Алкогольна хвороба печінки як міждисциплінарна проблема

4 вересня 2023
1958
УДК:  616.36-002
Спеціальності :
Резюме

Алкогольна хвороба печінки (АХП) — одна з найбільш поширених патологій печінки в країнах Європи та США, розвиток якої пов’язаний з хронічним та надмірним зловживанням алкоголем, яке перевищує споживання >40 г чистого алкоголю на день (до 375 мл вина з вмістом алкоголю 13% або >1 л пива міцністю 5%) протягом тривалого періоду. Поширеність АХП у світі та негативні наслідки її прогресування є важливою міждисциплінарною проблемою, яка широко обговорюється в рамках науково-практичних конференцій вітчизняного та міжнародного рівня, оскільки її розв’язання потребує залучення фахівців різних галузей (лікарів, психологів, соціологів та ін.) [1]. Згідно з даними проєкту Глобального тягаря хвороб (Global Burden of Disease), у 2016 р. внаслідок цирозу печінки (ЦП) та хронічних хвороб печінки померли 1 256 900 осіб, серед яких 334 900 (27%) — пов’язані з наслідками хронічного та надмірного споживання алкоголю [2].

Визначення та гістологічні особливості АХП

Хвороба печінки, пов’язана з алкоголем, охоплює цілий клінічно-патологічний спектр, який варіює від стеатозу, алкогольного стеатогепатиту (АСГ), прогресуючого фіброзу до ЦП та його ускладнень. У 90–100% осіб хронічне та надмірне споживання алкоголю протягом тривалого періоду (місяців або років) призводить до стеатозу печінки (макровезикулярного накопичення жиру, який переважно локалізований у центролобулярних ділянках). Тільки у 10–35% осіб з алкогольною жировою дистрофією печінки, які продовжуватимуть хронічне та надмірне вживання алкоголю, розвинеться АСГ, що характеризується розвитком гепатоцелюлярного пошкодження та появою специфічних гістологічних змін. Тільки у 8–20% осіб, які продовжать регулярно вживати алкоголь, розвинеться алкогольний ЦП, з яких тільки у 2% випадках буде виявлено гепатоцелюлярну карциному. На додаток до повільного хронічного прогресування АХП, у хворих з тяжким АСГ чи ЦП може розвинутися гостра клінічна форма алкогольного гепатиту, яка є формою «гострої на тлі хронічної» печінкової недостатності та характеризується тяжким фіброзом (переважно цирозом), розвит­ком інтенсивної системної запальної відповіді, поліорганної недостатності та ранньої смертності [3]. Тобто, АХП має схожий з неалкогольною жировою хворобою печінки (НАЖХП) спектр патології від простого стеатозу до розвит­ку ЦП. Проте жирова дистрофія клітин печінки більшою мірою відмічається при НАЖХП, ніж при АХП, при якій більш вираженою є запальна клітинна інфільтрація. Крім того, венулярний та перивенулярний фіброз, флебосклероз, наявність ознак холестазу частіше відмічають при АХП, ніж при НАЖХП [4].

Особливості встановлення діагнозу АХП та її диференційно-діагностичні відмінності від інших хронічних хвороб печінки

Згідно з настановами клінічної практики Латиноамериканської асоціації з вивчення печінки (ALEH) [5], всім хворим з порушеннями показників функції печінки рекомендовано проводити оцінку наявності розладу вживання алкоголю (РВА) шляхом застосування спеціальних опитувальників (наприклад AUDIT). Тест на виявлення розладів, пов’язаних із вживанням алкоголю (AUDIT), складається з 10 запитань зі спеціальною системою оцінювання. Оцінка AUDIT >8 свідчить про позитивний результат скринінгового тесту, який вказує на наявність АХП, а результат тесту >20 — на алкогольну залежність [6].

Діагноз АХП ґрунтується на даних анамнезу вживання алкоголю, клінічних ознаках, наявності відхилень лабораторних показників і виключенні інших причин хвороби печінки. Типо­вими лабораторними змінами при АХП є підвищення рівня гамма-глутамілтрансферази, збільшення середнього об’єму еритроцитів (MCV) і співвідношення рівня аспартатаміно­трансферази (АсАТ) до аланінамінотрансферази (АлАТ), що перевищує 2. З метою більш точного встановлення діагнозу розроблені специфічні індекси, наприклад індекс ANI (The alcoholic liver disease — ALD)/Nonalcoholic fatty liver disease index — NAFLD), який розраховується на основі даних про стать пацієнта, індекс маси тіла, співвідношення АсАТ до АлАТ і MCV. В одному з досліджень наводяться дані про діагно­стичну цінність індексу в оцінці алкогольного походження стеатозу/стеатогепатиту [4].

Вимірювання жорсткості печінки або запатентовані сироваткові біомаркери можуть бути корисними для оцінки фіброзу печінки у пацієнтів з АХП, однак певні умови, такі як наявність АСГ, холестазу та активне вживання алкоголю, можуть вплинути на переоцінку істинного ступеня фіброзу. Діагностична точність комерційно доступних сироваткових біомаркерів, таких як Fibrotest, Fibrometer і Hepascore, при АХП є вищою, ніж інших біомаркерів, розроблених для вірусного гепатиту (наприклад індексу співвідношення рівня АсАТ до тромбоцитів (APRI) чи тесту FIB4). Іншим неінвазивним підходом є використання транзиторної еластографії, яка оцінює жорсткість печінки та тісно корелює зі ступенем фіброзу. При цьому порогові значення для F3 і F4 при АХП були значно вищими порівняно з пацієнтами з вірусним гепатитом. Попри те що діагноз АХП є клініко-патологічним, біопсія печінки може допомогти встановити діагноз у разі наявності великої кількості супутніх факторів, що впливають на процес диференційної діагностики [7, 8].

Для оцінки тяжкості та стадії захворювання та/або для визначення прогнозу у пацієнтів з АХП розроблені специфічні системи оцінки, такі як шкали дискримінантної функції Меддрея (ДФМ), Глазго (GAHS), ABIC і Лілля. Показано, що ці шкали є корисними для прогнозування виживаності пацієнтів з алкогольним гепатитом, перебіг якого характеризується високим рівнем ранньої смертності. Одним із показників оцінки прогнозу перебігу АХП є ДФМ, яка розраховується на основі даних про протромбіновий час і загальний білірубін. Якщо показник MDF становить ≥32, то це свідчить про тяжкий перебіг захворювання з високим рівнем смертності (до 30–50% протягом 1 міс). Цю шкалу можна використовувати в клінічній практиці для раннього виявлення пацієнтів із найвищим ризиком смертності та на початку фармакологічної терапії для запобігання подальшому пошкодженню печінки та розвит­ку ускладнень [9]. Індекс GAHS розраховується на основі даних про вік пацієнта, значення лейкоцитів, рівень сечовини, протромбіновий час чи міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) та вміст білірубіну в крові. Значення індексу GANS >9 свідчить про високий ризик смертності у хворих на алкогольний гепатит та потребу у призначенні більш інтенсивного лікування. Цей індекс має вищу специфічність і загальну точність, ніж ДФМ, в оцінці тяжкості алкогольного гепатиту [10].

Шкала ABIC, яка враховує вік пацієнта, рівень сироваткового білірубіну, креатиніну і значення МНВ, також дає змогу стратифікувати ризик смерті пацієнтів з алкогольним гепатитом через 90 днів і 1 рік [11]. Шкала Лілля враховує вік, значення альбуміну, вихідні значення білірубіну та результати його оцінки через 7 днів, показники креатиніну, протромбіновий час. Ця шкала розроблена для стратифікації ризику пацієнтів, які вже отримують стероїди для лікування алкогольного гепатиту протягом 7 днів [12]. Індекс термінальної стадії захворювання печінки (MELD), який визначається на основі даних про рівень сироваткового креатиніну, білірубіну та МНВ, є корисним клінічним інструментом для оцінки 90-денної смертності та ухваленні рішень щодо лікування пацієнтів з алкогольним гепатитом, особливо за наявності таких ускладнень, як асцит чи печінкова енцефалопатія (ПЕ) [13].

ПЕ як наслідок прогресування АХП

Тривала дисфункція печінки внаслідок надмірного вживання алкоголю може призвести до розвитку серйозного та потенційно смертельного розладу головного мозку, відомого як ПЕ. У пацієнтів з фіброзом або цирозом печінки печінка втрачає здатність видаляти токсичні речовини з крові, оскільки кількість функціональних клітин печінки зменшилася. Крім того, за наявності портосистемних шунтів частина крові проходить в обхід печінки, у результаті чого шунтована кров не очищується, а рівень токсичних речовин у ній зростає. Тривале підвищення рівня нейротоксинів (амонію, марганцю та ін.) призводить до набряку астроцитів головного мозку, що, у свою чергу, порушує передачу нейронів та призводить до розвитку ПЕ. Так, у пацієнтів з цирозом печінки та ПЕ легкого ступеня аналіз результатів позитронно-емісійної томографії з використанням радіоактивного амонію виявив значне збільшення кількості амонію, який поглинається та метаболізується в головному мозку. Відомо, що 80% амонію детоксикується печінкою в орнітиновому циклі шляхом синтезу сечовини за безпосередньої модуляції орнітину. У головному мозку детоксикація амонію відбувається шляхом реакції, опосередкованої ферментом глутамінсинтетазою, який міститься в астроцитах. Цей фермент поєднує молекулу глутамату з молекулою амонію, утворюючи амінокислоту глутамін. Однак при порушенні функції печінки у зв’язку зі зниженням активності ферментів орнітинововго цик­лу синтез глутаміну в м’язах є основною реакцією процесу детоксикації амонію, що призводить до розвитку гіперамоніємії. Тривале порушення утилізації амонію супроводжується розвитком структурних змін печінки (розвитком портокавальних анастомозів, потовщенням стінки синусоїдів, трансформацією структури печінки з утворенням вузлів регенерації, які порушують кровотік в органі, що призводить до ще більших виражених трофічних порушень гепатоцитів і подальшого прогресування цирозу печінки) та формуванням хибного кола наростання гіперамоніємії, що в кінцевому етапі призводить до розвитку ПЕ та печінкової недостатності. У пацієнтів з ПЕ кількість глутаміну, що утворюється в головному мозку, корелює з тяжкістю захворювання, що свідчить про вплив зростаючого рівня амонію на головний мозок у міру прогресування хвороби. Амоній негативно впливає як на ней­рони, так і на астроцити. Оскільки фермент, який знешкоджує амоній у головному мозку, міститься тільки в астроцитах, нейрони практично беззахисні перед розвитком гіперамоніємії. Наприклад, амоній негативно впливає на передачу нервових сигналів, яка опосередкована численними системами нейромедіаторів, що погіршує енергетичний метаболізм у головному мозку. Крім того, амоній може змінити експресію різних генів, які кодують ключові білки головного мозку, що беруть участь у продукції енергії клітинами мозку, структурі та взаємодії між клітинами. Ці зміни в експресії генів можуть пояснити деякі зміни в активності нейро­медіаторів і структурі астроцитів, що відмічають у пацієнтів з ПЕ. Іншим нейротоксином, відкладення якого в блідій кулі може бути причиною як моторних симптомів, так і структурних змін в астроцитах, характерних для ПE, є марганець [14, 15]. Часто у пацієнтів з ПE відмічають розлади сну, зміни настрою та особистості, серйозні когнітивні порушення, тривогу, депресію, а також рухові розлади. При прогресуванні патології хворі можуть впасти в печінкову кому, яка може закінчитися летально.

Особливості ведення пацієнтів із тяжкою формою АХП та її ускладненнями

Медикаментозне лікування АХП має проводитися за участю мультидисциплінарної команди з досягненням повної та тривалої абстиненції від алкоголю. У хворих з тяжким РВА ефективним і безпечним засобом, який зменшує тягу до алкоголю, є баклофен [5]. Хоча алкоголь є висококалорійним енергетичним напоєм, його споживання забезпечує організм людини тільки «порожніми калоріями». У понад 50% пацієнтів з алкогольним ЦП відмічається певний ступінь білково-енергетичної недостатності, при якій у хворих на ЦП частіше розвиваються ускладнення. Пацієнтам рекомендована дієта з енергетичною цінністю 30–35 ккал/кг маси тіла, з яких 50–60% повинні становити вуглеводи, 20–30% — рослинні білки, 10–20% — жири. Варто обмежити пероральне споживання солі <2 г на день у пацієнтів з асцитом [16]. Пацієнти з АХП переважно також мають дефіцит вітамінів (тіаміну, фолієвої кислоти, піридоксину та ціанокобаламіну) і мінералів (калію, фосфату, магнію та цинку), які слід призначати у разі потреби. У зв’язку з високим ризиком розвитку ПЕ при тяжкій формі алкогольного гепатиту рекомендовано додавати вітамін В1 (бажано внутрішньовенно протягом 3–5 днів, якщо є підозра на наявність ПЕ, і по 100 мг щодня перорально тривало). Також варто розглянути призначення сульфату магнію, оскільки засвоєння парентерального тіаміну може не відбуватися за наявності гіпомагніємії. Госпіталізація у відділення інтенсивної терапії зазвичай рекомендована пацієнтам у критичному стані (пацієнтам із септичним шоком, ПЕ III–IV ступеня, кровотечею з варикозно розширених вен стравоходу або при сильно вираженому синдромі відміни). Інтубацію трахеї для захисту дихальних шляхів варто проводити у пацієнтів з ПЕ високого ступеня або сильно вираженим абстинентним синдромом. Інфузійна терапія проводиться індивідуально з урахуванням загального стану хворого, наявності вираженого асциту, серцевої недостатності та супутньої патології [5].

З метою зменшення вираженості ПЕ у пацієнтів з ЦП, спричиненим алкоголем, використовують різні підходи, одним з яких є стратегія, спрямована на зниження рівня амонію в сироватці крові та забезпечення/підтримання печінкової функціональної активності. При тяжкій печінковій недостатності процес знешкодження амонію відбувається шляхом синтезу сечовини залишковими гепатоцитами та глутаміну скелетними м’язами [16]. Тому у цьому випадку ефективним буде застосування L-орнітин L-аспартату, представленого на вітчизняному фармацевтичному ринку оригінальним препаратом Гепа-Мерц. На експериментальній моделі мишей з портосистемною енцефалопатією було показано, що сприятливий ефект L-орнітин L-аспартату в основному зумовлений детоксикацією амонію в орнітиновому циклі синтезу сечовини в перипортальних гепатоцитах [16, 17]. L-орнітин має здатність впливати на підвищення рівня глутатіону, який є ключовим елементом антиоксидантного захисту клітин печінки від їх окисного пошкодження. З метаболітів орнітину та аспартату утворюється оксид азоту, який відіграє важливу роль у покращанні внутрішньопечінкового кровотоку [18]. При токсичному (алкогольному) ураженні печінки застосування оригінального препарату Гепа-Мерц протягом 6 днів сприяло суттєвому зменшенню вираженості показників печінкового цитолізу (зниженню рівня АлАТ, АсАТ у >4 рази) та зниженню рівня креатиніну у 2 рази [19]. Ефективність застосування L-орнітин L-аспартату в лікуванні пацієнтів з ЦП та ПЕ III–IV ступеня тяжкості вивчалася в подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні. На 5-й день лікування у групі прийому L-орнітин L-аспартату шляхом безперервної внутрішньовенної інфузії в дозі 30 г протягом 24 год тривалістю 5 днів у поєднанні з лактулозою та рифаксиміном відмічалися більш виражене зменшення вираженості ПЕ, скорочення тривалості госпіталізації та зниження рівня амонію, інтерлейкіну-6, фактора некрозу пухлини-α порівняно з групою застосування плацебо, лактулози та рифаксиміну. У групі додаткового отримання L-орнітин L-аспартату 28-денна смертність становила 16,4% порівняно з групою контролю, в якій цей показник становив 41,8% (p=0,001). Згідно з аналізом виживаності пацієнтів за методикою Каплана — Мейєра у хворих, які приймали L-орнітин L-аспартат, вона була на 44% вищою, ніж у групі прийому плацебо, рифаксиміну та лактулози [20].

Застосування певних молекул цукру (наприклад лактулози) або антибіотиків (наприклад неоміцину) також дає змогу зменшити продукцію амонію у шлунково-кишковому тракті. З метою зниження рівня амонію також можна використовувати нейроактивні препарати та пристрої «штучної печінки». У хворих на алкогольний ЦП з термінальною стадією хронічної печінкової недостатності рекомендовано проведення трансплантації печінки [21].

Таким чином, завдяки дуалізму дії L-орнітину-L-аспартату застосування оригінального препарату Гепа-Мерц сприяє нормалізації печінкових проб та рівня креатиніну при токсичному (алкогольному) ураженні печінки та зменшує вираженість ПЕ у госпіталізованих пацієнтів із ЦП вже з перших днів прийому, що є одним із ключових аспектів, який дасть змогу запобігти подальшому прогресуванню хвороби та розвитку ранньої смертності.

UA-HEME-PUB-082023-048

Список використаної літератури

  • 1. Rehm J., Taylor B., Mohapatra S. et al. (2010) Alcohol as a risk factor for liver cirrhosis: a systematic review and meta-analysis. Drug Alcohol. Rev., 29(4): 437–445. doi: 10.1111/j.1465-3362.2009.00153.x.
  • 2. GBD 2016 Causes of Death Collaborators. (2017) Global, regional, and national age-sex specific mortality for 264 causes of death, 1980–2016: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet, 390(10100): 1151–1210. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32152-9.
  • 3. Seitz H.K., Mueller S. (2010) Alcoholic liver disease. Clin. Hepatol., 2: 1111–1151.
  • 4. Toshikuni N., Tsutsumi M., Arisawa T. (2014) Clinical differences between alcoholic liver disease and nonalcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol., 20(26): 8393–8406. doi: 10.3748/wjg.v20.i26.8393.
  • 5. Arab J.P., Roblero J.P., Altamirano J. et al. (2019). Alcohol-related liver disease: Clinical practice guidelines by the Latin American Association for the Study of the Liver (ALEH). Ann. Hepatol., 18(3): 518–535. doi: 10.1016/j.aohep.2019.04.005.
  • 6. Johnson J.A., Lee A., Vinson D. et al. (2013) Use of AUDIT-based measures to identify unhealthy alcohol use and alcohol dependence in primary care: a validation study. Alcohol Clin. Exp. Res., 37(Suppl. 1): E253–E259.
  • 7. Altamirano J., Miquel R., Katoonizadeh A. et al. (2014) A histologic scoring system for prognosis of patients with alcoholic hepatitis. Gastroenterology, 146(5): 1231–1239.e1-6. doi: 10.1053/j.gastro.2014.01.018.
  • 8. Mueller S., Englert S., Seitz H.K. et al. (2015) Inflammation-adapted liver stiffness values for improved fibrosis staging in patients with hepatitis C virus and alcoholic liver disease. Liver Int., 35(12): 2514–2221. doi: 10.1111/liv.12904.
  • 9. Owens R.E., Snyder H.S., Twilla J.D. et al. (2016) Pharmacologic Treatment of Alcoholic Hepatitis: Examining Outcomes Based on Disease Severity Stratification. J. Clin. Exp. Hepatol., 6(4): 275–281. doi: 10.1016/j.jceh.2016.07.003.
  • 10. Forrest E.H., Morris A.J., Stewart S. et al. (2007). The Glasgow alcoholic hepatitis score identifies patients who may benefit from corticosteroids. Gut., 56(12): 1743–1746.
  • 11. Dominguez M., Rincón D., Abraldes J.G. et al. (2008) A new scoring system for prognostic stratification of patients with alcoholic hepatitis. Am. J. Gastroenterol., 103(11): 2747–2756. doi: 10.1111/j.1572-0241.2008.02104.
  • 12. Rana R., Wang S.L., Li J. et al. (2017) A prognostic evaluation and management of alcoholic hepatitis. Minerva Med., 108(6): 554–567. doi: 10.23736/S0026-4806.17.05136-9.
  • 13. Dunn W., Jamil L.H., Brown L.S. et al. (2005) MELD accurately predicts mortality in patients with alcoholic hepatitis. Hepatol., 41(2): 353–358.
  • 14. Lockwood A.H., Yap E.W.H., Wong W.H. (1991) Cerebral ammonia metabolism in patients with severe liver disease and minimal hepatic encephalopathy. J. Cereb. Blood Flow Metab., 11: 337–341. doi: 10.1038/jcbfm.1991.67.
  • 15. Szerb J.C., Butterworth R.F. (1992) Effect of ammonium ions on synaptic transmission in the mammalian central nervous system. Prog Neurobiol., 29: 135–153.
  • 16. Butterworth R.F. (2014) Hepatic encephalopathy in alcoholic cirrhosis. Handb. Clin. Neurol., 125: 589–602. doi: 10.1016/B978-0-444-62619-6.00034-3.
  • 17. Rose C., Michalak A., Pannunzio P. et al. (1998) L-ornithine-L-aspartate in experimental portal-systemic encephalopathy: therapeutic efficacy and mechanism of action. Metab. Brain Dis., 13: 147–157. doi: 10.1023/a:1020613314572.
  • 18. Butterworth R.F., Canbay A. (2018) Hepatoprotection by L-ornithine L-aspartate in non-alcoholic fatty liver disease. Dig. Dis. Basel. Switz., 17: 1–6.
  • 19. Глумчер Ф.С., Стрепетова Е.В., Мухоморов А.Е. та ін. (2014). Профилактика и коррекция гепатоцеребральной недостаточности у пациентов с тяжелыми расстройствами, вызванными злоупотреблением алкоголем. Мед. неотл. сост., 3: 114–118.
  • 20. Jain A., Sharma B.C., Mahajan B. et al. (2022) L-Ornithine-L-aspartate in acute treatment of severe hepatic encephalopathy: a double‐blind randomized controlled trial. Hepatol., 75(5): 1194–1203. doі: 10.1002/hep.32255.
  • 21. Butterworth R.F. (2003) Hepatic encephalopathy — a serious complication of alcoholic liver disease. Alcohol Res. Health, 27(2): 143–145.
Відомості про автора:

Неміш Ірина Любомирівна — доктор філософії, кафедра внутрішньої медицини Буковинського державного медичного університету, Чернівці, Україна.

E-mail: [email protected]

Information about the author:

Nemish Iryna L. — Doctor of Philosophy, Department of Internal Medicine, Bukovinian State Medical University, Chernivtsi, Ukraine.

E-mail: ira­[email protected]

Надійшла до редакції/Received: 12.07.2023
Прийнято до друку/Accepted: 13.07.2023