ЗАЛАИН: высокоэффективный противогрибковый препарат

Информация компании СмитКляйн Бичем Фармасьютикалз

В последние годы отмечен рост заболеваемости микозами. По статистике около 1/5 всего населения земного шара страдает той или иной формой микозов.

Развитие грибковой инфекции обычно зависит от количества грибковых клеток, внедряющихся в организм через поврежденную кожу или слизистые оболочки, и от его резистентности. Тяжесть инфекции обусловлена иммунным ответом организма на внедрение патогенного агента.

Влияние многих сенсибилизирующих факторов и необоснованное применение антисептических средств и антибиотиков, которые изменяют нормальный состав микрофлоры, привело к тому, что патогенность грибов изменилась. Наличие микозов, устойчивых к лечению известными противогрибковыми препаратами, а также распространение СПИДа внесло определенные изменения в показатели заболеваемости грибковыми инфекциями и их клинические проявления. Кроме того, недавно были выделены неизвестные ранее виды грибов, патогенных для человека: Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon beigelii.

В настоящее время во всем мире проводятся научные исследования, посвященные разработке более эффективных и безопасных противогрибковых препаратов. Исследователи «Ferrer Group Research Centre» (Испания) разработали вещество, содержащее 1-(2-арил-2-замещенную-этил) азоловую группу с выраженным противогрибковым действием и бензо(b)тиофеновую группу. Последняя, оказывая фунгицидное действие и являясь высоколипофильным фрагментом, усиливает местное действие этих компонентов, значительно повышая их проникновение в кожу и ее придатки.

На основе этого вещества был создан сертаконазол, продвигаемый на украинском рынке компанией «СмитКляйн Бичем Фармасьютикалз» (Великобритания) под торговым названием ЗАЛАИН — первый в мире противогрибковый препарат — производное бензотиофена и имидазола, оказывающий как фунгистатическое, так и фунгицидное действие при применении в терапевтических дозах. Сертаконазол обладает широким спектром действия в отношении возбудителей, вызывающих инфекции кожи и слизистых оболочек: патогенных дрожжевых грибов (Candida albicans, C. tropicalis, C. pseudotropicalis, C. krusei, C. parapsilosis, C. neoformans; Torulopsis, Trichosporon и Malassezia), дерматофитов (Trichophyton, Microsporum и Epidermophyton), филаментных грибов-оппортунистов* (Scopulariopsis, Altermania, Acremonium, Aspergillus и Fusarium), грамположительных (стафилококки и стрептококки, L. monocytogenes) и грамотрицательных микроорганизмов (E. faecium, E. faecalis, Corynebacterium spp., Bacteroides spp., P. acnes), представителей рода Trichomonas. ЗАЛАИН высокоактивен в отношении штаммов C. albicans серотипов A и B (средние значения минимальной ингибирующей концентрации (МИК): 0,21 и 0,65 мкг/мл через 24 и 48 ч соответственно), а также в отношении умеренно чувствительных и резистентных к производным имидазола штаммов.

В табл. 1 представлена сравнительная характеристика активности различных классов противогрибковых средств и сертаконазола в отношении возбудителей, вызывающих инфекционные заболевания кожи и слизистых оболочек.

Таблица 1. Спектр активности различных классов противогрибковых средств

* Грибы с перекрестной устойчивостью к имидазолам и 5-фторцитозину.

ЗАЛАИН имеет двоякий механизм действия, что обусловлено наличием в его структуре как традиционного для имидазолов азолового кольца, так и принципиально нового соединения — бензотиофена (рис. 1).

Рис. 1. Структурная формула сертаконазола

Азоловая структура препятствует синтезу эргостерина — одного из основных компонентов мембраны грибковой клетки (фунгистатическое действие), а бензотиофен провоцирует разрыв плазматической мембраны грибковой клетки, что приводит к ее гибели (фунгицидное действие) (Agut J. et al., 1992). Благодаря высокой липофильности бензотиофен глубоко проникает в кожу. Через 2–4 ч 59% нанесенной дозы ЗАЛАИНА достигает глубоких слоев эпидермиса (Albert C. et al., 1991), через 24 ч 72% нанесенного препарата сохраняет активность в глубоких слоях эпидермиса, при этом действие препарата продолжается в течение 48 ч (Farre M. et al., 1992).

Сертаконазол обладает первичной фунгицидной активностью, то есть минимальная фунгицидная концентрация (МФК) приближается к минимальной ингибирующей концентрации (МИК) (Agut J. et al., 1992) (рис. 2).

Рис. 2. МФК И МИК сертаконазола

Чем меньше индекс фунгицидности (ИФ) (отношение МФК к МИК), тем выше фунгицидная активность противогрибкового препарата. Для сертаконазола ИФ приближается к единице (рис. 3).

Рис. 3. ИФ различных противогрибковых препаратов в отношении Candida albicans (концентрация 16 мкг/мл)

Высокая клиническая эффективность ЗАЛАИНА подтверждена результатами микологических исследований (ONeill et al., 1983; Cauwenberg G.F. et al., 1984; Hay R.J. et al., 1988; Alomar A. et al., 1989). Полное выздоровление подразумевает клиническое излечение при одновременной эрадикации возбудителя. Результаты сравнительных исследований эффективности различных противогрибковых средств и сертаконазола представлены на рис. 4.

Рис. 4. Клиническая эффективность различных противогрибковых средств

Результаты многоцентровых рандомизированных исследований показали, что сертаконазол проявляет максимальную клиническую эффективность: 100% — при дерматофитозах (Pedragosa R. et al., 1992) и отрубевидном (разноцветном) лишае
(Nassare J. et al., 1992), 95% — при кандидозе кожи (Umbert P. et al., 1992). По некоторым данным (Alomar C. et al., 1992), общая клиническая эффективность ЗАЛАИНА составляет 98,6%.

ЗАЛАИН оказывает выраженное фунгицидное действие, что сводит к минимуму риск развития рецидивов после проведенного курса лечения (Alomar C. et al., 1992) (рис. 5).

Рис. 5. Частота развития рецидивов при применении сертаконазола и миконазола

Применение препарата ЗАЛАИН приводит к эрадикации различных видов грибов, в том числе рода Candida и Trichophyton rubrum — вида, часто резистентного к противогрибковой терапии (Raga M. et al., 1986; Multicenter double-blind trial on the efficacy and safety of sertaconazole 2% cream in comparison with miconazole 2% cream in patients suffering from cutaneous mycoses, 1989) (рис. 6).

Рис. 6. Эрадикация различных возбудителей при применении сертаконазола, %

Нередко поверхностные микозы осложняются вторичной бактериальной инфекцией. Кроме выраженного противогрибкового действия ЗАЛАИН обладает антибактериальным свойством. Препарат активен как в отношении первичных возбудителей инфекции кожи (S. aureus, S. pyogenes), так и возбудителей-оппортунистов (Staphylococcus epidermidis, Corynebacterium и Bacteroides), а также простейших рода Trichomonas (Prats G. et al., 1995). МИК различных противогрибковых препаратов в отношении некоторых грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов представлены в табл. 2.

Таблица 2. МИК различных противогрибковых препаратов

ЗАЛАИН оказывает также противовоспалительное действие. В одном из исследований, в котором асептическое воспаление индуцировали кротоновым маслом, было продемонстрировано, что применение ЗАЛАИНА в форме крема уменьшает отек на 39,8% (Agut J. et al., 1996).

Лечение противогрибковыми препаратами для местного применения нередко сопровождается различными побочными эффектами, связанными в основном с аллергическими реакциями и непереносимостью препарата. В отношении безопасности и переносимости ЗАЛАИН превосходит любой другой препарат для местного применения (ONeill et al., 1983; Cauwenberg G.F. et al., 1984; Hay R.J. et al., 1988; Multicenter double-blind trial on the efficacy and safety of sertaconazole 2% cream in comparison with miconazole 2% cream in patients suffering from cutaneous mycoses, 1989). Результаты сравнительного исследования побочных эффектов различных противогрибковых препаратов представлены на рис. 7.

Рис. 7. Развитие побочных эффектов при применении различных противогрибковых препаратов, %

При применении ЗАЛАИНА не зарегистрировано случаев контактного дерматита (Alomar C. et al., 1992), препарат не вызывает развития реакций фотосенсибилизации (Grau M.T. et al., 1992) и не оказывает системного действия (Farre M. et al., 1992). Несмотря на глубокое проникновение препарата в кожу и ее придатки, а также длительное сохранение активности, уровень системной абсорбции ЗАЛАИНА настолько низкий, что после наружного применения сертаконазол не определяется в крови человека (Farre M. et al., 1992). Результаты токсикологических исследований показали, что сертаконазол безопасен в случае передозировки, его можно применять длительно без негативных последствий для организма.

В 1993 г. за создание препарата ЗАЛАИН исследователям «Ferrer Group Research Centre» была присуждена премия Галена в области исследования и разработки лекарственных средств. В 1995 г. ЗАЛАИН был включен в Европейскую Фармакопею.

______________________________________________________________

* Грибами-оппортунистами называются сапрофитные грибы, которые проявляют патогенность при иммунокомпромиссе.

ЛИТЕРАТУРА

• Agut J. et al. (1992) Direct membrane damaging effect of Sertaconazole on Candida albicans as a mechanism of its fungicidal activity. Arzneim.-Forsch. Drug Res., 42 (5а): 721–724.
• Agut J. et al. (1996) Centro de Investigacion Grupo Ferrer, Barcelona. Methods Findings Exp. Clin. Pharmacol., 18(4); 233–234.
• Albert C. et al. (1991) Propiedades fisico-quimicas, determinaciones analiticas y estabilidad de nitrato de Sertaconazol. Centro
  de Investigacion grupo Ferrer. Barcelona.
• Alomar A. et al. (1989) Multicenter Phase III study to evaluate the efficacy and safety of sertaconazole 2% cream as compared to miconazole 2% cream in patients with cutaneous mycoses. XVIII Cong. Nac. Acad. Esp. Dermatol., p. 97.
• Alomar C. et al. (1992) Multi-centre double-blind trial on the efficacy and safety of Sertaconazole 2% cream in comparison with Miconazole 2% cream in patients suffering from cutaneous mycoses. Arzneim.-Forsch. Drug Res., 42 (5a): 767–773.
• Cauwenberg G.F. et al. (1984) Topical ketoconazole in dermatology: A pharmacological and clinical review. Mykosen, 27(8): 395401.
• Farre M. et al. (1992) Pharmacokinetics and tolerance of  Sertaconazole in man after repeated percutaneous administration. Arzneim.-Forsch. Drug Res., 42(5a): 752–754.
• Grau M.T. et al. (1992) Dermal tolerance and phototoxicity studies of Sertaconazole. Arzneim.-Forsch. Drug Res., 42(5a):746–747.
• Hay R.J. et al. (1988) Avances en el tratamiento topico de las micosis. Springer-Verlag.
• Multicenter double-blind trial on the efficacy and safety of sertoconazole 2% cream in comparison with miconazole 2% cream in patients suffering from cutaneous mycoses (1989) XVIII Cong. Nac. Acad. Espan. Dermatol. (June 13, 1989, Sevilla), p. 97.
• Nassare J. et al. (1992) Therapeutic efficacy and safety of the new antimycotic Sertaconazole in the treatment of Pityriasis versicolor. Arzneim.-Forsch. Drug Res., 42(5a): 764–767.
• O’Neill et al. (1983) Tioconazole in the treatment of fungal infections of the skin. An International Clinical Research Program. Dermatologia, 166: 20–33.
• Pedragosa R. et al. (1992) Therapeutic efficacy and safety of the new antimycotic Sertaconazole in the treatment of cutaneous dermatophytosis. Arzneim.-Forsch. Drug Res.
• Prats G. et al. (1995) Servicio de microbiologia, Hosptal de la Sta. Creu I Saint Pau, Barcelona, Rev. Esp. Quimoiterap., 8(4): 325–326.
• Raga M. et al. (1986) New imidazole antifungal agents, derived from Benzo(b)thiophene. European Journal of Medicinal Chemistry, 21(4).
• Umbert P. et al. (1992) Phase II study of the therapeutic efficacy and safety of the new antimycotic Sertaconazole in the treatment of superficial mycoses caused by Candida albicans. Arzneim.Forsch. Drug Res., 42(5a): 757–760.