukraine», Kyiv, Ukraine.

Address for correspondence:

Olena Nesukai
03151, Kyiv, Sviatoslav Khorobroy str., 5
E-mail: [email protected]

Надійшла до редакції/Received: 21.08.2023
Прийнято до друку/Accepted: 22.08.2023