Терапія серцево-судинних захворювань у чоловіків і жінок: мета одна, підходи різні

Ларисо Миколаївно, чи дійсно фахівці охорони здоров’я та самі пацієнти недооцінюють ризики серцево-судинних захворювань у жінок?

Так, дійсно, і це не є суто українською проблемою. Наприклад, комітет експертів під егідою «The Lancet» нещодавно зробив такий висновок: «Серцево-судинні захворювання у жінок залишаються недостатньо вивченими, недостатньо визнаними, недостатньо діагностованими та недостатньо лікованими» [1]. При цьому вони є провідною причиною летальних наслідків: на них припадає 35% усіх випадків смерті жінок у світі. Останніми роками навіть у країнах з високим рівнем доходів темпи зниження смертності від серцево-судинних захворювань уповільнилися, а у деяких (США, Канада) вона навіть зросла. Тривожним є й зростання частоти інфаркту міокарда у жінок середнього віку.

Підвищується не тільки частота інфаркту міокарда, але й смертність внаслідок нього? Але чому саме у жінок?

На жаль, так. Згідно з опублікованими даними, жінки з ішемічною хворобою серця рідше отримують лікування, що базується на доказах, порівняно з чоловіками, а при гострому інфаркті міокарда вони рідше отримують реперфузійну терапію. Навіть результати лікування жінок з інфарктом кращі, якщо займається лікарка, або, принайм­ні, лікар разом із колегами жіночої статі [2].

Виявляється, що у жінок, поруч із добре відомими традиційними факторами ризику серцево-судинних захворювань (артеріальна гіпертензія (АГ), дисліпідемія, цукровий діабет (ЦД), ожиріння, нездорове харчування, малорухливий спосіб життя та куріння), велике значення мають фактори ризику, що залежать від статі, а також недооцінені фактори ризику, в тому числі психологічні, соціальні, економічні та культурні (рис. 1).

Рисунок 1. Специфічні для жінок, недооцінені та загальні для обох статей ризики серцево-судинних захворювань [1]

Жінки та чоловіки взагалі хворіють по-різному? Наскільки значущими є ці відмінності при серцево-судинній патології?

Поширеність АГ аж до віку 60 років є вищою серед чоловіків, аніж жінок [3]. Проте смертність, пов’язана з АГ, вища у жінок (крім хронічної хвороби нирок) [4].

Добре відомо, що АГ чинить найбільший вплив на смертність серед усіх факторів ризику, що піддаються фармакологічній корекції. Але згідно із новими даними, АГ має певні відмінності щодо патогенезу та є навіть більш важливим фактором ризику розвитку гострого коронарного синдрому та серцевої недостатності зі збереженою фракцією викиду у жінок, ніж у чоловіків [3].

У жінок відмічено сильніший зв’язок між ожирінням і ЦД 2-го типу. Винятком з цього правила є лише Центральна та Східна Європа, а також країни Азіатсько-Тихоокеанського регіону з високим рівнем доходу [5]. При цьому у жінок з ЦД 2-го типу більш високий ризик всіх несприятливих серцево-судинних подій [3]. Але провідні настанови щодо профілактики та лікування АГ, ожиріння, ЦД містять рекомендації, що здебільшого не враховують статеві відмінності (рис. 2).

Рисунок 2. Пояснення необхідності вивчення статевих відмінностей у лікуванні та профілактиці [3]

Якщо брати до уваги вже доступні дані щодо статевих відмінностей, на що треба зважати при лікуванні АГ?

Почнемо з того, що ризик серцево-судинних захворювань підвищується при нижчому рівні артеріального тиску (АТ) у жінок, ніж у чоловіків, тому навіть порогові значення, при яких починають терапію, можуть бути нижчими, про що йдеться в заяві експертів Європейського товариства кардіо­логів [6]. І хоча остаточних рекомендацій з цього приводу ще немає, відомо, що залежно від віку показники АТ в осіб обох статей відрізняються. Так, у віці 7 років хлопчики та дівчатка мають однаковий систолічний АТ, який потім підвищується трохи швидше у дівчат віком до 12 років, а у більш старшому віці, навпаки, систолічний АТ в осіб жіночої статі репродуктивного віку нижчий приблизно на 10 мм рт. ст.

Розвиток АГ у пубертатний період та до настання менопаузи зазвичай пов’язаний з іншими станами та захворюваннями, наприклад, ожирінням, обструктивним апное, синдромом полікістозу яєчників, аутоімунними захворюваннями та ендокринними порушеннями, застосуванням кортикостероїдів та гормональних контра­цептивів.

Із настанням перед- та менопаузи ситуація змінюється: важливу роль у патогенезі АГ відіграє гіперсимпатикотонія (табл. 1). Жінки більш схильні до розвитку ізольованої систолічної АГ з менш ефективною терапевтичною відповіддю порівняно з чоловіками того ж віку [7]. Це пов’язано із жорсткістю аорти, ймовірно, спричиненою проліферацією гладком’язових клітин, накопиченням колагену та підвищенням рівня вазоконстрикторних молекул у стінці кровоносних судин через відсутність захисної дії естрогенів. Також у жінок у період пост­менопаузи частіше відмічають гіпертрофію лівого шлуночка, і вони схильні до вищого ризику розвитку діастолічної дисфункції порівняно з молодими дорослими жінками.

Таблиця 1. Особливості АТ у постменопаузальний період

АГ у жінок зазвичай чутливіша до сольового навантаження і частіше пов’язана з метаболічним синдромом, ніж у чоловіків. До того ж утворенню та метаболізму ангіотензину II у серцево-судинній та нирковій тканинах, крім шляхів, залежних від реніну та ангіотензинперетворювального ферменту (АПФ), можуть сприяти неренін/АПФ-незалежні шляхи (рис. 3). Зокрема, ангіотензин II діє через два основ­них підтипи рецепторів: рецептор ангіотензину II 1-го типу (AT1), відповідальний за вазоконстрикцію, реабсорбцію натрію та проліферацію клітин, та рецептор ангіотензину II 2-го типу (AT2), що відповідальний за вазодилатацію та антипроліферацію [8]. Ген, що кодує рецептори АТ2, знаходиться у Х-хромосомі, і дві його копії в парі хромосом у жінок чинять сильніший вплив. Більш виражений вазодилататорний ефект ренін-ангіотензинової системи (РАС) у зв’язку з жіночою статтю підтверджений дослідженнями in vitro та in vivo.

Рисунок 3. Класичні ренін/АПФ-залежні та неренін/АПФ-залежні шляхи метаболізму та дії ангіо­тензину II у серцево-судинній та нирковій тканинах [7]

(1) Класична вісь АПФ/ангіотензин II/АТ1-рецептори. (2) Вісь ангіотензин II/амінопептидаза A (АПА)/ангіотензин III/АТ2-рецептори/оксид азоту (NO)/циклічний гуанозинмонофосфат (цГМФ). АПN — амінопептидаза N. (3) Вісь ангіотензин I/ангіотензин II/АПФ2-неприлізин/ангіотензин (I/-VII)/Mas-рецептор. (4) Проренін/ренін/рецептор прореніну (РПР) чи ATP6AP2 (англ. ATPase H+ transporting accessory protein/MAP-кінази (англ. mitogen-activated protein). (5) Ангіотензин III/АПN (АПN/ангіотензин IV/рецептори АТ4/вісь інсулінорегульованої амінопептидази. IRAP (англ. insulin-regulated aminopeptidase enzyme).

Які переваги терапії сартанами при АГ заслуговують на особливу увагу?

Поточні рекомендації щодо АГ рекомендують інгібітори АПФ та блокатори рецепторів ангіотензину (БРА) як найкращий вибір для початку та підтримки антигіпертензивного лікування як у монотерапії, так і в комбінації [9, 10]. Так, БРА пов’язані зі значним відносним зниженням частоти серцевої недостатності (10%), інсульту (9%) та серйозних серцево-судинних подій — у сукупності інсульту, ішемічної хвороби серця, серцевої недостатності — 9% [11]. До того ж БРА мають додаткові властивості, які роблять їх особливо ефективними для зменшення вираженості протеїнурії та покращання результатів при хронічній серцевій недостатності.

Кілька рандомізованих досліджень чітко продемонстрували, що блокада РАС є більш ефективною для зменшення вираженості альбумінурії, ніж плацебо чи інші антигіпертензивні препарати при діабетичній нефропатії, недіабетичній нефропатії та у пацієнтів із серцево-судинними захворюваннями, а також ефективна для запобігання виникненню мікроальбумінурії [12].

Серед БРА (сартанів) валсартан є одним із найбільш досліджених. Так, у великих клінічних випробуваннях, таких як Val-HeFT, VALIANT та VALUE, брали участь понад 34 000 пацієнтів з АГ та її ускладненнями. Згідно з результатами метааналізу, валсартан у дозах 160 і 320 мг більш ефективний у зниженні АТ, ніж лозартан у дозі 100 мг. У порівнянних дозах валсартан досягає порівнянної антигіпертензивної ефективності з іншими БРА [13].

У багатоцентровому рандомізованому відкритому дослідженні додавання валсартану до традиційної терапії значно уповільнило швидкість зниження функції нирок (на 42,5%) і відстрочило потребу в замісній нирковій терапії в пацієнтів японського походження з АГ та прогресуючою хронічною хворобою нирок [14].

У хворих на ЦД 2-го типу валсартан зменшує розміри адипоцитів, збільшує швидкість кровотоку, знижує експресію маркерів макрофагальної інфільтрації підшкірної жирової тканини і підвищує рівень адипонектину в плазмі крові [15].

Відомий сприятливий метаболічний вплив БРА може бути пояснений зниженням спонтанної прозапальної відповіді і посиленням конститутивної інсуліносенсибілізувальної активності зрілих адипоцитів. Зокрема, ці ефекти підтверджено дослідженням валсартану in vitro [16].

Більше того, блокада РАС позитивно впливає на метаболізм глюкози та інсуліну. Так, у учасників дослідження VALUE (Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation) групи валсартану дебют ЦД виникав рідше, ніж у групі амлодипіну (рис. 4) [17].

Рисунок 4. Лікування валсартаном пов’язано зі зниженням частоти дебюту ЦД [17]

Гіпертрофія лівого шлуночка (ГЛШ) є самостійним фактором ризику у хворих на АГ. При цьому призначення валсартану може зумовлювати значний регрес ГЛШ. Так, у подвійному сліпому рандомізованому дослідженні за участю 69 пацієнтів з АГ та ГЛШ, які отримували протягом 8 міс або валсартан 80 мг один раз на добу (з підвищенням до 160 мг один раз на добу, якщо АТ був недостатньо контрольованим), або атенолол 50 мг один раз на добу (з підвищенням дози до 100 мг один раз на добу) валсартан призводив до статистично значущого зниження індексу маси лівого шлуночка (ІМЛШ) від вихідного рівня. Середній АТ знизився зі 163/101 мм рт. ст. на початковому рівні до 146/90 мм рт. ст. на 8-місячному кінцевому етапі при застосуванні валсартану та зі 160/103 до 147/90 мм рт. ст. при застосуванні атенололу. Валсартан був безпечним і добре переносився [18].

Окрім зменшення вираженості протеїнурії та ГЛШ, валсартан також забезпечує покращання результатів при хронічній серцевій недостатності. Наскільки цей ефект виражений у жінок?

Спочатку слід зауважити, що етіологічні чинники хронічної серцевої недостатності (ХСН) відрізняються між статями, причому АГ відіграє більшу роль у жінок, а ішемічна хвороба серця — у чоловіків [19]. Ефективність фармакотерапії теж відрізняється. На це можуть впливати численні генетичні поліморфні чинники, зокрема поліморфізм I/D гена АПФ2 [20].

Щодо порівняльної ефективності БРА та інгібіторів АПФ при ХСН залежно від статі слід зазначити, що в рамках проєкту «Гендерні та статеві детермінанти серцево-судинних захворювань» (Gender and Sex Determinants of Cardiovascular Disease — GENESIS) виконане когортне дослідження за участю 19 698 пацієнтів, госпіталізованих з приводу ХСН. АГ частіше відмічали у жінок (50,1%), ніж у чоловіків (33,1%) [20]. При виписці пацієнтам призначали БРА (2587/13,1%) або інгібітори АПФ (17 111/86,9%). У жінок, які приймали БРА, зафіксовано кращу виживаність порівняно з жінками, які приймали інгібітори АПФ (скоригований коефіцієнт ризику (КР) 0,69; 95% довірчий інтервал (ДІ) 0,59–0,80). Не виявлено різниці у виживаності чоловіків, які отримували БРА, порівняно з інгібіторами АПФ (КР 1,10; 95% ДІ 0,95–1,30) (рис. 5).

Рисунок 5. Скориговані КР та 95% ДІ виживання у пацієнтів із ХСН, які отримували БРА порівняно з інгібіторами АПФ, залежно від статі, наявності або відсутності АГ [20]

Безпосереднє порівняння ефективності має переваги перед аналізом раніше проведених досліджень, у яких кожен з препаратів порівнювали з плацебо. Так, більшість крупних досліджень інгібіторів АПФ відділяє від таких щодо БРА близько 10 років. За цей час у повсякденну практику щільно увійшла профілактика статинами. До цього моменту ефект від засобів, що діють на РАС, міг бути більшим. Про це нагадали автори першого, за їх даними, порівняльного дослідження інгібіторів АПФ та БРА у пацієнтів з ішемічною хворобою серця [21]. У дослідження включили 59 353 хворих на інфаркт міокарда; їх середній вік становив 77 років і 40% були жінками. Первинною кінцевою точкою була комбінація серцево-судинної смерті, госпіталізації з приводу інфаркту міокарда або нестабільна стенокардія протягом 3 років спостереження. Вищий ризик відмічено у жінок, які приймали інгібітори АПФ, порівняно із БРА (КР 1,17; 95% ДІ 1,10–1,26), тоді як серед чоловіків подібної різниці не виявлено (рис. 6).

Рисунок 6. Клінічні результати через 3 роки в групі інгібіторів АПФ та БРА у попередньо визначених підгрупах [21]

Жінки, що становлять близько 50% пацієнтів з ХСН, відносно менше представлені у клінічних випробуваннях. Так, у нещодавно проведеному систематичному огляді та метааналізі досліджень у пацієнтів з ХСН із зниженою фракцією викиду, що проводили з 1990 до лютого 2021 р., частка жінок становила лише 23,1% [22]. Це, безумов­но, впливає на точність результатів. Так, хоча статистично значущого впливу статі на ефективність лікування не виявлено, у чоловіків зафіксовано більш сприятливі результати застосування інгібіторів АПФ (табл. 2).

Таблиця 2. Клінічні результати залежно від статі та призначеного препарату за результатами мета­аналізу [22]

Ларисо Миколаївно, а чи є вже приклади клінічних рекомендацій, у яких би враховували статеві відмінності в лікуванні серцевої недостатності?

Так, можу навести приклад нещодавнього експертного висновку від Американського коледжу кардіології (American College of Cardiology) щодо діагностики та лікування серцевої недостатності зі збереженою ФВ (СНзбФВ) 24]. По-перше, у жінок частіше, ніж у чоловіків відмічають такі чинники ризику розвитку СНзбФВ, як АГ, ЦД 2-го типу та ожиріння (табл. 3). По-друге, ризик розвитку СНзбФВ підвищується за наявності таких статьсцецифічних факторів, як прееклампсія та ожиріння за абдомінально-вісцеральним типом. У жінок із СНзбФВ клінічні прояви серцевої недостатності є більш тяжкими, а прогноз гірший, ніж у чоловіків. У цьому документі, зокрема, звертають увагу, що при ехокардіографії жінки зі СНзбФВ мають більш виражене концентричне ремоделювання ЛШ, що супроводжується більшим порушенням релаксації ЛШ і вищою діастолічною жорсткістю, порівняно з чоловіками. При більш значному концентричному ремоделюванні та меншому розмірі ЛШ у жінок може бути розрахована більш висока ФВ ЛШ, ніж у чоловіків, що зумовлюватиме недооцінку дисфункції ЛШ. Так ФВ ЛШ на рівні 50–55% може вважатися зниженою у жінок із серцевою недостатністю.

Таблиця 3. Статеві відмінності у жінок: клінічні прояви та діагностика ХСН зі збереженою ФВ [23]

Лікування СНзбФВ повинно бути спрямоване на контроль супутніх станів та захворювань, насамперед АГ, ожиріння, ЦД 2-го типу, фібриляції передсердь (ФП) та апное уві сні. Цільовим рівнем систолічного АТ рекомендовано вважати <130 мм рт. ст. Терапія має починатися із інгібітоpів натрій-глюкозного котранс­портера (іНГТ-2) (клас 2а) діуретиків (клас 1). У подальшому жінкам із СНзбФВ при будь-яких значеннях ФВ, а чоловікам — менше 55–60% додатково призначають антагоністи мінералокортикоїдних рецепторів (АМК) (при затримці рідини) та інгібітори рецепторів ангіотензину-неприлізину (ІРАН) чи БРА (рис. 7).

Рисунок 7. Алгоритм фармакотерапії СНзбФВ [23]

Велике значення має профілактика розвитку ХСН. Слід виявляти пацієнтів з факторами ризику (особливо АГ, ЦД 2-го типу та ожиріння) та керувати цими розладами (рис. 8). Вже при стадіях А та Б можна використовувати інгібітори АПФ або сартани. Раціональними, з клінічної точки зору, є комбінації БРА та діуретиків, БРА та антагоністів кальцію. Зокрема, амлодипін у пацієнтів з АГ викликає вазодилатацію, яка зумовлює зниження АТ, ренального судинного опору та підвищення рівня гломерулярної фільтрації, а також ефективного ниркового потоку плазми крові без змін фільтрованої фракції або протеїнурії. Амлодипін особ­ливо показаний пацієнтам з хронічною стабільною стенокардією, вазоспастичною стенокардією на фоні ішемічної хвороби серця. Як приклад комбінованих препаратів можна навести Діфорс (80, 160 та XL), що містить валсартан та амлодипін, та Діокор (80 та 60) — валсартан із гідрохлоротіазидом. Ці якісні препарати, що добре себе зарекомендували, представляє швейцарська фармацевтична компанія «Acino» в Україні.

Рисунок 8. Стадії ХСН та варіанти її лікування. АШК — апарат штучного кровообігу; ВМК — втручання на мітральному клапані [25]

Завершуючи, необхідно підкреслити, що виявлення та тривале лікування осіб із АГ у первинній ланці є наріжним каменем профілактики ХСН. Враховуючи високу зацікавленість у більш диференційованому підході до лікування АГ та ХСН залежно від статі, віку та супутніх захворювань, у недалекому майбутньому в нашому розпорядженні будуть доказові дані для більш персоналізованої терапевтичної тактики.



Список використаної літератури

• 1. Vogel B., Acevedo M., Appelman Y. et al. (2021) The Lancet women and cardiovascular disease Commission: reducing the global burden by 2030. Lancet, 397(10292): 2385–2438.
• 2. Mauvais-Jarvis F., Bairey Merz N., Barnes P.J. et al. (2020) Sex and gender: modifiers of health, disease, and medicine. Lancet, 396(10250): 565–582.
• 3. Regensteiner J.G., Golden S., Huebschmann A.G. et al.; American Heart Association Diabetes Committee of the Council on Lifestyle and Cardiometabolic Health, Council on Epidemiology and Prevention, Council on Functional Genomics and Translational Biology, and Council on Hypertension (2015) Sex Differences in the Cardiovascular Consequences of Diabetes Mellitus: A Scientific Statement From the American Heart Association. Circulation, 132(25): 2424–2447.
• 4. Virani S.S., Alonso A., Aparicio H.J. et al. (2021) «Heart disease and stroke statistics — 2021 update: a report from the American Heart Association». Circulation, 143: e254–e743.
• 5. Alkaf B., Blakemore A.I., Järvelin M.R. et al. (2021) Secondary analyses of global datasets: do obesity and physical activity explain variation in diabetes risk across populations? Int. J. Obes., 45: 944–956.
• 6. Gerdts E., Sudano I., Brouwers S. et al.; European Society of Cardiology (2022) Sex differences in arterial hypertension. Eur. Heart J., 43(46): 4777–4788.
• 7. Tasić T., Tadić M., Lozić M. (2022) Hypertension in Women. Front Cardiovasc. Med., 9: 905504.
• 8. Regitz-Zagrosek V. (Ed.) (2012) Sex and Gender Differences in Pharmacology. Handbook of Experimental Pharmacology, vol. 214. Springer, Berlin: Heidelberg, 1–600.
• 9. Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S. et al. (2018) 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: a report of the American college of cardiology. American heart association task force on clinical practice guidelines. Hypertension, 71(6): e13–e115.
• 10. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al.; Authors/Task Force Members (2018) 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension: the task force for the management of arterial hypertension of the European Society of Cardiology and the European Society of Hypertension. J. Hypertens., 36(10): 1953–2041.
• 11. Omboni S., Volpe M. (2018) Management of arterial hypertension with angiotensin receptor blockers: Current evidence and the role of olmesartan. Cardiovasc. Ther., 36(6): e12471.
• 12. Kunz R., Friedrich C., Wolbers M. et al. (2008) Meta‐analysis: effect of monotherapy and combination therapy with inhibitors of the renin angiotensin system on proteinuria in renal disease. Ann. Intern. Med., 148: 30–48.
• 13. Nixon R.M., Müller E., Lowy A. et al. (2009) Valsartan vs. other angiotensin II receptor blockers in the treatment of hypertension: a meta-analytical approach. Int. J. Clin. Pract., 63(5): 766–775.
• 14. Yasuda T., Endoh M., Suzuki D. et al.; KVT Study Group (2013) Effects of valsartan on progression of kidney disease in Japanese hypertensive patients with advanced, predialysis, chronic kidney disease: Kanagawa Valsartan Trial (KVT). Hypertens. Res., 36(3): 240–246.
• 15. Goossens G.H., Moors C.C., van der Zijl N.J. et al. (2012) Valsartan improves adipose tissue function in humans with impaired glucose metabolism: a randomized placebo-controlled double-blind trial. PLoS One, 7(6): e39930.
• 16. Hasan A.U., Ohmori K., Hashimoto T. et al. (2014) Valsartan ameliorates the constitutive adipokine expression pattern in mature adipocytes: a role for inverse agonism of the angiotensin II type 1 receptor in obesity. Hypertens Res., 37(7): 621–628.
• 17. Julius S., Weber M.A., Kjeldsen S.E. et al. (2006) The Valsartan Antihypertensive Long-Term Use Evaluation (VALUE) trial: outcomes in patients receiving monotherapy. Hypertension, 48(3): 385–391.
• 18. Thürmann P.A., Kenedi P., Schmidt A. et al. (1998) Influence of the angiotensin II antagonist valsartan on left ventricular hypertrophy in patients with essential hypertension. Circulation, 98(19): 2037–2042.
• 19. Lloyd-Jones D.M., Larson M.G., Leip E.P. et al. (2002); Framingham Heart Study. Lifetime risk for developing congestive heart failure: the Framingham Heart Study. Circulation, 106(24): 3068–3072.
• 20. Hudson M., Rahme E., Behlouli H. et al. (2007 )Sex differences in the effectiveness of angiotensin receptor blockers and angiotensin converting enzyme inhibitors in patients with congestive heart failure — a population study. Eur. J. Heart Fail., 9(6–7): 602–609.
• 21. Ko D., Azizi P., Koh M. et al. (2019) Comparative effectiveness of ACE inhibitors and angiotensin receptor blockers in patients with prior myocardial infarction. Open Heart, 6(1): e001010.
• 22. Danielson C., Lileikyte G., Ouwerkerk W. et al. (2022) Sex differences in efficacy of pharmacological therapies in heart failure with reduced ejection fraction: a meta-analysis. ESC Heart Fail., 9(4): 2753–2761.
• 23. Kittleson M.M., Panjrath G.S., Amancherla K. et al. (2023) ACC Expert Consensus Decision Pathway on Management of Heart Failure With Preserved Ejection Fraction: A Report of the American College of Cardiology Solution Set Oversight Committee. J. Am. Coll. Cardiol., 81(18): 1835–1878.
• 24. Heidenreich P.A., Bozkurt B., Aguilar D. et al. (2022) 2022 AHA/ACC/HFSA guideline for the management of heart failure: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Joint Committee on Clinical Practice Guidelines. J. Am. Coll. Cardiol., 79: e263–e421.
• 25. Cleland J.G.F., Pfeffer M.A., Clark A.L. et al. (2021) The struggle towards a Universal Definition of Heart Failure-how to proceed? Eur. Heart J., 42(24): 2331–2343.

UA-DIOC-PUB-082023-076