Перспективы применения блокаторов медленных кальциевых каналов у больных с сердечной недостаточностью

Значение и место блокаторов медленных кальциевых каналов (БМКК) в современной системе помощи больным с сердечной недостаточностью остаются до конца не изученными. Перспективы дальнейшего применения веществ этого класса, несмотря на многочисленные подтверждения их безусловной эффективности у пациентов с асимптоматической и манифестной дисфункцией левого желудочка, у большинства исследователей ассоциируются с представлением новых данных об их безопасности. Возникшая в 1995 г. дискуссия, охватившая многие стороны проблемы широкого применения БМКК, так и не смогла убедительно разрешить все имеющиеся на этот счет сомнения (Furberg C.D. et al., 1995; Opie L.H., Messerly F.H., 1995). Использованию БМКК при сердечной недостаточности ишемической и неишемической природы способствовало появление многочисленных работ, обосновывающих множество потенциальных преимуществ этих веществ. К последним наряду с безусловной вазодилатирующей активностью (Tan L.B. et al., 1987; Packer M., 1990) относят их способность тормозить адгезию и агрегацию тромбоцитов (Han P. et al., 1983), окислять атерогенные липопротеиды низкой плотности (Bernini F. et al., 1990), подавлять процессы атероматоза (Pauletto P.et al., 1988), снижать образование тромбоксана (Rostagno C. et al., 1990) и простагландина F _2α (Nakashima Y. et al., 1990), повышать продукцию эндогенных депрессорных простагландинов (Weiss K. et al.,1989) и эндотелиального релаксирующего фактора (Busse K. et al., 1993), а также потенцировать фибринолиз (Sengelov H., Winther K., 1989). Большое значение придают их способности в значительной степени ограничивать зоны повреждения и некроза миокарда (Nayler W.T., 1987), оказывать кардиопротекторный эффект путем торможения пероксидации мембран клеток при ишемии и реперфузии (Ferrari R., Visioli O., 1993), а также антиаритмическим свойствам (Ferrari R. et al., 1993; Ryden L., Malmberg K., 1996).

Таблица 1.
Влияние БМКК на нейрогуморальный статус больных с застойной сердечной недостаточностью

Вазодилатирующая активность БМКК поразному влияет на степень нейрогуморальной активации у больных с дисфункцией левого желудочка (Iliceto S., 1997). С одной стороны, достаточно хорошо известно, что все периферические вазодилататоры стимулируют высвобождение ренина и норадреналина, увеличивая тем самым активность ренинангиотензиновой (РАС) и симпатикоадреналовой (САС) систем, что рассматривают как независимый фактор кардиоваскулярного риска (Cohn J.N. et al., 1986). С другой стороны, блокада кальциевого тока в эффекторных звеньях САС и РАС ингибирует механизмы продукции и секреции норадреналина и ренина (Fray J.C.S. et al., 1983). Предполагают, что БМКК будут ограничивать элевацию норадреналина и ренина в плазме крови даже при выраженной вазодилатации. Однако в некоторых неконтролируемых исследованиях производные дигидропиридина (нифедипин, нитрендипин, нисолдипин и фелодипин) значительно повышали уровень норадреналина в плазме крови (табл. 1). Наиболее изученными в этом отношении являются амлодипин и фелодипин. Так, в работе S.R. Goldsmith (1995) была прослежена четкая прямая зависимость степени элевации концентрации норадреналина в плазме крови от дозы как амлодипина, так и фелодипина в остром тесте. Однако есть доказательства того, что лечение на протяжении 2 нед амлодипином способствует значительной редукции повышенного уровня норадреналина в плазме крови (Abernethy D.R. et al., 1988). Большинство исследователей полагают, что дигидропиридины второго поколения (амлодипин, фелодипин), обладая более низким по сравнению с производными дигидропиридина первого поколения (нифедипин, нисолдипин, никардипин и др.) вазолитическим потенциалом, в меньшей степени способствуют нейрогуморальной активации как в начале лечения, так и при продолжительном применении (Hjemdahl P., Wallen N.H., 1997). Однако категоричности в этом суждении нет. В достаточно корректном исследовании, проведенном F. Leenen, D. Holliwell (1992), показано, что при лечении на протяжении одного года фелодипином не только не происходит выраженного снижения уровня норадреналина в плазме крови, но даже наблюдается тенденция к его повышению.

Вместе с тем, не отмечено активирующего влияния амлодипина и фелодипина на тонус симпатической нервной системы (Weisser B. et al., 1990), тогда как способность дигидропиридинов первого поколения увеличивать симпатический компонент вариабельности сердечного ритма сомнений не вызывает (Bekheit S. et al., 1990). Отличительной особенностью производного фенилалкиламина дилтиазема является то, что он способствует меньшей, по сравнению с дигидропиридинами,элевации уровня норадреналина в плазме крови, однако реализация негативного инотропного эффекта препарата может уменьшить сердечный выброс и привести тем самым к рефлекторному повышению симпатического тонуса (Hjemdahl P., Wallen N.H., 1997). Можно считать доказанной способность дилтиазема к повышению концентрации норадреналина в плазме крови у больных с артериальной гипертензией и нормальным артериальным давлением (Magometschnigg D. et al., 1984; Evans R.R. et al., 1990). Более позитивные характеристики имеет другой препарат класса БМКК — верапамил. В исследовании APSIS (Angina Prognosis Study in Stockholm) проведено сравнительное изучение влияния длительной терапии верапамилом медленного освобождения (SR-slow release) в дозе 240–480 мг/сут и метопролола на нейрогуморальный статус больных с ишемической болезнью сердца (Wallen N.H. et al., 1995). Было обнаружено, что верапамил значительно снижал уровень норадреналина в плазме крови (–15%) у таких больных независимо от состояния насосной функции левого желудочка сердца. Подобные результаты получены и в работах P.L. Katzman и соавторов (1990) и M.T. Kailasam и соавторов (1995). Резюмируя вышеизложенное, можно сделать вывод, что, за исключением верапамила, практически все известные на сегодняшний день БМКК способны в большей или меньшей степени реализовывать эффект нейрогуморальной активации. Кроме того, препараты этого класса, негативно влияя на трансмембранный кальцийзависимый ток, могут оказывать кардиодепрессивное действие. Именно с реализацией феномена нейрогуморальной активации вследствие вазодилатации и непосредственной кардиодепрессии ассоциируются негативные результаты многих клинических исследований, посвященных БМКК. Однако, по мнению L.H Opie (1997), блокада медленного входа кальция в клетку способствует ограничению распространения зоны ишемии и увеличению объемной скорости коронарной перфузии, что благоприятно влияет на регионарную контрактильность и «жесткость» миокарда. Повидимому, эти позитивные свойства БМКК могут быть использованы в лечении больных с сердечной недостаточностью ишемической природы (Iliceto S., 1997). Так, при анализе протоколов крупномасштабного плацебо-контролируемого исследования SOLVD (Study of Left Ventricular Dysfunction) было обнаружено, что БМКК назначали почти 30% больных в качестве базисной терапии наряду с дигиталисом и диуретиками (Packer M., 1990). Это явилось неожиданностью для исследователей, поскольку дисфункция левого желудочка не является формальным показанием к их назначению, и стало основанием для проведения ретроспективного изучения влияния БМКК на кардиоваскулярный риск у больных с сердечной недостаточностью (Kostis J.B. et al., 1998). Было проанализировано 6797 протоколов пациентов с дисфункцией левого желудочка и фракцией выброса (ФВ) менее 35%. Анализ базы данных исследования SOLVD показал, что на протяжении 40 нед наблюдения фатальный и нефатальный инфаркт миокарда в группе больных, принимавших эналаприл, возник у 11,5% из 845 пациентов, которые получали БМКК, и у 7,5% из 2555 не получавших их. Относительный риск составил 1,6 единиц (Р=0,001). В группе с использованием плацебо инфаркт миокарда развился у 14,4% из 874 больных, получавших БМКК, и у 9,3% из 2527 пациентов, не получавших их. Относительный риск составил 1,64 единицы (Р=0,001). По данным мультивариантного Cox-регрессионного анализа БМКК являются независимыми предикторами повышения риска прогрессирования сердечной недостаточности, кардиоваскулярной смерти и частоты госпитализаций. Как показали результаты подобного анализа влияния блокаторов β-адренергических рецепторов, их применение ассоциировалось со снижением риска кардиоваскулярных событий (относительный риск равен 0,88 единицы). Исследователи пришли к выводу, что БМКК у больных с дисфункцией левого желудочка значительно повышают не только риск серьезных коронарных событий, но и кардиоваскулярный риск вообще. Исходя из этого, трудно согласиться с мнением M. Packer (1990) о том, что позитивный эффект, достигнутый при лечении больных с застойной сердечной недостаточностью в исследовании SOLVD с добавлением эналаприла к базисной терапии, включающей в том числе и БМКК, является достаточным основанием для более мягкой оценки перспектив хронической блокады кальциевых каналов у пациентов с недостаточностью кровообращения. Можно сделать вывод, что более жесткая рандомизация пациентов групп исследования могла бы привести к еще лучшим результатам, чем те, которые были достигнуты.

Вместе с тем, имеются сообщения о благоприятных эффектах БМКК при лечении сердечной недостаточности в условиях эксперимента. В этих случаях отмечено положительное влияние хронической блокады кальциевого тока на контрактильную способность левого желудочка (Iliceto S., 1997).

Преимущества БМКК, выявленные в ряде экспериментальных работ, не нашли полного подтверждения в клинических исследованиях, результаты которых оказались неоднозначными. Так, у пациентов с дисфункцией левого желудочка и ФВ<35% полная доза верапамила явилась причиной ухудшения кардиогемодинамических характеристик и клинического статуса (Chew C.Y.C. et al., 1981). Совершенно иные результаты опубликовали J.Ferlinz, C.T. Gallo (1984). Они сообщили, что непродолжительная терапия верапамилом у больных с сердечной недостаточностью не сопровождалась ухудшением их состояния, отмечена лишь незначительная вазодилатация. Однако уже через 8 нед лечения у более чем 50% исследуемых больных было зарегистрировано увеличение ФВ. По данным H.O. Klein и соавторов (1983), однократное внутривенное введение верапамила больным с ишемической болезнью сердца, ассоциированной с систолической дисфункцией левого желудочка (ФВ<30%), оцениваемой с помощью радионуклидной вентрикулографии, способствовало повышению контрактильности миокарда. В исследовании J.F. Setaro и соавторов (1990) был продемонстрирован положительный эффект верапамила у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, ассоциированной с сохраненной ФВ левого желудочка. Авторы наблюдали улучшение как диастолической, так и систолической функции левого желудочка, а также значительное повышение толерантности больных к физической нагрузке. Оценка влияния верапамила на выживаемость после инфаркта миокарда больных с дисфункцией левого желудочка была осуществлена с помощью ретроспективного анализа результатов известного исследования DAVIT II {Danish Verapamil Infarction Trial II} (The Danish study group verapamil in myocardial infarction, 1990). Анализ полученных результатов (табл. 2) показал, что несмотря на снижение смертности и частоты серьезных коронарных событий в группе больных с острым инфарктом миокарда, леченных верапамилом (120 мг/сут), в подгруппе пациентов с асимптоматической или манифестной сердечной недостаточностью эволюция этих параметров не имела достоверного характера. По данным другого контролируемого рандомизированного исследования CRIS (Calcium Antagonist Reinfarction Italian Study) применение верапамила у больных с острым инфарктом миокарда снизило частоту развития повторного инфаркта миокарда без существенного влияния на показатели общей и внезапной смерти (Rengo F. et al., 1996). Величина исходной ФВ у больных в острый период инфаркта миокарда не влияла на результаты лечения. Однако пациенты с клиническими признаками сердечной недостаточности не входили в число обследуемых. Принимая во внимание потенциальную возможность ухудшения кардиогемодинамических характеристик и показателей выживаемости у больных с сердечной недостаточностью ишемического генеза под влиянием верапамила, L. Hagerup и соавторы (1998) продемонстрировали перспективы его включения в традиционную терапию диуретиком и ингибитором ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ). В качестве последнего был использован трандолаприл в дозе 4 мг/сут. Представленные результаты двойного плацебо- контролируемого рандомизированного исследования свидетельствуют, что верапамил в сочетании с традиционной терапией больных с застойной сердечной недостаточностью значительно увеличивал ФВ и проявлял отчетливый антиишемический эффект. Интересны сообщения о неблагоприятном действии верапамила на течение сердечной недостаточности в случаях его назначения в качестве средства для лечения стабильной стенокардии (Packer M. et al., 1982) и артериальной гипертензии (Guazzi M.D. et al., 1984).

Таблица 2.
Результаты ретроспективного анализа базы данных исследования DAVIT II

Примечание. Р — критерий достоверности различий между группами больных, получавших верапамил и плацебо.

Перспективы использования дилтиазема у больных с асимптоматической и выраженной сердечной недостаточностью также недостаточно ясны. По данным R.E. Goldstein и соавторов (1991), длительная терапия дилтиаземом у больных с острым инфарктом миокарда повышала уровень кардиоваскулярной смертности и летальности, а также способствовала появлению клинических признаков сердечной недостаточности. По результатам исследования R.S.Gibson и соавторов (1986), лечение больных с острым инфарктом миокарда дилтиаземом в дозе 90 мг каждые 6 ч, начиная с инициирующей дозы 30 мг, на протяжении 14 дней снижало частоту возникновения рецидива инфаркта миокарда и ранней постинфарктной стенокардии без существенного изменения показателя общей смертности. Случаев появления манифестной сердечной недостаточности в группе исследуемых больных не зарегистрировано. Существуют доказательства положительного влияния дилтиазема на морфофункциональное состояние ишемизированного миокарда. Назначение препарата больным с острым инфарктом миокарда и сниженной ФВ (<40%) способствовало (по данным радионуклидной вентрикулографии) улучшению регионарной контрактильности и повышению тотальной ФВ (van der Wall E.E. et al., 1991). Этот позитивный эффект авторы исследования связывают с уменьшением степени ишемического повреждения, существенным снижением выраженности оксидантного стресса и улучшением кровотока в миокарде. Таким образом, препарат обладает некоторым положительным действием на кардиогемодинамику у больных с ишемической болезнью сердца со сниженной и сохраненной насосной функцией. При этом характер его влияния на показатели смертности и степень кардиоваскулярного риска оценивали неоднозначно.

Для уточнения особенностей модуляции показателей выживаемости больных с дисфункцией левого желудочка под влиянием дилтиазема был проведен ретроспективный анализ в подгруппе пациентов, перенесших инфаркт миокарда со сниженной ФВ, которые принимали участие в исследовании MDPIT (Multicenter Diltiazem Post Infarction Trial). Полученные данные свидетельствуют о том, что дилтиазем индуцировал повышение риска возникновения и ухудшал течение уже существующей сердечной недостаточности (Goldstein R.E. et al., 1991). Этот эффект был особенно значимым у пациентов с ФВ<34%. Сердечная недостаточность при сниженной ФВ возникала во время лечения у 12% пациентов из 326, включенных в группу плацебо, и у 21% больных из 297, получавших терапию дилтиаземом (P=0,004). Отрицательный инотропный эффект препарата явился причиной статистически значимого увеличения числа случаев внезапной смерти и повторных кардиальных событий у больных с застойными явлениями в малом круге кровообращения (Multicenter Diltiazem Post Infarction Trial Research Group, 1988).

В последнее время интерес исследователей вновь привлекла диастолическая сердечная недостаточность. Диастолическая дисфункция левого желудочка в покое и (или) при физической нагрузке наблюдается самостоятельно или в сочетании с систолической дисфункцией у всех больных с сердечной недостаточностью. Это имеет большое значение у пациентов с ишемической болезнью сердца, при которой нарушения профиля и паттерна диастолического наполнения левого желудочка встречаются на самых ранних стадиях развития заболевания (Bonow R.O. et al., 1981) и могут способствовать переходу асимптоматической сердечной недостаточности в симптоматическую (Katz A., 1989). Морфологическим субстратом такой трансформации является прогрессирующее патологическое ремоделирование ишемизированного миокарда (Sabbah H.N. et al., 1992), которое приводит к формированию «структурной» кардиопатии и в значительной мере отягощает прогноз заболевания (Gerdes A.M. et al., 1992). Назначение таким пациентам БМКК (верапамил, никардипин) способствовало, благодаря их свойству уменьшать «жесткость» миокарда за счет ограничения кальциевого тока в кардиомиоциты, улучшению диастолической функции левого желудочка (Bonow R.O. et al., 1982; Rodrigues E.A. et al., 1987).

Взаимосвязь оптимизации диастолического наполнения полости левого желудочка сердца и повышения толерантности к физической нагрузке у больных с сохраненной ФВ и отсутствием дилатации полостей сердца под влиянием БМКК была продемонстрирована в исследовании DEFIANT I {Doppler flow and Echocardiography in Functional cardiac Insufficiency: Assessment of Nisoldipine Therapy} (Lewis B.S., Pool-Wilson P.A., 1994) — многоцентровом двойном слепом плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании продолжительностью 4 нед, в котором приняли участие 129 пациентов (66 из них получали низолдипин в дозе 20 мг/сут, 63 — плацебо) в возрасте до 75 лет. Критериями включения больных в группу наблюдения были: средняя ФВ в пределах 41%, инфаркт миокарда в анамнезе, диастолическая дисфункция левого желудочка, зарегистрированная с помощью эхокардиографии (The DEFIANT research group, 1992).

По результатам исследования низолдипин-СС (форма медленного высвобождения) улучшает потоковые диастолические характеристики и повышает толерантность к физической нагрузке у больных с асимптоматической диастолической сердечной недостаточностью, перенесших инфаркт миокарда. Эти результаты явились основанием для планирования нового исследования — DEFIANT II, в котором предполагают оценить влияние низолдипина на продолжительность переносимой физической нагрузки у больных после инфаркта миокарда (Iliceto S. et al., 1997). Хотя существуют теоретические предпосылки для такого прогноза, авторы исследования обратили внимание на тот факт, что не все больные после перенесенного инфаркта миокарда имели лишь диастолическую дисфункцию, тогда как рандомизировали всех пациентов начиная со 2-го дня развития заболевания. При этом существует реальная опасность получения благоприятных результатов за счет искусственного уменьшения числа больных в группе наблюдения при исключении пациентов со специфическим гемодинамическим статусом, не относящимся к условиям рандомизации. Однако предполагают, что база данных и конечные точки этого исследования могут быть проанализированы вместе с результатами DEFIANT I.

Продолжительность наблюдения за больными в исследовании DEFIANT I составила лишь 4 нед и показатели выживаемости не изучали. Выводы о позитивном действии низолдипина были сделаны на основании суррогатных точек: потоковых диастолических характеристик и толерантности больных к физической нагрузке. Поэтому представляет интерес исследование P. Gaudron и соавторов (1996), посвященное перспективе длительной (18 мес) терапии низолдипином (в форме медленного освобождения) в относительно низкой (10 мг/сут) дозе больных, перенесших инфаркт миокарда, с незначительно выраженной асимптоматической дисфункцией левого желудочка. В это двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование не были включены больные с явными признаками сердечной недостаточности и неконтролируемой артериальной гипертензией. Оценку эффективности лечения проводили с помощью эхокардиографии, радионуклидной вентрикулографии, а также прямого определения давления заклинивания в легочной артерии катетером Свана–Ганца.

Анализ полученных результатов показал, что в группе больных, леченных низолдипином, в отличие от пациентов, получавших плацебо, уже через 6 мес наблюдалась прогрессирующая дилатация левого желудочка (Р<0,05). Авторы исследования сделали вывод, что дигидропиридины новой генерации с медленным освобождением, такие, как низолдипин, даже в низкой дозе противопоказаны больным с незначительно выраженной дисфункцией левого желудочка. Что касается других дигидропиридиновых производных, в частности нифедипина, авторы многих научных работ получили данные, подтверждающие их эффективность у пациентов с этой патологией (Belloci F. et al., 1982; Prida X.E. et al., 1983; Margorien R.D. et al., 1984). Однако есть сведения о неблагоприятном воздействии нифедипина в виде монотерапии или в комбинации с изосорбидом динитрата на функцию левого желудочка у больных со слабо выраженной и умеренной сердечной недостаточностью (Elkayamu et al., 1990). Обращает на себя внимание тот факт, что в качестве конечных точек в этих исследованиях были использованы суррогатные, в основном гемодинамические, критерии (Agostoni P.G. et al., 1986).

Первые контролируемые клинические исследования показали, что нифедипин способен ухудшать течение сердечной недостаточности. В известном многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании SPRINT II (Secondary Prevention Reinfarction Israeli Nifedipine Trial) изучали возможность вторичной профилактики повторного инфаркта у больных с острым инфарктом миокарда посредством раннего назначения нифедипина в дозе 60 мг/сут (Goldbourt U. еt al., 1993). Рандомизированы 1358 больных в возрасте 50–79 лет. В течение первой недели лечения в группе больных, принимавших нифедипин, уровень смертности составил 7,8%, в группе, получавших плацебо, –5,5% (P>0,05). Через 6 мес терапии этот показатель оказался достаточно сопоставимым в обеих группах пациентов (9,3 и 9,5% соответственно). Авторы пришли к выводу, что недостоверное повышение уровня смертности больных в первую неделю терапии нифедипином в острый период инфаркта миокарда нивелируется в течение 6 мес.

Исходная величина ФВ не влияла на эту тенденцию. Однако J. Muller и соавторы (1984) указывают на повышение уровня смертности в ранний период инфаркта миокарда под влиянием нифедипина, которое было более выражено больных со сниженной ФВ. Сходные результаты получены при последующем изучении свойств других препаратов первого поколения дигидропиридиновых производных, являющихся более вазоселективными, чем нифедипин (низолдипин, нитрендипин, никардипин). Так, низолдипин (Vogt A., Kreutzer H., 1983), нитрендипин (Olivarim T. et al., 1984) и никардипин (Ryman K.S. et al., 1986) проявляли достаточно выраженную способность улучшать кардиогемодинамические характеристики в покое и повышать толерантность к физической нагрузке у больных с застойной сердечной недостаточностью. Однако их гемодинамическая эффективность не коррелировала с улучшением выживаемости пациентов и снижением кардиоваскулярного риска (Ferrari K., 1997).

Неблагоприятное действие дигидропиридинов первого поколения связывается с ухудшением нейрогуморального статуса больных с дисфункцией левого желудочка. Большинство исследователей возлагают определенные надежды на препараты второго поколения дигидропиридинов (амлодипин, фелодипин), обладающие значительно меньшей селективностью в отношении неисчерченных мышц сосудов, чем лекарственные средства первого поколения. На модели застойной сердечной недостаточности фелодипин способствовал существенному снижению уровней циркулирующего и локального почечного эндотелина, что сопровождалось выраженной достоверной депрессией периферического сосудистого сопротивления, снижением давления в легочной артерии и повышением сердечного выброса (Wei C.M. et al., 1998).

В многочисленных исследованиях (Timmis A.D. et al., 1984; Tan L.B. et al., 1987; Dunselman P.H.J.M. et al., 1990) была подтверждена способность амлодипина и фелодипина улучшать клинические и гемодинамические показатели, уменьшать выраженность нейрогуморальной активации, повышать толерантность к физической нагрузке у больных с застойной сердечной недостаточностью.

Перспективы расширения показаний к применению одного из наиболее популярных дигидропиридинов второго поколения амлодипина связывали с результатами крупного плацебо-контролируемого рандомизированного многоцентрового исследования PRAISE (Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Trial), которое было посвящено изучению влияния этого препарата на выживаемость больных с сердечной недостаточностью (Packer M. et al., 1996). Отчасти ожидания оправдались, но результаты оказались несколько неожиданными. В исследовании приняли участие 1153 пациента с застойной сердечной недостаточностью (ФВ<30%). У 732 больных недостаточность кровообращения была ассоциирована с ишемической болезнью сердца, а у 421 с неишемическими причинами, в основном с дилатационной кардиомиопатией. Все пациенты были распределены на две группы: получающие плацебо и амлодипин в инициирующей дозе 5 мг/сут однократно на протяжении 2 нед. При хорошей переносимости дозу амлодипина повышали до 10 мг/сут, при появлении побочных эффектов — снижали. Анализ полученных результатов показал, что частота фатальных и нефатальных кардиоваскулярных событий в группе пациентов, принимавших плацебо, составила 42%, в группе больных, получавших амлодипин, —39%. Смертность в исследуемых группах составила соответственно 38 и 33%. Достоверных различий между группами по этим показателям не отмечено. Однако риск смерти и частота встречаемости такой комбинированной конечной точки, как сумма фатальных и нефатальных кардиоваскулярных событий, достоверно редуцировали исключительно в когорте больных с застойной сердечной недостаточностью неишемической природы. Показатели частоты отказов больных от лечения и выраженности побочного эффекта были сравнимы в обеих группах пациентов. Основной вывод исследования PRAISE можно сформулировать следующим образом: амлодипин не повышает риск кардиоваскулярной смерти у больных с застойной сердечной недостаточностью и может увеличивать выживаемость пациентов с дисфункцией левого желудочка лишь неишемической природы, ассоциированной в основном с дилатационной кардиомиопатией.

По данным исследования M.L. Pressler и соавторов (1998), использовавших базу данных PRAISE, в когорте больных с сердечной недостаточностью неишемической природы амлодипин редуцировал риск внезапной смерти на 44% (P=0,05) и риск возникновения комбинированных событий (внезапная смерть + частота развития угрожающих жизни аритмий) на 51% (P<0,01) по сравнению с этими показателями в группе с применением плацебо. В то же время было доказано, что больных с ишемической болезнью сердца и тяжелой сердечной недостаточностью можно лечить амлодипином без повышения риска кардиоваскулярных событий (табл. 3). В работе J.E. Udelson и соавторов (1998) показано, что добавление 10 мг амлодипина к традиционной терапии сердечной недостаточности с помощью диуретика и вазодилататора вполне безопасно, повышает толерантность больных к физической нагрузке и хорошо переносимо.

Таблица 3.
Динамика частоты внезапной смерти и угрожающих жизни аритмий у больных с сердечной недостаточностью (по данным исследования PRAISE)

Примечание. * — р=0,05 по сравнению с плацебо.

В настоящее время проводят исследование V-HeFT III (Vasodilatator-Heart Failure Trial III), посвященное перспективе применения фелодипина у больных с дисфункцией левого желудочка (Cohn J.N., 1994). Это плацебо-контролируемое рандомизированное исследование включает 450 пациентов с застойной сердечной недостаточностью II–III функциональных классов (в соответствии с классификацией NYHA). Все больные были распределены на две группы: принимающие плацебо и получающие фелодипин в дозе 5 мг/сут; оба препарата назначали в дополнение к базисной терапии эналаприлом и диуретиком. Исследование пока не закончено, однако промежуточные результаты свидетельствуют о том, что комбинация фелодипина и эналаприла позволяет существенно снизить уровень в плазме крови предсердного натрийуретического пептида (ПНУП) и не ухудшает течение заболевания (Boden W.E. et al., 1996). В табл. 4 представлены данные о влиянии амлодипина и фелодипина на уровень смертности больных с сердечной недостаточностью в исследованиях PRAISE и V-HeFT III. Амлодипин незначительно снижает уровень смертности больных, тогда как фелодипин не влияет на нее. Можно предположить, что перспектива терапии вазодилататорами не достигла пока полной реализации в исследовании V-HeFT III. Снижение уровня ПНУП в плазме крови, вероятнее всего, обусловлено специфическим эффектом ИАПФ эналаприла. Несмотря на это, комбинирование эналаприла и дигидропиридина второго поколения амлодипина все же возможно, поскольку существуют данные об уменьшении при этом частоты побочных эффектов ИАПФ (например, кашля) и его лучшей переносимости (Fogari R. et al., 1998). Однако до сих пор не ясно, как это повлияет на показатели смертности больных и перспективы их выживания, особенно при наличии ишемической дисфункции левого желудочка.

Таблица 4.
Уровень смертности больных с застойной сердечной недостаточностью во время лечения дигидропиридиновыми производными второго поколения (по данным исследований PRAISE и V-HeFT III)

На основании вышеизложенного можно заключить, что идея нейрогуморальной разгрузки системы кровообращения у больных с застойной сердечной недостаточностью при помощи БМКК может быть реализована при назначении дигидропиридиновых производных второго поколения. Существуют реальные доказательства высокой эффективности амлодипина у больных с дисфункцией левого желудочка неишемического генеза. Применение амлодипина и фелодипина у больных с ишемической болезнью сердца, ассоциированной с застойной сердечной недостаточностью, представляет собой клинический эксперимент, пока не будут получены хорошо аргументированные данные об их безусловной эффективности, а не только безопасности.

ЛИТЕРАТУРА

• Abernethy D.R., Gutkowska J., Lambert D.M. (1988)Amlodipine in elderly hypertensive patients: pharmacokinetics and pharmacodynamics. J. Cardiovasc. Pharmacol., 12: S67–S71.
• Agostoni P.G., de Cesare N., Doria E. et al. (1986) After load  reduction: a comparison of captopril and nifedipine in dilated cardiomyopathy. Br. Heart J., 55: 391–399.
• Barjon J.-N., Rouleau J.-L., Bichet D. et al. (1987) Chronic renal and neurohumoral effects of the calcium entry blocker nisoldiline in patients with congestive heart failure. J. Am. Coll. Cardiol., 9: 622–630.
• Bekheit S., Tangella M., El-Sakr A. et al. (1990) Use of heart rate spectral analysis to study the effects of calcium channel blockers on sympathetic activity after myocardial infarction. Am. Heart J., 119: 79–85.
• Belloci F., Ansalone G., Santarelli P. et al. (1982) Oral nifedipine in the long term management of severe chronic heart failure. J. Cardiovasc. Pharmacol., 4: 847–855.
• Bernini F., Fantoni M., Corsini A., Fumagalli R. (1990) In vitro inhibition of arterial myocyte growth and stimulation of low density lipoprotein metabolism by SIM 6080, a new calcium antagonist. Pharmacol. Res., 22: 27–35.
• Boden W.E., Ziensch S., Carson P.E. et al. (1996) Rationale and desighn of the Third Vasodilatator-Heart Failure Trial (V-HeFT III): felodipine as adjunctive therapy to enalapril and loop diuretics with or without digoxin in chronic congestive heart failure. Am. J. Cardiol., 77: 1078–1082.
• Bonow R.O., Bacharach S.L., Green M.V. et al. (1981) Impaired left ventricular diastolic filling in patients with coronary artery disease: assessment with radionuclide angiography. Circulation, 64: 315–323.
• Bonow R.O., Leon M.B., Rosing D.R. et al. (1982) Effects of verapamil and propranolol on left ventricular systolic function and diastolic filling in patients with coronary artery disease: radionuclide angiographic studies at rest and during exercise. Circulation, 65: 1337–1350.
• Busse R., Mulsch A., Fleming I., Hecker M. (1993) Mechanisms of nitric oxide release from the vascular endothelium. Circulation, 87 (Suppl. V): V18–V25.
• Chew C.Y.C., Hecht H.S., Collett J.T. et al. (1981) Influence of severity of ventricular dysfunction on haemodynemic responses to intravenously administred verapamil in ischemic heart disease. Am. J. Cardiol., 47: 917922.
• Cohn J.N. (1994) Vasodilators in heart failure. Conclusion from V-HeFT II and rationale for V-HeFT III. Drugs, 47 (Suppl. 4): 4758.
• Cohn J.N., Archibald D.G., Ziesche S. et al. (1986) Effect of vasodilation therapy on mortality in congestive heart failure. Results of a veteran administration cooperative study. N. Engl. J. Med., 314: 1547–1552.
• Dei Cas L., Metra M., Ferrari R. et al. (1993) Acute and chronic effects of the dihidropyridine calcium antagonist nisoldipine on the resting and exercise hemodynamics, neurohumoral parameters and functional capacity of patients with chronic heart failure. Cardiovasc. Drugs Ther., 7: 103–110.
• Dunselman P.H.J.M., van der Mark Th.W., Kuntze C.E.E. (1990). Different results in cardiopulmonale exercise tests after long-term treatment with felodipine and enalapril in patients with congestive heart failure due to ischemic heart disease. Eur. Heart J., 11: 200–206.
• Elkayamu, Amin J., Mehra A. et al. (1990). A perspective, randomized, double-blind erossover study to compare the efficacy and safety of chronic nifedipine therapy with that of isosorbide dinitrate and their combination in the treatment of chronic congestive heart failure. Circulation, 82: 1954–1961.
• Evans R.R., Davis W.R., Wallace J.M. et al. (1990) Humoral factors determining the blood pressure responce to converting enzyme inhibition and calcium channel blockers. Am. J. Hypertens., 3: 605–610.
• Ferlinz J., Gallo C.T. (1984) Responses in patients in heart failure to long-term oral verapamil administration. Circulation, 70: 305.
• Ferrari R. (1997) Major differences among the three classes of calcium antagonists. Eur. Heart J., 18 (Suppl. A): A56–A70.
• Ferrari R., Curello S., Ceconi C. et al. (1993) Cardioprotection by nisoldipine: Role of timing of administration. Eur. Heart J., 14: 1258–1272.
• Ferrari R., Visioli O. (1993) Protective effects of calcium antagonists against ischemia and reperfusion damage. Drugs, 42: 14–27.
• Fogari R. (1998) Effects of amlodipine and indomethacin on cough induced by benazepril: a double blind, randomized, cross-over study. CD XIIth World Congress of Cardiology, Rio de Janeiro, Brasil, April 2630, 1998, Abstr.: 12–36.
• Fouad F.M., Pedrinelli R., Bravo E.L. et al. (1984) Clinical and systemic hemodynamic effects of nitrendipine. Clin. Pharmacol., 35: 768–775.
• Fray J.C.S., Lush D.J., Valentine A.M.D. (1983) Cellular mechanisms of renin secretion. Fed. Proc., 42: 3150–3154.
• Furberg C.D., Psaty B.M., Meyer J.V. (1995) Dose-related increase in mortality in patients with cocronary heart disease. Circulation, 92: 1326–1331.
• Gaudron P., Kugler I., Hu K. et al. (1996) Long-term calcium channel blockade causes left ventricular dilation in asymptomatic patients with chronic infarction. CD Abstracts of 45 Submission of American Cardiology Colleges, Orlando, Florida, USA, F 025 003, March 2427, 1996.
• Gerdes A.M., Kellerman S.E., Moore J.A. et al. (1992) Structural remodelling of cardiac myocytes in patients with ischemic cardiomyopathy. Circulation, 86: 426–430.
• Gibson R.S., Boden W.E., Theroux P. et al. (1986) Diltiazem and reinfarction in patients with non-Q-wave myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 315: 423–429.
• Goldsmith S.R. (1995) Effects of amlodipine and felodipine on sympathetic activity and baroreflex function in normal humans. Am. J. Hypertens., 8: 902–908.
• Goldstein R.E., Boccuzzi S.J., Cruess D., Nattel S., the Adverse Experience Commitee, the Multicenter Diltiazem Postinfarction Research Group (1991) Diltiazem increases lateonset congestive heart failure in postinfarction patients with early reduction in ejection fraction. Circulation, 83: 52–60.
• Guazzi M.D., Cipolla C., Bella P.D. et al. (1984) Disparate unloading efficacy of the calcium antagonist, verapamil and nifedipine, on the failing hypertensive jeft ventricle. Am. Heart J., 108: 116–123.
• Hagerup L., Pedersen F., Hansen J.F., Sigurd B. (1998) Additional benefit of verapamil in survivors of acute myocardial infarction treated with ACE-inhibitors and diuretics. CD XIIIth World Congress of Cardiology. Abstract.
• Han P., Boatwright C., Ardlie N.G. (1983) Effect of the calcium-entry blocking agent nifedipine on activation of human platelets and conparison with varapamil. Thromb. Haemost., 50: 513–517.
• Hender T., Samuelsson O., Sjogren E., Elmfeldt D. (1986) Treatment of essential hypertension with felodipine in combination with a diuretic. Eur. Heart J., 30: 133–139.
• Hjemdahl P., Wallen N.H. (1997) Calcium antagonist treatment, sympathetic activity and platelet function. Eur. Heart J., 18 (Suppl. A): A36– A50.
• Iimura O., Kikuchi K., Shimamoto K. et al. (1989) Effects of nisoldipine on sympathetic activity, the renin-angiotensinaldosteron system, and water-sodium-calcium metabolism in patients with essential hypertension. Arzneimittel Forsch. (Drug Res.), 39: 710–714.
• Iliceto S. (1997) Left ventricular dysfunction: which role for calcium antagonists? Eur. Heart J., 18 (Suppl.A): A87A91.
• Kailasam M.T., Parmer R.J., Cervenka J.H. et al. (1995) Divergent effects of dehydropyridine and phenilalkylamine calcium channel antagonist classes on autonomic function in human hypertension. Hypertension, 26: 143–149.
• Katz A. (1989) The myocardial in congestive heart failure. Am. J. Cardiol., 63: 12A–16A.
• Katzman P.L., Henningsen N.C., Fagher B. et al. (1990) Renal and endocrine effects of long-term converting enzyme inhibition as compared to calcium antagonism in essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol., 15: 360–364.
• Katzman P.L., Hulthen U.L., Hokfelt B. (1988) Effects of the calcium antagonist felodipine on the sympathetic and reninangiotensin-aldosteron systems in essential hypertension. Acta Med. Scand., 223: 125–131.
• Kiowski W., Erne P., Pfisterer M., Mueller J. et al. (1987) Arterial vasodilatator, systemic and coronary hemodynamic effects of nisoldipine in congestive heart failure secondary to ischemic or dilated cardiomyopathy. Am. J. Cardiol., 59: 1118–1125.
• Klein H.O., Ninio R., Oren V. et al. (1983) The acute hemodynamic effects of intravenous verapamil in coronary artery disease. Assessment of equilibrium-gated radio nuclide ventriculography. Circulation, 67: 101–110.
• Koenig W., Binner L., Gabriesen F. et al. (1991) Catecholamines and the renin-angiotensine system during treatment with felodipine E.R. or hydrochlorothiazide in essential hypertension. J. Cardiovasc. Pharmacol., 18: 349–353.
• Kostis J.B., Wilson A.C., Cosgrove N.M. et al. (1998) Effect of calcium channel blockers on the incidence of muocardial infarction in patients with left ventricular dysfunction. CD XIII^th World Congress of Cardiology, Rio de Janeiro, Brasil, 26–30 April 1998. Abstr. P 901 114.
• Leenen F., Holliwell D. (1992) Antihypertensive effect of felodipine associated with persistent sympathetic activation and minimal regression of left ventricular hypertrophy. Am. J. Cardiol.,69: 639–645.
• Leppert J., Nilsson H., Myrdal U. et al. (1993) Sympathetic activation after two weeks of nitrendipine treatment in primery Raynolds patients and controls. Cardiovasc. Drugs Ther., 7: 901–907.
• Lewis B.S., Pool-Wilson P.A. (1994) The DEFIANT Study of left ventricular function and exercise performance after acute myocardial infarction. Cardiovasc. Drugs Ther., 8: 407–418.
• Lindqvist M., Kahan T., Melcher A., Hjemdahl P. (1994) Acute and chronic calcium antagonist treatment elevates sympathetic activity in primary hypertension. Hypertension, 24: 287–296.
• Luft F.C., Aronoff G.R., Sloan R.S. et al. (1985) Calcium  channel blockade with nitrendipine-effects on sodium homeostasis, the renin-angiotensin system, and the sympathetic nervous system in humans. Hypertension, 7: 438–442.
• Magometschnigg D., Hortnagel H., Rameis H. (1984) Dilthiazem and verapamil: functional antagonism of exogeneous noradrenaline and angiotensin II in man. Eur. J. Clin. Pharmacol., 26: 303–307.
• Margorien R.D., Leier C.V., Kolibach A.J. et al. (1984) Bebeficial effect of nifedipine on rest and exercise muocardial energetics in patient with congestive heart failure. Circulation, 70: 884890.
• Muller J., Morrison J., Stone P.H. et al. (1984) Nifedipine therapy for patients with threatened and acute myocardial infarction: a randomized double-blind placebo-controlled comparison. Circulation, 69: 740747.
• Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group (1988) The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N. Engl. J. Med., 319: 385–392.
• Nayler W.G. (1987) Calcium antagonists and the ischemic myocardium. Int. J. Cardiol., 15: 267–285.
• Nakashima Y., Kawashima T., Nandate H. et al. (1990) Susteined release nifedipine (nifedipine-L) supresses plasma thromboxane B 2 and 6-keto-prostaglandin F1 both young male smokers and non smokers. Am. Heart J., 119: 1267–1273.
• Olivari M.T., Levine T.B., Cohn J.N. (1984) Acute haemodynemic effects of nitrendipine in chronic congestive heart failure. J. Cardiovasc. Pharmacol., 6: S1002–S1005.
• Opie L.H. (1997) Mechanisms whereby calcium channel antagonists may protect patients with coronary artary disease. Eur. Heart J., 18 (Suppl. A): A92–A104.
• Opie L.H., Messerli F.H. (1995) Nifedipine and mortalitygrave defects in the dossier. Circulation, 92:10681073. Packer M. (1990) Calcium antagonists in chronic heart failure. Circulation, 82: 2254–2257.
• Packer M., Leon M., Bonow R.O. et al. (1982) Haemodynemic and clinical effects of combined verapamil and propranolol therapy in angina pectoris. Am. J. Cardiol., 50: 903–911.
• Pauletto P., Scannapiesco G., Vescovo G. et al. (1988). Atherosclerosis in cholesterol-fed, nifedipineptreated rabbits: in vivo and in vitro studies. In: Hypertension and Atherosclerosis. Rome: CIC Edizioni Internazionali, 29–36.
• Pressler M.L., Carson P.E., Miller A.B. et al. (1998) Safety of amlodipine in severe heart failure: reduction of sudden death in non-ischemic heart disease. CD XIII ^th World Congress of Cardiology, Rio de Janeiro, Brasil, 2630 April 1998, Abstr. 0 774 6.
• Prida X.E., Kubo S.H., Laragh J.H., Cody R.J. (1983) Evaluation of calcium mediated vasoconstriction in chronic congestive heart failure. Am. J. Med., 75: 795–800.
• Rengo F., Carbonin P., Pahor M. et al. (1996) A controlled trial of verapamil in patients after acute myocardial infarction: results of the Calcium antagonist Reinfarction Italian Study (CRIS). Am. J. Cardiol., 77: 365–369.
• Ryden L., Malmberg K. (1996) Calcium channel blockers or beta receptor antagonists for patients with ischaemic heart disease. What is the best choice? Eur. Heart J., 17: 12.
• Ryman K.S., Kubo S.K., Lstash J. et al. (1986) Effect of nicardipine on rest and exercise haemodynemics in chronic congestive heart failure. Am. J. Cardiol., 58: 583588.
• Rodrigues E.A., Lahiri A., Raftery E.B. (1987) Improvement in left ventricular diastolic function in patients with stable angina after chronic treatment with verapamil and nicardipine. Eur. Heart J., 8: 624–629.
• Rostagno C., Prisco D., Paniccia R. et al. (1990) Effects of calcium channel blockers on platelet aggregation and thromboxane A2 formation: an in vivo double blind randomized study. Thromb. Res., 59: 531–539.
• Sabbah H.N., Kono T., Stein P.D. et al. (1992) Left ventricular shape changes during the course of evolving heart failure. Am. J. Physiol., 263: H266–H270.
• Sengelov H., Winther K. (1989) Effects of felodipine, a new calcium antagonist, on platelet function and fibrinolytic activity at rest and after exercise. Eur. J. Clin. Pharmacol., 37: 453–457.
• Setaro J.F., Zaret B.L., Schulman D.S. et al. (1990) Usefulness of verapamil for congestive heart failure associated with abnormal left ventricular diastolic filling and normal left ventricular systolic performance. Am. J. Cardiol., 66: 981–986.
• Tan L.B., Murray R.G., Littler W.A. (1987) Felodipine in patients with chronic congestive heart failure. Discrepant haemodynemic and clinical effects. Br. Heart J., 58: 122–128.
• The Danish study group on verapamil in myocardial infarction (1990) Effect of verapamil on mortality and mayor events after acute myocardial infarction (The Danish Verapamil Infarction Trial II-DAVIT II). Am. J. Cardiol., 66: 779–785.
• The DEFIANT research group (1992) Improved diastolic function with the calcium antagonist nisoldipine (coat-core) in patients with myocardial infarction: results of the DEFIANT study. Eur. Heart J., 13: 1496–1505.
• Timmis A.D., Campbell S., Monaghan M.J. et al. (1984) Acute haemodynamic and metabolic effects of felodipine in congestive heart failure. Br. Heart J., 51: 445–451.
• Timmis A.D., Smyth P., Kenny J.F. et al. (1984) Effects of vasodilator treatment with felodipine on haemodynamic response to treadmill exercise in congestive heart failure. Br. Heart J., 52: 314–320.
• Udelson J.E., De Abate C.A., Vijan N. et al. (1998) Effect of amlodipine on exercise tolerance and quality of life in mild-to-moderate heart failure with systolic dysfunction. CD XIII th World Congress of Cardiology, Rio de Janeiro, Brasil, 2630 April 1998. Abstr. 0 774 2.
• van der Wall E.E., Niemieyer M.G., Vliegen H.W. et al. (1991) Improvement of left ventricular function in silent ischemia following myocardial infarction after administration of dilthiazem. J. Cardiovasc. Pharmacol., 18 (Suppl. 9): S68–S72.
• Vogt A., Kreutzer H. (1983) Haemodynamic effects of nisoldipine in chronic congestive heart failure. Arzneimittel Forsch., 33: 877.
• Wallen N.H., Held C., Rehnqvist N., Hjemdahl P. (1995) Platelet aggregability in vivo is attenuated by verapamil but not by metoprolol in patients with stable angine pectoris. Am. J. Cardiol., 75: 16.
• Wei C.M., Jougasaki M., Lushner A. et al. (1998) Inhibition by calcium antagonism of circulating and renal endothelin in experimental congestive heart failure. CD XIII th World Congress of Cardiology, Rio de Janeiro, Brasil, 2630 April 1998. Abstr. 0923 66.
• Weiss K., Fitscha P., OGrady J., Sinzinger H. (1989) Isradipine: a potent calcium blocker with beneficial effects on platelet function and vasculer prostacyclin production. Thromb. Res., 54: 311–317.
• Weisser B., Lieder P., Gobel B. et al. (1990) Baroreceptor activity in man during administration of the calcium channel blocker felodipine. Int. J. Clin. Pharm. Res., 10: 325330.