Проблеми коморбідності мігрені та депресії. Взаємозв’язок та варіанти лікування

Підготовлено редакцією журналу «Український медичний часопис»

Мігрень уражує 1 з 10 осіб у всьому світі (13,8% жінок і 6,9% чоловіків), про що свідчать систематичний огляд і метааналіз 300 досліджень за участю >6 млн пацієнтів [2].

Враховуючи збільшення тягаря мігрені у пацієнтів, які мають супутню депресію, важливо ідентифікувати осіб, які страждають від обох захворювань. Тож який він — пацієнт із мігренню та депресією? Для визначення клінічного профілю пацієнтів з великим депресивним розладом (ВДР) і коморбідною мігренню Європейською групою з вивчення стійкої депресії (European Group for the Study of Resistant Depression) нещодавно проведено багатоцентрове перехресне дослідження [3]. Згідно з його результатами поширеність мігрені у пацієнтів з ВДР майже не відрізняється від такої в загальній популяції.

Порівняно з іншими пацієнтами з ВДР, особи з коморбідною мігренню молодші, частіше є жінками та мають надмірну масу тіла [3]. Це дослідження дало змогу встановити зв’язок між поєднанням ВДР з мігренню та бронхіальною астмою (10,9 проти 2,5%; p<0,001). Ймовірним виявився розвиток коморбідної патології і на фоні захворювань щитоподібної залози, що підтверджує роль гіпотиреозу в розвитку як мігрені, так і депресії. Оскільки обидва захворювання розвиваються в молодому віці, є спостереження щодо їх передумов на основі анамнестичних даних (таблиця).

Таблиця. Деякі предиктори коморбідних психологічних розладів у дітей з первинним головним болем [4]

За даними ще одного європейського дослідження, в середньому 44,8% пацієнтів із хронічною мігренню та 40,9% пацієнтів з епізодичною мігренню при 8–14 епізодах на місяць повідомили про симптоми тривоги та/або депресії під час нападів мігрені. Працюючі респонденти (n=3106) повідомили, що в середньому пропускають 2,3 робочих дні на місяць і що принаймні кожна 4-та мігрень призводить до невиходу на роботу [5].

Обидва захворювання приблизно на 40–50% успадковуються за участю великої кількості генетичних варіантів. Поздовжні дослідження показують неоднозначні результати щодо послідовності виникнення мігрені та депресії. Існують деякі дані, які свідчать про те, що тривожні розлади, як правило, передують мігрені, тоді як депресія має тенденцію слідувати за мігренню, але також повідомлялося про спрямований у двох напрямках зв’язок, коли мігрень є предиктором депресії, і навпаки [6].

Проте жодних сумнівів не викликає те, що мігрень і депресія часто співіснують, і їх коморбідність може бути спричинена спільною етіологією (рис. 1). Можливі механізми цього явища буде розглянуто далі.

Рисунок 1. Спільні етіологічні фактори коморбідних мігрені та депресії [7]

Особливості головного мозку

Пацієнти з мігренню та депресією мають структурні особливості головного мозку порівняно з пацієнтами лише з одним з цих захворювань. Так, численні дослідження структурної або функціональної візуалізації мігрені виявили різницю в головному мозку та аномалії в окремих ділянках [8].

За допомогою функціональної магнітно-резонансної томографії отримано докази того, що коморбідні мігрень і депресія впливають на розвиток лівобічної медіальної префронтальної кори, викликаючи підвищену внутрішню активність цієї ділянки мозку. Важливо те, що лівобічна медіальна префронтальна кора як передній вузол нейронної мережі оперативного спокою (default mode network — DMN) зберігала підвищену активність навіть при цілеспрямованій розумовій активності. Це є парадоксальним явищем, оскільки у здорових людей ділянки головного мозку, включені в DMN (медіальна скронева частка, медіальна префронтальна кора, задня поясна кора, а також частини тім’яної кори), демонструють підвищену активність лише за відсутності виконання конкретних розумових задач. Коли ми не спимо та не зосереджені на зовнішньому середовищі, DMN, використовуючи спогади та асоціації з минулого досвіду, бере участь у широкому спектрі когнітивних функцій, включаючи запам’ятовування минулого, роздуми про майбутнє та розуміння точки зору інших. Тривала підвищена активність DMN пов’язана із внутрішньо сфокусованим мисленням, труднощами із розрізненням сенсорних сигналів, керуванням увагою та когнітивним контролем.

DMN продемонстрував посилений функціональний зв’язок із ділянками головного мозку, пов’язаними з болем під час нападу мігрені, наприклад таламусом, острівцем (лат. insula) і лівою постцентральною звивиною (рис. 2). Оскільки DMN діє як розпізнавач соціальної небезпеки, її гіперактивний стан трансформується в підвищену больову чутливість та схильність зациклюватися на думках та відчуттях, що викликають дистрес (румінація або «пережовування» думок) [7, 9].

Рисунок 2. Можливі механізми коморбідності, пов’язані з лівобічною медіальною префронтальною корою [8]

Когортне дослідження свідчить, що у пацієнтів із коморбідними мігренню та депресією зменшені загальний об’єм мозку, об’єм сірої та білої речовини та рівень спинномозкової рідини порівняно з пацієнтами лише з депресією, лише мігренню або без жодної з них.

Спільні генетичні механізми

Встановлено, що в основі як мігрені, так і ВДР лежать спільні генетично детерміновані біологічні механізми. Проведено кілька повногеномних досліджень асоціації між мігренню та депресією, які показали значний генетичний збіг у локусах, ідентифікованих для мігрені та ВДР.

Автори досліджень, проведених у Нідерландах, припустили, що коморбідні мігрень та ВДР можуть бути зовсім іншим генетичним розладом порівняно з ізольованою мігренню. Проаналізувавши в цілому генетичний ризик майже 10 тис. осіб, вони дійшли висновку, що генетичні характеристики, характерні для ВДР, дуже подібні для таких при коморбідній патології, тоді як самі по собі ці захворювання мають набагато менше схожих рис [10].

Нейротрансмітери та тригеміноваскулярний шлях

Як повідомлялося в літературі, у пацієнтів з мігренню, як і у пацієнтів з депресією, відмічають змінений рівень серотоніну в крові: вищий під час нападів мігрені та значно нижчий між ними. Ці нейрохімічні зміни зумовлюють дисбаланс активності ядер стовбура головного мозку, що може викликати активацію тригеміноваскулярного ноцицептивного шляху та аномальний нейросудинний зв’язок під час аури [11]. Крім того, баланс серотоніну може порушуватися протимігренозними засобами, такими як триптани, трициклічні антидепресанти та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну [12]. Феномен хронічно зниженої доступності серотоніну (характерний для депресивних розладів) може підвищувати чутливість шляхів передачі болю (тригеміноваскулярний шлях).

Інше дослідження показало наявність у хворих на мігрень нападів, які супроводжуються аурою, тривогою та депресією, специфічного алелю рецептора дофаміну D₂ [13]. Крім того, у хворих на хронічну мігрень із депресією рівень гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) у цереброспінальній рідині значно нижчий, ніж у пацієнтів без депресії. Це може свідчити про те, що цей нейромедіатор також може відігравати ключову роль у патофізіології коморбідності [14].

У патофізіологію обох захворювань залучений ще один нейропептид, медіатор болю та запалення — субстанція Р, яка викликає розширення та підвищення проникності кровоносних судин, що характерно як для мігрені, так і депресії [15].

Статеві гормони

І мігрень, і ВДР частіше відмічають у жінок. Відомо, що гормони яєчників різним чином впливають на нервову систему. Прогестерон активує ГАМК-ергічну систему та модулює активність естрогену в центральній нервовій системі (рис. 3). І естроген, і прогестерон впливають на ендотелій судин і системи обробки болю, що беруть участь у патофізіології мігрені. Крім того, естроген виявляє загальний антагоністичний ефект на серотонінергічну систему, що пов’язано як з мігренню, так і з депресією. Навпаки, прогестерон загалом чинить більш позитивний вплив на серотонінергічну систему, знижуючи експресію гена моноаміноксидази, знижуючи рівень моноаміноксидази та підвищуючи рівень серотоніну, що зменшує вираженість як депресії, так і мігрені [16]. Ефекти та механізми дії статевих гормонів при мігрені та депресії є складними і можуть включати більше одного гормону.

Рисунок 3. Роль прогестерону при мігрені та депресії [8]

Фактори зовнішнього середовища

Хронічний стрес може спричинити ВДР та всі типи хронічного болю. Стрес як тригер може провокувати напади мігрені. А оскільки біль сам по собі є стресогенним фактором, хибне коло таким чином замикається [8]. Дослідження показали, що жорстоке поводження в дитинстві може зробити людей більш схильними до депресії та мігрені [17].

Крім того, спільні супутні захворювання, такі як ожиріння, можуть активізувати генетичні асоціації між цими двома захворюваннями. Дослідження свідчать, що ожиріння пов’язане з поточною депресією, а пацієнти з ожирінням і мігренню з депресією частіше страждали від головного болю порівняно з пацієнтами з нормальною масою тіла без депресії [17].

Клінічні наслідки

Встановлення зв’язку між мігренню та депресією спонукає до вивчення наслідків цього зв’язку. Декілька типів досліджень підкреслюють вплив депресії на втрату працездатності, якість життя, витрати на медичне обслуговування та надмірне застосування ліків (рис. 4).

Рисунок 4. Клінічні та соціальні наслідки коморбідної мігрені та депресії [16]

Головний біль від надлишку ліків

Головний біль при надмірному застосуванні ліків визначається як такий, що виникає частіше, ніж 15 днів на місяць у людей з головним болем в анамнезі, які протягом >3 міс зловживають засобами для невідкладного лікування головного болю. Зазвичай головний біль зникає після припинення прийому препаратів. За оцінками, близько 70% осіб із хронічним щоденним головним болем страждають від головного болю через надмірне застосування ліків [18]. У поздовжньому популяційному когортному дослідженні за участю >25 тис. пацієнтів тривалістю 11 років, проведеному Hagen та співавторами, виявлено, що у пацієнтів із симптомами тривоги або депресії (оцінка за шкалою тривоги та депресії ≥11) у 5 разів вища ймовірність розвитку головного болю від надмірного застосування ліків [19]. Оскільки депресія пов’язана з більшою тяжкістю мігрені, пацієнти з коморбідністю, ймовірно, надмірно застосовують лікарські засоби. Це ще більше ускладнює лікування мігрені з депресією.

Роль пептиду, пов’язаного з геном кальцитоніну

Активація тригеміноваскулярної системи стимулює ноцицептивні нейрони в кровоносних судинах твердої мозкової оболонки, які вивільняють різні нейропептиди та викликають характерний пульсуючий біль при мігрені [20]. Пептид, пов’язаний з геном кальцитоніну (calcitonin gene-related peptide — CGRP), поряд із 5-гідрокситриптаміном, речовиною P та оксидом азоту, є сигнальною молекулою, пов’язаною з генерацією болю при мігрені. При цьому CGRP є потужним вазодилататором, який вивільняється чутливими закінченнями трійчастого нерва, які розташовані в оболонках головного мозку та їх судинах. Зв’язування CGRP з рецептором генерує як периферичні, так і центральні ефекти. Зокрема, периферичне зв’язування зумовлює сенсибілізацію та стимуляцію ноцицептивних нейронів трійчастого нерва, тоді як центральне зв’язування може модулювати передачу болю.

Порушення балансу між тонусом парасимпатичної та симпатичної нервової системи в мозкових оболонках головного мозку та/або зниження ноцицептивного порогу можуть спровокувати активацію передачі тригеміноваскулярних сигналів від таламуса до кори. Наступна активація трійчастого нерва викликає вивільнення CGRP з периваскулярних нервових закінчень. У свою чергу, CGRP індукує дегрануляцію гладких клітин, підтримуючи запалення шляхом активації та сенсибілізації ноцицепторів у мозкових оболонках. Нейрогенне запалення менінгеальних кровоносних судин є ключовим фактором, що зумовлює роль CGRP у розвитку мігрені.

Проблеми лікування

Проблему лікування пацієнтів з мігренню та коморбідною депресією розкрито в рекомендаціях польських експертів і національних консультантів щодо ведення пацієнтів, які лікуються від мігрені з коморбідною депресією [20, 21].

Майже всі ліки, незалежно від того, застосовуються вони для лікування нападів мігрені або для їх превенції, можуть чинити значний вплив на клінічний перебіг і відповідь на лікування супутніх психічних розладів.

У пацієнтів з депресією, які отримують антидепресанти з групи селективних інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та інгібіторів зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, застосування триптанів (агоністів серотонінових рецепторів) для короткочасного лікування нападу мігрені може викликати серотоніновий синдром (комплекс дуже серйозних неврологічних, психіатричних і вегетативних симптомів, у деяких випадках навіть небезпечних для життя).

Цим зумовлена рекомендація уникнення застосування триптанів пацієнтами з мігренню і супутньою депресією. Тому цих пацієнтів лікують лише простими анальгетиками (парацетамол), ацетилсаліциловою кислотою, нестероїдними протизапальними препаратами і комбінованими анальгетиками (ацетилсаліцилова кислота, парацетамол, НПЗП, кофеїн, кодеїн). Ці препарати, однак, менш ефективно усувають головний біль при мігрені, ніж триптани, і не характеризуються специфічністю дії. Вони також зумовлюють ризик численних побічних ефектів. Деякі з них містять кодеїн, який, особливо при частому прийомі, створює високий ризик розвитку лікарської залежності та головного болю від надмірного застосування ліків. Цей факт істотно знижує ефективність лікування, а також негативно впливає на частоту нападів і підвищує ризик переходу епізодичної мігрені в хронічну. Щодо превентивної терапії, то базова, неспецифічна фармакологічна профілактика мігрені базується на застосуванні препаратів, які первинно застосовуються для лікування інших патологій:

• блокатори β-адренорецепторів, такі як пропранолол або метопролол, ефективні для профілактики епізодичної мігрені. Але, окрім численних серцево-судинних побічних ефектів у деяких пацієнтів у вигляді значного зниження артеріального тиску та значного уповільнення серцевого ритму, можуть збільшити вираженість симптомів депресії та знизити лібідо. Ці препарати протипоказані при мігрені з супутньою депресією;
• блокатори кальцієвих каналів (антагоністи кальцію), особливо флунаризин, ефективні при епізодичній мігрені, можуть викликати виражену денну сонливість, підвищений апетит і значне збільшення маси тіла. Цей препарат не слід застосовувати у пацієнтів з існуючою депресією або депресією в анамнезі;
• серед протиепілептичних препаратів, що застосовують при мігрені, топірамат і вальпроєва кислота/вальпроат натрію є препаратами з доведеним ефектом щодо зниження частоти нападів. Перший з цих препаратів, крім зменшення маси тіла, яка не завжди бажана, має інші погано переносимі побічні ефекти у вигляді порушення пам’яті, концентрації, уваги або парестезії кінцівок. Це також може зумовити збільшення вираженості симптомів депресії та підвищити ризик самогубства. Другий із цих препаратів має більш складний профіль побічних ефектів (збільшення маси тіла, випадіння волосся та підвищена ламкість нігтів, пошкодження печінки та підвищення показників функції печінки). Обидва засоби мають тератогенний потенціал;
• ліками, які слід розглянути при мігрені з супутньою депресією, є трициклічні антидепресанти, наприклад, амітриптилін. Слід, однак, зазначити, що дози препаратів, рекомендованих для лікування нападів мігрені, значно нижчі, ніж ті, що застосовують для лікування депресії. На жаль, терапія амітриптиліном також обтяжена ризиком розвитку численних побічних ефектів і поганою переносимістю;
• інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну, зокрема венлафаксин, все ще згадуються в деяких терапевтичних рекомендаціях щодо профілактики мігрені як засоби з доведеною ефективністю [22]. Проте їх ефективність оцінюється як вірогідна. Також при застосуванні венлафаксину слід брати до уваги ризик розвитку серотонінового синдрому під час лікування нападу мігрені триптанами.

З практичної точки зору, складна клінічна ситуація, яка полягає в необхідності проведення профілактичного лікування мігрені у пацієнта з супутньою депресією без ризику загострення чи розвитку серйозних побічних ефектів, зводиться до двох терапевтичних варіантів:

• ботулотоксин (онаботулотоксин А);
• моноклональні антитіла проти CGRP або проти рецептора цього нейромедіатора.

У наступних публікаціях ми детальніше зупинимося на теоретичних та практичних передумовах застосування зазначених фармакотерапевтичних стратегій.



AJO-UA-00005 EXP 31st of Aug 2025

Список використаної літератури

1. Amoozegar F. (2017) Depression comorbidity in migraine. Int. Rev. Psychiatr., 29: 504–515.
2. Woldeamanuel Y.W., Cowan R.P. (2017) Migraine affects 1 in 10 people worldwide featuring recent rise: A systematic review and meta-analysis of community-based studies involving 6 million participants. J. Neurol. Sci., 372: 307–315.
3. Fugger G., Dold M., Bartova L. et al. (2020) Clinical Correlates and Outcome of Major Depressive Disorder and Comorbid Migraine: A Report of the European Group for the Study of Resistant Depression. Int. J. Neuropsychopharmacol., 23(9): 571–577.
4. Abu-Arafeh I. (2023) Headache and Psychological Comorbidities: An Appraisal of the Evidence. J. Clin. Med., 12(7): 2683.
5. Vo P., Paris N., Bilitou A. et al. (2018) Burden of Migraine in Europe Using Self-Reported Digital Diary Data from the Migraine Buddy© Application. Neurol. Ther., 7(2): 321–332.
6. Ligthart L., Hottenga J.J., Lewis C.M. et al. (2014) Genetic risk score analysis indicates migraine with and without comorbid depression are genetically different disorders. Hum. Genet., 133(2): 173–186.
7. Baksa D., Gonda X., Juhasz G. (2017) Why are migraineurs more depressed? A review of the factors contributing to the comorbidity of migraine and depression. Neuropsychopharmacol. Hung., 19(1): 37–44.
8. Zhang Q., Shao A., Jiang Z. et al. (2019) The exploration of mechanisms of comorbidity between migraine and depression. J. Cell Mol. Med., 23(7): 4505–4513.
9. Li W., Mai X., Liu C. (2014) The default mode network and social understanding of others: what do brain connectivity studies tell us. Front. Hum. Neurosci., 8: 74.
10. Ligthart L., Hottenga J.J., Lewis C.M. et al. (2014) Genetic risk score analysis indicates migraine with and without comorbid depression are genetically different disorders. Hum. Genet., 33: 173–186.
11. Hamel E. (2007) Serotonin and migraine: biology and clinical implications. Cephalalgia, 27: 1293–1300.
12. Silberstein S.D., Holland S., Freitag F. et al. (2012) Evidence-based guideline update: pharmacologic treatment for episodic migraine prevention in adults report of the quality standards subcommittee of the American academy of neurology and the american headache society. Neurology, 78: 1337–1345.
13. Peroutka S.J., Price S.C., Wilhoit T.L. et al. (1998) Comorbid migraine with aura, anxiety, and depression is associated with dopamine D2 receptor (DRD2) NcoI alleles. Mol. Med., 4: 14–21.
14. Vieira D.S.S., Naffah-Mazacoratti M.G., Zukerman E. et al. (2006) Cerebrospinal fluid GABA levels in chronic migraine with and without depression. Brain Res., 1090: 197–201.
15. Malhotra R. (2016) Understanding migraine: Potential role of neurogenic inflammation. Ann. Indian Acad. Neurol., 19(2): 175–182.
16.  Asif N., Patel A., Vedantam D. et al. (2022) Migraine With Comorbid Depression: Pathogenesis, Clinical Implications, and Treatment. Cureus, 14(6): e25998.
17. Tietjen G.E., Brandes J.L., Digre K.B. et al. (2007) History of childhood maltreatment is associated with comorbid depression in women with migraine. Neurology, 69(10): 959–968.
18. Westergaard M.L., Glümer C., Hansen E.H. et al. (2014) Prevalence of chronic headache with and without medication overuse: associations with socioeconomic position and physical and mental health status. Pain, 155: 2005–2013.
19. Hagen K., Linde M., Steiner T.J. et al. (2012) Risk factors for medication-overuse headache: an 11-year follow-up study. The Nord-Trøndelag Health Studies. Pain, 153: 56–61.
20. Stępień A., Domitrz I., Kozubski W. et al. (2022) Experts and national consultants’ recommendations regarding management of patients treated for migraine with comorbid depression. Epidemiology. Pathomechanism. Comorbidity. Part 1. Psychiatr. Pol., 56(4): 697–710.
21. Stepień A., Słowik A., Domitrz I. et al. (2022) Experts and national consultants’ recommendations regarding management of patients treated for migraine with comorbid depression. Diagnosis. Therapeutic strategies. Part 2. Psychiatr. Pol., 56(4): 711–728.
22. Ailani J., Burch R.C., Robbins M.S.; Board of Directors of the American Headache Society (2021) The American Headache Society Consensus Statement: Update on integrating new migraine treatments into clinical practice. Headache, 61(7): 1021–1039.

Підготовлено за підтримки ТОВ «Тева Україна».
Інформація є професійною точкою зору редакції.
Сторони підтверджують відсутність конфлікту інтересів.