Фармакотерапія запаморочення, нудоти та гострої мігрені: фокус на прохлорперазин

Підготовлено редакцією журналу «Український медичний часопис»

Запаморочення, особливо в комбінації з нудотою/блюванням, головним болем, тривогою, здатне викликати часткову непрацездатність, суттєво знижуючи здатність повноцінного самообслуговування, якість життя, обмежуючи здатність виконувати трудові обов’язки та вести активне соціальне життя. Результати багатоцентрового обсерваційного дослідження REVERT, проведеного в 13 країнах (n=4294), свідчать, що 69,8% пацієнтів із запамороченням змушені знизити робоче навантаження, 63,3% хворих пропускають робочі дні, 4,6 та 5,7% пацієнтів відповідно змінюють роботу або звільняються через виснажливе вертиго [3]. Усе це зумовлює значний інтерес до фармакотерапії запаморочення.

Фармакотерапія запаморочення

Етіологічне лікування запаморочення ґрунтується на корекції основної причини, яка викликала його появу, але після виключення невідкладних станів пацієнтам може бути призначена симптоматична терапія для нівелювання провідних ознак та підвищення якості життя. Багатофакторна природа запаморочення потребує призначення препаратів з багатогранними клінічними ефектами (рис. 1), що здатні нівелювати не тільки прояви вертиго, супутню нудоту/блювання, але й купірувати вплив таких провокуючих факторів, як гостра мігрень та тривога. Гострі напади запаморочення ефективно лікують за допомогою вестибулярних супресантів та протиблювотних засобів.

Оптимальним препаратом у таких випадках може бути прохлорперазин, який протягом багатьох років широко застосовують у всьому світі, що дало змогу доб­ре вивчити механізм його дії та оцінити ефективність і безпеку. З одного боку, прохлорперазину як антагоністу D₂-дофамінових рецепторів притаманний центральний протиблювотний ефект, що реалізується у блювотному центрі (area postrema) завдяки блокаді D₂-рецепторів у хеморецепторній тригерній зоні. Як вестибулярний супресант прохлорперазин сприяє вазодилатації судинної смужки равликового лабіринту внутрішнього вуха та блокує тригерну зону хеморецепторів, забезпечуючи таким чином нівелювання вестибулярного дисбалансу, ністагму; він також знижує гіперактивність присінок лабіринту, що призводить до зниження інтенсивності та частоти запаморочення [4].

З іншого боку, як представник групи фенотіазинів з піперазиновою структурою прохлорперазин є антипсихотичним засобом і, за умов застосування високих доз, зменшує вираженість психотичної симптоматики (маячня, галюцинації). Невисокі дози (2,5–5 мг) прохлорперазину позбавлені антипсихотичної активності, але чинять слабку седативну дію, що дозволяє знизити рівень тривожності. Саме тому низькодозові прохлорперазинвмісні препарати зареєстровані в більшості країн світу як безрецептурні, широко рекламуються та застосовуються коротким курсом для швидкого нівелювання гострого запаморочення, яке супроводжується нудотою/блюванням [5].

Прохлорперазин: від реальної клінічної практики до міжнародних настанов

Прохлорперазин широко застосовують у всьому світі: індійські лікарі, які працюють у закладах первинної медичної допомоги, надають перевагу призначенню бетагістину (n=581) та прохлорперазину (n=312) для нівелювання запаморочення [2]. Англійські лікарі загальної практики також купірують вертиго за допомогою прохлорперазину (58,9%), бетагістину (35,4%) або цинаризину (12,4%) [6].

Прохлорперазин входить у практичні рекомендації: експерти Канадського товариства головного болю, враховуючи доказові дані високого рівня, наполегливо рекомендують застосовувати його у лікуванні мігрені [7]. Практична настанова Американського товариства головного болю, також беручи до уваги дані доказової медицини, підтримує доцільність застосування прохлорперазину в лікуванні мігрені (рівень доказовості В) [8]; американські експерти рекомендують застосовувати його у відділеннях невідкладної допомоги з метою нівелювання гострих нападів мігрені [9].

Рандомізовані контрольовані дослідження: характеризуючи ефективність прохлорперазину

Результативність прохлорперазину у зменшенні вираженості вертиго, нудоти та головного болю підтверджена в багатьох рандомізованих контрольованих дослідженнях (РКД). У межах проспективного багатоцентрового (n=20) РКД встановлено, що застосування прохлорперазину в середній дозі 14,9 мг на добу протягом 7,2 доби забезпечує нівелювання запаморочення та пов’язаних з ним нудоти/блювання [10].

Протягом багатьох років у всьому світі застосовували парентеральні форми випуску прохлорперазину, але нещодавно доведена зіставність перорального (трансбукального) та парентерального способів введення цього препарату [11]. Показано, що прийом таблеток прохлорперазину (10 мг) сприяє такому самому покращанню показників за Візуальною аналоговою шкалою (ВАШ) (за допомогою якої оцінювали вираженість головного болю, нудоти, ступеня седації), як і парентеральне введення прохлорперазину (6 мг): –66,7±23,2 та –54,9±29,7 мм відповідно (р=0,08) [11]. Дослідники підкреслили доцільність застосування пероральної форми прохлорперазину через швидке досягнення терапевтичної концентрації в сироватці крові, зіставну ефективність, хорошу біодоступність, зручність застосування, низьку вірогідність виникнення післяін’єкційних ускладнень [11].

Проведені порівняльні РКД констатували вірогідне (p<0,0001) покращання непрацездатності на тлі застосування як прохлорперазину, так і бетагістину, але застосування бетагістину не давало змоги попередити рецидиви запаморочення (n=39), тоді як у групі прохлорперазину не зафіксували жодного епізоду відновлення вертиго [2].

Порівнявши ефективність прохлорперазину та кетаміну в межах багатоцентрового подвійного сліпого РКД у нівелюванні доброякісного головного болю, Т. Zitek та спів­автори підкреслили переваги антагоніста D₂-рецепторів: через 60 хв після прийому препаратів середнє поліпшення значення ВАШ в групі прохлорперазину становило 63,5 мм, в групі кетаміну — 43,5 мм (міжгрупова різниця 20,0 мм; 95% довірчий інтервал (ДІ) 2,8–37,2 мм; р=0,026) [12]. Задоволеність пацієнтів, які протягом 24–48 год отримували прохлорперазин, становила 8,3 з 10 балів, тоді як при застосуванні кетаміну цей показник становив лише 4,9 з 10 балів (міжгрупова різниця 3,4; 95% ДІ 1,2–5,6) [12].

Дані доказової медицини висвітлюють переваги прохлорперазину (12,5 мг) над кетаміном у зниженні тяжкості мігрені [13], зіставну ефективність з цинаризином [14] та хлорпромазином у нівелюванні запаморочення та гострої мігрені відповідно [15], але застосування прохлорперазину вірогідно частіше супроводжується виникненням небажаних побічних явищ порівняно з хлорпромазином (50 проти 21% відповідно; р=0,020) [15].

Прохлорперазин перевершує гідроморфон, наркотичний препарат з класу опіоїдів, похідне морфіну, в нівелюванні таких мігреньасоційованих симптомів, як нудота, світлобоязнь та фонофобія [16]. Доведено, що застосування прохлорперазину дає змогу нівелювати нудоту та попередити її рецидив у 69,4% пацієнтів, тоді як застосування гідроморфону дозволило досягти такого самого результату тільки у 30,6% хворих (абсолютне зниження ризику (АЗР) 38,8%; 95% довірчий інтервал (ДІ) 20,5–57,0%; р<0,001) [16].

Прохлорперазин добре поєднується з іншими препаратами, призначеними для лікування головного болю/мігрені, підвищуючи ефективність лікування [17].

Додаткові переваги

Вакцинація та лікування COVID-19. Введення вакцини проти COVID-19 здатне провокувати запаморочення внаслідок вестибулярного нейроніту: після вакцинації 0,8–11,8% осіб скаржаться на вертиго [18]. Справитися з цим типом запаморочення можна за допомогою прохлорперазину: прийом препарату дозволяє швидко зменшити вираженість та частоту виникнення вертиго [18]. Інші спеціалісти вважають, що застосування прохлорперазину також доцільне для полегшення або нівелювання нудоти/блювання, які супроводжують перебіг COVID-19 [19].

Нудота/блювання вагітних. Норвезьке епідеміологічне дослідження констатує значне зростання частоти призначення вагітним протиблювотних засобів у період 2002–2019 рр. як на догоспітальному етапі (1,5%; 95% ДІ 0,6–2,4), під час госпіталізації (0,6%; 95% ДІ 0,2–1,1), так і після виписки зі стаціонару (2,6%; 95% ДІ 1,3–3,8) [20]. Протягом цього періоду кількість призначень метоклопраміду знизилася на 30% (95% ДІ 25–36) через високу вірогідність виникнення побічних дій та зросла частота застосування інших протиблювотних засобів: прохлорперазину, ондансетрону [20]. Згідно з даними багатонаціонального дослідження (n=8 394 343 вагітних), проведеного у 10 країнах (Данія, Фінляндія, Ісландія, Норвегія, Швеція, Німеччина, Австралія, Гонконг, Великобританія, США), з метою нівелювання нудоти/блювання вагітних усе частіше застосовують антипсихотичні засоби, в тому числі прохлорперазин; причому найчастіше його призначають у Великобританії (4,4%) [21].

Нудота/блювання в онкологічних хворих. Тривалий пероральний прийом прохлорперазину (n=50) хворими онкологічного профілю, які отримували паліативне лікування, забезпечував нівелювання нудоти/блювання, але супроводжувався появою екстрапірамідних симптомів (14%) [22], тому автори дослідження наполягають на доцільності короткотривалого застосування прохлоперазину.

Прохлорперазин: погляд крізь призму метааналізів

Метааналіз 5 плацебо-контрольованих досліджень (n=223) висвітлив переваги застосування прохлорперазину у хворих на мігрень порівняно з плацебо (відношення шансів (ВШ) 7,2; 95% ДІ 3,8–13,7; АЗР 43%; кількість хворих, яких потрібно лікувати для досягнення потрібного ефекту (NNT), — 3) [23]. У той самий час застосування прохлорперазину асоціювалося з підвищенням вірогідності виникнення побічних дій порівняно з плацебо (ВШ 5,79; 95% ДІ 2,4–13,8; AЗР 11,4%; NNH 8) [23].

Систематичний огляд і метааналіз 11 досліджень (n=771) довів, що ефективність прохлорперазину в нівелюванні головного болю у пацієнтів із гострою мігренню перевищує таку плацебо (ВШ 7,23; 95% ДІ 3,82–3,68), метоклопраміду (ВШ 2,89; 95% ДІ 1,42–5,86), а також інших активних препаратів порівняння (ВШ 3,70; 95% ДІ 2,41–5,67). Потреба в екстреній анальгезії у хворих, які отримували прохлорперазин, була значно нижчою, ніж при застосуванні інших засобів (16 проти 84% відповідно; ВШ 0,16; 95% ДI 0,09–27) [24].

Вагомі докази доцільності застосування прохлорперазину в нівелюванні мігренозних атак наведені в нещодавно опублікованому мережевому метааналізі 16 РКД (n=1934), в яких пацієнтам призначали метоклопрамід (n=826), плацебо (n=302) або інші активні препарати (n=806) [25]. Доведено, що прохлорперазин несуттєво перевищував метоклопрамід та вірогідно перевищував інші препарати порівняння в нівелюванні клінічних ознак мігрені (рис. 2).

Рисунок 2. Мережевий метааналіз ефективності препаратів при відсутності головного болю протягом 45 хв–2 год [25]

Ефективність застосування прохлорперазину в якості препарату порятунку перевищувала таку хлорпромазину, метоклопраміду та інших препаратів (рис. 3) [25].

Рисунок 3. Мережевий метааналіз ефективності препаратів порятунку протягом 30 хв–1 год після прийому [25]

Слід пам’ятати, що застосування прохлорперазину асоційоване з розвитком седативного ефекту (частота виникнення в дослідженнях, проведених із застосуванням багаторазових доз, — 10%; 95% ДІ 5–21%), екстрапірамідних симптомів (частота в дослідженнях, в яких застосовували одноразове введення, — 9%; 95% ДІ 3–29), але серйозні побічні ефекти (судоми, злоякісний нейролептичний синдром, вегетативний колапс, пізня дискінезія) виникали надзвичайно рідко [26].

Прохлорперазин на вітчизняному фармацевтичному ринку: Вертинекс^®

Молекула прохлорперазину широко застосовується в усьому світі протягом декількох десятиліть, лікарі колишнього СРСР призначали його у високих дозах в якості антипсихотичного засобу, сучасні провізори продовжують зберігати прохлорперазин у сейфі відповідно до вимог, які висувають до зберігання препаратів з кодом АТХ N05A B04, через це нині лікарі остерігаються активно призначати прохлорперазин. Такі побоювання абсолютно марні: дані РКД, систематичних оглядів, метааналізів підтверджують ефективність та безпеку низьких доз прохлорперазину, що зумовило зміну ставлення до засобів, які містять 2,5 мг цієї активної речовини, переведення їх у розряд безрецептурних ліків та активного рекламування.

Нині на вітчизняному фармацевтичному ринку низькодозовий прохлорперазин презентує компанія «Кусум» під торговою назвою Вертинекс^®, кожна таблетка якого містить невисоку дозу діючої речовини — 5 мг. Саме таке дозування прохлорперазону визнане результатами РКД [10–17], метааналізів [23–25] та міжнародними рекомендаціями [7–9] ефективним та безпечним у лікуванні запаморочення, нудоти/блювання, гострої мігрені. Пероральна форма випуску Вертинекс^® зручна в застосуванні, вона забезпечує швидке досягнення терапевтичної концентрації прохлорперазону в сироватці крові, має зіставну ефективність з парентеральним введенням. З метою нівелювання запаморочення прохлорперазон призначають по 5 мг 3 рази на добу, при необхідності інгібування нудоти/блювання приймають 20 мг (4 таблетки) негайно після виникнення симптому, через 2 год додатково застосовують ще 10 мг (2 таблетки) [27]. Прохлорперазин міститься у формулярах Великобританії, Нової Зеландії, Індії в якості засобу, схваленого для лікування запаморочення, нудоти/блювання різноманітного генезу, мігрені, тривоги [28, 29].

Висновки

Запаморочення різноманітного генезу змушує хворих звертатися до лікарів різних спеціальностей; отологічна/вестибулярна патологія є найпоширенішою причиною розвитку вертиго. Зазвичай запаморочення асоціюється з виникненням нудоти/блювання, головного болю та провокується гострою мігренню, тривогою, депресією. Недорогий та широкодоступний прохлорперазин (Вертинекс^®), добре відомий антагоніст D₂-рецепторів, забезпечує центральний протиблювотний ефект, сприяє вестибулярній компенсації та швидко нівелює запаморочення, усуває нудоту/блювання та купірує напади гострої мігрені. М’яка седативна дія прохлорперазину особливо цінна у хворих із супутньою тривогою, депресією та дає змогу жваво стабілізувати стан таких пацієнтів. Прохлорперазин входить у міжнародні стандарти лікування головного болю та гострої мігрені. Його терапевтична ефективність у лікуванні запаморочення перевищує таку плацебо, кетаміну, гідроморфону та зіставна з результативністю цинаризину та бетагістину. Властивість прохлорперазину (Вертинекс^®) нівелювати нудоту/блювання, асоційовані з COVID-19, хіміотерапією, онкологічними захворюваннями, вагітністю, можна вважати додатковою перевагою, яка значно розширює коло пацієнтів, яким можна призначати препарат.

Вертинекс^®, якій містить перевірений часом прохлорперазин, можна рекомендувати в якості ефективного засобу лікування запаморочення, нудоти/блювання, мігрені та попередження загойдування в транспорті.



Список використаної літератури

• 1. Hain T. (2023) Dizziness in the Emergency Department (ED). dizziness-and-balance.com/practice/approach/emergency.html.
• 2. Prabhat D., Kiran G. (2021) Clinicoepidemiologicalprofile and practices to manage dizziness in primary care setting: results from an Indian registry. Int. J. Otorhinolaryngol. Head Neck Surg., 7: 320–330. dx.doi.org/10.18203/issn.2454-5929.ijohns20210164.
• 3. Benecke H., Agus S., Kuessner D. et al. (2013) The Burden and Impact of Vertigo: Findings from the REVERT Patient Registry. Front Neurol., 4: 136. doi: 10.3389/fneur.2013.00136.
• 4. medicalverge.in/antiemetics-classification-mechanism-and-uses-etiology-based-drug-selection/.
• 5. Weiner C.P., Mason M. (2019) Drugs for pregnant and lactating women. Elsevier, 3rd ed., 651–750.
• 6. Jayarajan V., Rajenderkumar D. (2003) A survey of dizziness management in General Practice. J. Laryngol. Otol., 117(8): 599–604. doi: 10.1258/002221503768199915.
• 7. Orr S., Aubé M., Becker W. et al. (2015) Canadian Headache Society systematic review and recommendations on the treatment of migraine pain in emergency settings. Cephalalgia, 35(3): 271–284. doi: 10.1177/0333102414535997.
• 8. Marmura M., Silberstein S., Schwedt T. (2015) The acute treatment of migraine in adults: the american headache society evidence assessment of migraine pharmacotherapies. Headache, 55(1): 3–20. doi: 10.1111/head.12499.
• 9. Orr S., Friedman B., Christie S. et al. (2016) Management of Adults With Acute Migraine in the Emergency Department: The American Headache Society Evidence Assessment of Parenteral Pharmacotherapies. Headache, 56(6): 911–940. doi: 10.1111/head.12835.
• 10. Haldipur D., Krishnamurthy N. (2020) The Real-World Safety and Effectiveness of Prochlorperazine in Indian Patients with Dizziness. J. Assoc. Physicians India, 68(2): 61–66.
• 11. Fernando T., Lumanauw D.D., Youn S. et al. (2019) Buccally absorbed vs intravenous prochlorperazine for treatment of migraines headaches. Acta Neurol.Scand., 140(1): 72–77.
• 12. Zitek T., Gates M., Pitotti C. et al. (2018) A Comparison of Headache Treatment in the Emergency Department: Prochlorperazine Versus Ketamine. Ann. Emerg. Med., 71(3): 369–377.e1. doi: 10.1016/j.annemergmed.2017.08.063.
• 13. Chah N., Jones M., Milord S. et al. (2021) Efficacy of ketamine in the treatment of migraines and other unspecified primary headache disorders compared to placebo and other interventions: a systematic review. J. Dent. Anesth. Pain Med., 21(5): 413–429.
• 14. Singh A.K., Chaturvedi V. (1998) Prochlorperazine versus cinnarizine in cases of vertigo. Indian J. Otolaryngol. Head Neck Surg., 50(4): 392–397. doi: 10.1007/BF03000698.
• 15. Hodgson S., Harding A., Bourke E. et al. (2021) A prospective, randomized, double-blind trial of intravenous chlorpromazine versus intravenous prochlorperazine for the treatment of acute migraine in adults presenting to the emergency department. Headache, 61(4): 603–611. doi: 10.1111/head.14091.
• 16. Cohen F., Friedman B. (2021) A randomized study of IV prochlorperazine plus diphenhydramine versus IV hydromorphone for migraine-associated symptoms: A post hoc analysis. Headache, 61(8): 1227–1233. doi: 10.1111/head.14185.
• 17. Javed S., Hussain A., Shah P. et al. (2022) Development of Optimized Sumatriptan-Prochlorperazine Combined Orodispersible Films Without Disintegrant: in vitro, ex vivo and in vivo Characterization. AAPS Pharm. Sci. Tech., 23(5): 156. doi: 10.1208/s12249-022-02307-8.
• 18. Bramer S., Jaffe Y., Sivagnanaratnam A. (2022) Vestibular neuronitis after COVID-19 vaccination. BMJ Case Rep., 15(6): e247234. doi: 10.1136/bcr-2021-247234.
• 19. Kow C.S., Hasan S. (2021) Prochlorperazine for nausea and vomiting accompanied COVID-19. J. Gastroenterol. Hepatol., 36(2): 524–525. doi: 10.1111/jgh.15301.
• 20. Erdal H., Holst L., Heitmann K. et al. (2022) Antiemetic treatment of hyperemesis gravidarum in 1,064 Norwegian women and the impact of European warning on metoclopramide: a retrospective cohort study 2002–2019. BMC Pregnancy Childbirth, 22(1): 464.
• 21. Reutfors J., Cesta C., Cohen J. et al. (2020) Antipsychotic drug use in pregnancy: A multinational study from ten countries. Schizophr. Res., 220: 106–115.
• 22. Yomiya K., Takei D., Kurosawa H. et al. (2013) A study on the antiemetic effect and extrapyramidal symptoms of prochlorperazine versus perospirone for the control of nausea and vomiting due to opioid introduction. Gan. To Kagaku Ryoho, 40(8): 1037–1041.
• 23. Long B., Koyfman A., Gottlieb M. (2020) Prochlorperazine for Treatment of Acute Migraines in Adults. Acad. Emerg. Med., 27(3): 243–244. doi: 10.1111/acem.13864.
• 24. Golikhatir I., Cheraghmakani H., Bozorgi F. et al. (2019) The Efficacy and Safety of Prochlorperazine in Patients With Acute Migraine: A Systematic Review and Meta-Analysis. Headache, 59(5): 682–700. doi: 10.1111/head.13527.
• 25. Abdelmonem H., Abdelhay H., Abdelwadoud G. et al. (2023) The efficacy and safety of metoclopramide in relieving acute migraine attacks compared with other anti-migraine drugs: a systematic review and network meta-analysis of randomized controlled trials. BMC Neurol., 23(1): 221. doi: 10.1186/s12883-023-03259-7.
• 26. Lau Moon Lin M., Robinson P., Flank J. et al. (2016) The Safety of Prochlorperazine in Children: A Systematic Review and Meta-Analysis. Drug Saf., 39(6): 509–516. doi: 10.1007/s40264-016-0398-9.
• 27. compendium.com.ua/dec/264277/#toc-1.
• 28. http://www.medicines.org.uk/emc/product/99/smpc#gref.
• 29. http://www.medsafe.govt.nz/profs/datasheet/n/Nausafixtab.pdf.

Надійшла до редакції/Received: 31.07.2023
Прийнято до друку/Accepted: 03.08.2023