Можливості подолання фармакорезистентності при епілепсії завдяки лакосаміду

Попри значні досягнення епілептології останніх десятиліть, резистентні форми становлять близько 30% усіх випадків епілепсії [1–4]. Поліпшенню контролю нападів при фокальній — найбільш поширеній формі епілепсії, присвячено багато зусиль розробників та дослідників. Вражаючим результатом такої роботи є створення лакосаміду. Численні клінічні, в тому числі постмаркетингові випробування, свідчать про зниження частоти нападів та збільшення кількості пацієнтів, вільних від нападів, при лікуванні лакосамідом фокальної епілепсії. Цьому сприяє фармакокінетичний профіль препарату, для якого характерні висока стабільна біодоступність, лінійна кінетика, низький потенціал агравації, швидке настання терапевтичного ефекту, відсутність несприятливого впливу на когнітивні функції.

Фармакорезистентна епілепсія

Міжнародна протиепілептична ліга (International League Against Epilepsy — ІLAE) (2010 р.) визначає фармакорезистентну епілепсію (ФРЕ) як таку, при якій неможливо досягти стійкої ремісії нападів шляхом застосування двох препаратів, які добре переносяться, правильно підібрані й призначені в адекватних дозах (у монотерапії або в комбінації) [5]. Виділяють об’єктивні та суб’єктивні причини ФРЕ. До об’єктивних належать тяжкі вади розвитку, спадкові та дегенеративні захворювання головного мозку, зміна експресії мішеней протинападовими препаратами (ПНП). Суб’єктивні зумовлюють так звану псевдорезистентність (англ. false pharmacoresistance), яку можна розділити на три групи залежно від причини виникнення [4, 6, 7]:

1. Встановлення помилкового діагнозу (до 30% пацієнтів, яких направлено до спеціалізованих центрів з підозрою на ФРЕ). Так, судоми можуть бути симптомом як епілепсії, так і інших захворювань (табл. 1). Ці види нападів у більшості випадків резистентні до ПНП від самого початку, що може легко ввести в оману та призвести до помилкового діагнозу ФРЕ. Важливо підкреслити, що в таких випадках лікування основного захворювання (або стану) може призвести до повного припинення «епілептичних нападів». Тому кожного подібного пацієнта слід детально обстежити, визначити, чи був напад спровокованим, та виключити всі стани, які не є епілепсією, але можуть призвести до виникнення нападу (психогенні неепілептичні стани, синкопе, атипові екстрапірамідні розлади та ін.).

Таблиця 1. Стани, окрім епілепсії, які можуть викликати напади [4]

Наступними чинниками, що призводять до помилкового діагнозу ФРЕ, є хибне визначення типу епілепсії і неправильна класифікація нападів і синдромів. Так, у деяких випадках може бути важко відрізнити генералізовані напади від фокальних. Наприклад, так звані лобові (фокальні) «псевдоабсанси» можуть нагадувати генералізовані абсансні напади при ідіопатичній епілепсії. Важливим діагностичним інструментом в таких випадках, крім клінічної картини, є електроенцефалографія з її правильною інтерпретацією.

2. Терапевтичні помилки.

Внаслідок неправильної діагностики форми епілепсії та типу нападів можливий наступний помилковий крок — призначення неадекватного лікування. Тому тільки після встановлення правильного діагнозу вибір ПНП відбувається відповідно до типу нападу/синдрому і є другою найважливішою умовою правильного ведення хворих на епілепсію. Протягом десятиліть фармакологічного лікування накопичено багато доказів, що певні ПНП мають кращу ефективність, а інші — гіршу або взагалі неефективні, а деякі можуть навіть посилювати напади і навіть призвести до епілептичного статусу (табл. 2). Отже, вибір недоцільного ПНП, що не є ефективним при цьому типу нападів, може призвести до ФРЕ, яка в таких випадках є несправжньою.

Таблиця 2. Приклади ПНП із потенціалом агравації деяких типів нападів або синдромів епілепсії

При призначенні адекватних ПНП також можуть статися помилки як у дозуванні, так і у використанні дуо- або політерапії. Застосування низьких доз ПНП, недостатніх для контролю нападів (через ірраціональний страх побічних ефектів), може створити враження фармакорезистентності. Адекватні дози бувають досить індивідуальними, тому важливо дотримуватися основного принципу терапії епілепсії: повільне титрування до ефективної або максимально переносимої дози.

Однією з причин несправжньої фармакорезистентності є невідповідна комбінація протинападових засобів, яку застосовують при недостатній ефективності монотерапії. Так, застосування двох препаратів з однаковим механізмом дії може призводити до взаємного зниження їх ефективності та потенціювання побічних ефектів. Тому краще призначати препарати з різними механізмами дії, а також враховувати міжлікарські взаємодії ПНП з іншими препаратами, які може приймати пацієнт, тому що це може призвести до зниження ефективності та/або нівелювання дії останніх. Не слід також забувати про прихильність пацієнта до лікування. Неадекватний комплаєнс (недбалість, пропуски доз або навмисне недотримання режиму лікування) значною мірою може негативно впливати на ефективність терапії (табл. 3).

Таблиця 3. Причини несправжньої фармакорезистентності

Можливості вдосконалення протиепілептичної фармакотерапії

Досягнення повної ремісії нападів без побічних ефектів є основною метою лікування епілепсії. Національний інститут здоров’я та досконалості медичної допомоги Великобританії (National Institute for Health and Clinical Excellence — NICE) також вказує на те, що головною метою є повне усунення нападів із зведенням до мінімуму побічних ефектів ПНП, щоб пацієнти могли вести максимально наближений до нормального спосіб життя [8].

Лікування пацієнтів з епілепсією починають із монотерапії препаратом першої лінії. Ефективність такого лікування оцінюють через 3 міс після досягнення терапевтичної дози. Менший інтервал часу не дає змоги визначити ефективність ПНП і призводить до частої їх зміни, а також розвитку вторинної фармакорезистентності. Зокрема, при виборі ПНП першої лінії необхідно пам’ятати про найчастіші побічні ефекти, які можуть погіршити якість життя пацієнтів більшою мірою, ніж наявність епілептичних нападів.

При ефективності першого призначеного ПНП його рекомендують застосовувати тривало в терапевтичних дозах упродовж 3 років та більше. У разі неефективності першого ПНП призначають інший препарат першої лінії також у вигляді монотерапії. Для цього другий препарат доводять до терапевтичної дози і лише потім поступово скасовують перший неефективний ПНП. Натомість у разі ефективності другого ПНП у терапевтичних дозах його застосовують тривало і безперервно протягом щонайменше 3 років [9].

Незважаючи на те що майже у 50% пацієнтів із вперше виявленою епілепсією напади контролюються першим з призначених ПНП, решта пацієнтів має нижчі шанси отримати повний контроль. Близько 40% пацієнтів лікуються за другою схемою — наступною монотерапією або комбінованою терапією [1, 3, 4] (рис. 1).

Рисунок 1. Стратегії лікування при невдачі першої монотерапії [10]

Неефективність першого призначеного ПНП може спричинити як обрання іншого препарату 1-ї лінії також в якості монотерапії, так і перехід на лікування двома ПНП — у вітчизняному протоколі вказано обидві можливості [2]. Оскільки у клінічних дослідженнях між пацієнтами, які отримували альтернативну або допоміжну терапію, не виявлено статистично значущої різниці в контролі нападів, переносимості або ймовірності продовження призначеного лікування, вибір між двома підходами залежить від досвіду клініциста [10].

При цьому, як зазначено вище, близько 30% пацієнтів мають ФРЕ, несприйнятливу щодо звичайних фармакологічних методів лікування. У таких випадках перевагу надають ПНП, що мають особливі механізми дії, менш схильні до фармакокінетичних взаємодій та забезпечують синергічний ефект [11]. Одним з таких нових і перспективних препаратів, на які покладаються великі надії щодо подолання фармакорезистентності у пацієнтів з фокальними епілепсіями, є лакосамід. На відміну від класичних ПНП (окскарбазепін, карбамазепін, ламотриджин), лакосамід є антиконвульсантом із новим принципом дії на натрієві канали, селективно посилює повільну інактивацію вольтажзалежних натрієвих каналів і в сотні разів збільшує час рефрактерності нейрона до сприйняття нового збудження [12]. Тобто лакосамід вибірково знижує патологічну гіперактивність нейронів, не впливаючи на їх фізіологічну активність, та знижує збудливість епілептогенного вогнища. Для лакосаміду характерно також те, що він зберігає активність за наявності порушеної експресії β1-субодиниці натрієвих каналів і, таким чином, може забезпечувати покращений профіль ефективності порівняно з карбамазепіном [13].

Препарат лакосаміду Лакозам^®, який представляє компанія «Асіно Україна», зареєстровано в якості допоміжної терапії фокальних нападів, що супроводжуються або не супроводжуються переходом у двобічні тоніко-клонічні судоми, у пацієнтів віком старше 16 років з епілепсією. У США та ЄС препарати лакосаміду мають ширші показання, що включають як моно-, так і додаткову терапію фокальних нападів з або без переходу у двобічні тоніко-клонічні судоми у дорослих, підлітків та дітей віком ≥2 років з епілепсією, а також для лікування генералізованих тоніко-клонічних нападів у пацієнтів з ідіопатичною генералізованою епілепсією (www.fda.gov; www.ema.europa.eu).

Фармакокінетичні та фармакодинамічні особливості

Фармакодинамічні властивості ПНП та врахування їх у виборі протинападової терапії є одними із ключових факторів досягнення контролю нападів. Так, фармакодинаміка — це механізм дії препарату та спосіб, у який ПНП впливають на орган-мішень для генерації запрограмованої дії. Так, антиконвульсанти можуть чинити протиепілептичну дію через пригнічення збуджувальних нейромедіаторних систем або посилення гальмівних нейромедіаторних систем.

Сприятливі фармакокінетичні характеристики та новий механізм дії є передумовою впровадження лакосаміду в широку клінічну практику. На відміну від звичайних блокаторів натрієвих каналів, таких як карбамазепін, фенітоїн та окскарбазепін, він стабілізує гіперзбудливі нейрональні мембрани шляхом вибіркового посилення повільної інактивації потенціалзалежних натрієвих каналів (ПЗНК) (рис. 2). Додатковими механізмами дії лакосаміду є інгібіція карбоангідрази та модуляція відповіді білків-медіаторів на колапсин 2-го типу. Вважають, що це забезпечує нейропротекторний ефект, запобігаючи утворенню аномальних нейронних зв’язків у головному мозку [15].

Рисунок 2. Механізм дії лакосаміду, спрямований на стабілізацію гіперзбудливих мембран нейронів [14]

А. ПЗНК. Б. Активований ПЗНК. В. Традиційна швидка інактивація ПЗНК. Г. Повільна інактивація лакосамідом.

Важливою частиною механізму дії лакосаміду є його нейропротекторна активність за рахунок підвищення експресії антиоксидантних ферментів та інгібування перекисного окиснення ліпідів. Так, на відміну від ПНП першого покоління, які можуть спричинити погіршення когнітивних функцій, лакосамід in vivo не погіршував процеси пам’яті та навчання, навпаки, чинив нейропротекторну дію на гіпокамп, який є структурою головного мозку, пов’язаною з процесами пам’яті [16].

Відомо, що модулювання клітинної мішені (ПЗНК) за допомогою двох різних механізмів (посилення швидкої та повільної інактивації) забезпечує взаємодоповнювальний та навіть синергічний ефект. Він продемонстрований між лакосамідом та іншими ПНП, які діють через ПЗНК (карбамазепін, фенітоїн, ламотриджин) [17], а ще — із прегабаліном (з топіраматом або без) та габапентином [18, 19].

Більше того, дія лакосаміду спрямована на рецептори гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) і може діяти синергічно з леветирацетамом, покращуючи ГАМК-ергічну функцію, що підтверджено у клінічних випробуваннях за участю пацієнтів із ФРЕ [18, 20]. Втім, за результатами об’єднаного аналізу клінічних випробувань II/III фази за участю 1294 пацієнтів, допоміжна терапія лакосамідом (у трьох різних дозах) була ефективною незалежно від базового ПНП (карбамазепін, ламотриджин, леветирацетам, вальпроат, топірамат) [21].

За хімічною будовою лакосамід є функціоналізованою (із доданими функціями) амінокислотою, яку синтезовано в ході програми розробки у США в якості ПНП 3-го покоління. Він демонструє лінійну та пропорційну дозі фармакокінетику, швидке та повне всмоктування у шлунково-кишковому тракті з низькою між- та внутрішньосуб’єктною варіабельністю, низьким рівнем зв’язування з білками плазми крові та періодом напіввиведення, який забезпечує дозування 2 рази на добу [22]. Крім того, лакосамід виводиться в основному в незміненому вигляді з сечею без утворення активних метаболітів.

Лакосамід має низький рівень зв’язування з білками плазми крові — <15%, тому клінічно значуща взаємодія з іншими лікарськими засобами через конкуренцію за зв’язування з ними вважається малоймовірною, тобто лакосамід не схильний до фармацевтичних взаємодій та не викликає ідіосинкратичних побічних ефектів.

Дослідження фармакокінетичної взаємодії між лікарськими засобами показали, що лакосамід має низький потенціал для клінічно значущої взаємодії з іншими ПНП, включаючи леветирацетам, карбамазепін, ламотриджин, топірамат, окскарбазепін, фенітоїн, вальпроєву кислоту, фенобарбітал, габапентин, клоназепам і зонісамід, а також ліками, що застосовують при інших захворюваннях, включаючи варфарин, дигоксин, омепразол, мідазолам, комбіновані оральні контрацептиви та метформін [22].

Лакосамід зазвичай застосовують 2 рази на добу — вранці та ввечері, при цьому рекомендована початкова доза становить 100 мг/добу, із підвищенням через 1 тиж до терапевтичної 200 мг/добу, з можливістю додаткового підвищення на 100 мг/добу з тижневими інтервалами до максимальної добової 400 мг/добу.

Допоміжна (add-on, adjunctive) терапія фокальних нападів

Вважається, що в лікуванні епілепсії має перевагу застосування ПНП з різними механізмами дії [23] і що краще уникати в комбінованій терапії препаратів, які індукують активність печінкових ферментів (фенітоїн, карбамазепін, окскарбазепін, топірамат (>200 мг/добу), барбітурати) та можуть знижувати ефективність інших ПНП [24, 25]. При цьому результати систематичного огляду та метааналізу свідчать про ефективність більш сучасних ПНП, що не індукують ферментів [26].

У великому популяційному дослідженні за участю пацієнтів із фокальними нападами виявилося, що застосування ПНП з різними механізмами дії мало кращі результати як щодо тривалості лікування, так і ризику госпіталізації, зокрема до відділень невідкладної допомоги [27]. Тож бажаними ефектами комбінованої терапії є супраадитивний (синергічний) протинападовий ефект і, можливо, антагонізм або інфраадитивний ефект щодо нейротоксичності [6].

Оскільки, за даними метааналізів, карбамазепін, еслікарбазепін, габапентин, лакосамід, ламотриджин, леветирацетам, прегабалін, топірамат і деякі інші ПНП є ефективними в комбінованій терапії фокальної епілепсії, вибір додаткового ПНП залежатиме від низки факторів, включаючи стать, репродуктивний потенціал, вік, прийом інших ліків, наявні або супутні захворювання, медичні або психіатричні стани та профіль побічних ефектів [23, 26, 28]. Так, згідно з британською настановою (NICE, 2022), у випадку, якщо монотерапія є недієвою для осіб із фокальними нападами, слід розглянути один із наведених нижче варіантів додаткового лікування 1-ї лінії: карбамазепін, лакосамід, ламотриджин, леветирацетам, окскарбазепін, топірамат, зонісамід [29–31]. При цьому дозу додаткового ПНП слід обережно титрувати, моніторуючи побічні ефекти та ефективність терапії.

Ефективна допоміжна терапія потребує розуміння метаболічних шляхів кожного ПНП, щоб уникнути ризику взаємодії. При цьому в якості бажаних висувають наступні характеристики: швидке та повне всмоктування при пероральному прийомі, лінійна фармакокінетика, довший період напіврозпаду, відсутність активних метаболітів, мінімальна індукція або пригнічення основних печінкових ферментів, що метаболізують ліки, швидке проникнення через гематоенцефалічний бар’єр, низька між- та внутрішньосуб’єктна варіабельність, виділення нирками та слабке зв’язування з білками плазми крові [22].

Допоміжна терапія лакосамідом у дозі 400 мг/добу виявилася ефективною при фокальній епілепсії незалежно від того, це був перший чи наступний за рахунком досвід політерапії в учасників 30-тижневого непорівняльного, відкритого, міжнародного дослідження фази IIIb/IV (рис. 3) [32]. Аналогічні результати отримано у 16-тижневому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні III фази за участю пацієнтів китайського та японського походження віком ≥16 років з неконтрольованими нападами з фокальним початком [33].

Рисунок 3. Контроль нападів у вигляді (А) їх відсутності; (Б) зниження частоти на ≥50% та ≥75% [32]

Проаналізувавши наявні докази, Американська академія неврології (American Academy of Neurology) та Американське товариство епілепсії (American Epilepsy Society) доповнили у 2018 р. практичну настанову, зазначивши, що лакосамід слід вважати ефективним щодо зниження частоти нападів при фокальній ФРЕ у дорослих [34]. Також, за результатами Кокранівського огляду, пацієнти з фокальною ФРЕ, яким призначено адитивну терапію лакосамідом, мали майже вдвічі більше шансів зменшити кількість судом на ≥50% порівняно з групою плацебо [35]. Найчастішими побічними ефектами були розмитість або двоїння в очах, проблеми з координацією, запаморочення, сонливість, нудота та блювання.

В якості адитивної терапії лакосамід поєднують із вальпроатом, леветирацетамом, окскарбазепіном, карбамазепіном, топіраматом, ламотриджином тощо. Так, згідно з результатами дослідження VITOBA, за даними реальної практики застосування лакосаміду в поєднанні з одним із вищеназваних ПНП ефективно покращувало контроль над нападами та добре переносилося пацієнтами (рис. 4) [36].

Рисунок 4. Контроль нападів та величина відповіді [36]

КБЗ — карбамазепін; OКЗ — окскарбазепін; ЛТЖ — ламотриджин; ТПМ — топірамат; ВПА — вальпроат; БНК(+) — традиційний блокатор натрієвих каналів; БНК(–) — інший блокатор натрієвих каналів.

Нещодавнє обсерваційне дослідження свідчить про загальний рівень відповіді на рівні 53,3 і 70,4% через 3 і 6 міс відповідно та відсутність нападів — 19 і 26,5% (рис. 5) [37]. Рівень утримання становив 99,1% після 3-місячного та 93,3% після 6-місячного спостереження. Загальна частота побічних явищ становила 35,8%. Провідними побічними ефектами були запаморочення (16,98%) і седація (6,6%).

Рисунок 5. Ефективність лакозаміду через 3 та 6 міс спостереження [37]

Згідно з результатами іншого обсерваційного дослідження лакосаміду (у поєднанні з окскарбазепіном, ламотриджином чи топіраматом), встановлено ефективність та хорошу переносимість (включаючи поведінкові характеристики) у пацієнтів із фокальними нападами при ФРЕ із психіатричною симптоматикою [38].

При ФРЕ, за результатами систематичного огляду та метааналізу 5 рандомізованих контрольованих досліджень та 11 обсерваційних досліджень (загалом 3191 пацієнта), частота зменшення кількості нападів на 50% та їх відсутності становила 48 та 9% відповідно [39]. У дослідженнях обох типів частка пацієнтів, виключених з приводу побічних реакцій, становила 13%, при цьому усі показники, включаючи утримання, були аналогічними протягом 6 та 12 міс лікування.

Лакосамід продемонстрував ефективність і безпеку не тільки у дорослих, але й у дітей [40–41]. Так, за результатами першого багатоцентрового рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження додаткового застосування лакосаміду у дітей та підлітків з неконтрольованими фокальними нападами (302 пацієнти віком 4–16 років), частота відповіді на лакосамід становила 52,9% в активній групі та 33,3% — в контрольній (відношення шансів 2,17; р=0,0006) [41].

При цьому більшість дітей з фокальною та генералізованою ФРЕ продовжили лікування лакосамідом, що свідчить про певну ефективність і переносимість, про побічні ефекти лакосаміду повідомляли нечасто (13%), наявність супутніх захворювань не погіршувала результатів [36].

Як зазначено вище, у США та ЄС лакосамід схвалений також для лікування генералізованих тоніко-клонічних нападів (попередня назва — первинно генералізованих) при ідіопатичній епілепсії у пацієнтів віком >4 років. Зокрема, за результатами подвійного сліпого рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження ІІІ фази, лакосамід на фоні прийому 1–3 інших ПЕП був значно ефективнішим за плацебо у зниженні частоти нападів, а також вдвічі частіше забезпечував їх відсутність протягом 24-тижневого періоду лікування [42]. Лакосамід також виявився ефективним у ретроспективних дослідженнях у пацієнтів з первинними пухлинами головного мозку [43] або нападами, пов’язаними з іншою онкологічною патологією [44].

Переносимість лакосаміду

Щоб забезпечити переконливі докази безпеки та переносимості лакосаміду у пацієнтів з епілепсією, 83 дослідження за участю 12 268 пацієнтів (11 рандомізованих, 16 когортних, 53 — серії випадків і 3 звіти про випадки) були включені в систематичний огляд та метааналіз [45]. Частота скасування препарату через побічні ефекти становила 10,8%, а частота серйозних побічних ефектів — 6,5%. Найчастіше відмічали седацію (15,8%), запаморочення (15,7%), втому (9,4%) і нудоту/блювання (9,3%). Зроблено висновок, що лакосамід загалом безпечний і добре переноситься пацієнтами з епілепсією.

У нещодавно опублікованому мережевому метааналізі застосування ПНП третього покоління в якості допоміжної терапії при нападах з фокальним початком саме лакосамід та бриварацетам названо такими, що мають найвищу ймовірність вважатися найкраще переносимими щодо виникнення будь-яких побічних дій, пов’язаних із лікуванням [46].

Результати фармакоекономічного дослідження свідчать, що через 12 міс після призначення лакосаміду в якості допоміжної терапії кількість госпіталізацій та відвідувань відділень невідкладної допомоги (індикатори нападів) у пацієнтів з епілепсією в реальних умовах значно зменшилися, що призвело до зниження використання ресурсів охорони здоров’я та витрат [47].

Нещодавно опублікований аналіз свіжих даних про застосування лакосаміду в період вагітності свідчить про хороший рівень його ефективності та безпеки [48]. До того ж терапія лакосамідом, ймовірно, чинить мінімальний вплив на масу тіла [49].

Підсумовуючи, слід підкреслити особливий багатопрофільний механізм дії лакосаміду, що дає змогу досягати хорошого результату в різних клінічних ситуаціях, включаючи ФРЕ. Цьому сприяють простота дозування та низький потенціал взаємодії з іншими ліками. Також позитивне значення для підтримання прихильності до лікування має сприятливий профіль безпеки завдяки фармакокінетичним особливостям (лінійна та пропорційна дозі фармакокінетика, швидке і повне всмоктування у шлунково-кишковому тракті, низьке зв’язування з білками плазми крові, виведення в основному в незміненому вигляді з сечею без утворення активних метаболітів), а також можлива нейропротекторна дія. Завдяки цим особливостям лакосамід є зручним у застосуванні засобом допоміжної терапії фокальних нападів при епілепсії.

На завершення слід зазначити, що терапія лакосамідом забезпечує ефективний контроль нападів і, як правило, добре переноситься у дорослих і підлітків з епілепсією. Таким чином, лакосамід є корисним варіантом для лікування фокальної епілепсії у широкому діапазоні коморбідних та вікових характеристик пацієнтів.



UA-LACO-PUB-072023-011

Список використаної літератури

1. Kotsopoulos I.A.W., Van Merode T., Kessels F.G.H. et al. (2002) Systematic review and meta-analysis of incidence studies of epilepsy and unprovoked seizures. Epilepsia, 43: 1402–1409.

2. Міністерство охорони здоров’я України (2014) Наказ МОЗ України від 17.04.2014 р. № 276 «Про затвердження та впровадження медико-технологічних документів зі стандартизації медичної допомоги при епілепсіях».

3. Denton A., Thorpe L., Carter A. et al. (2021) Definitions and Risk Factors for Drug-Resistant Epilepsy in an Adult Cohort. Front. Neurol., 12: 777888.

4. Bašić S., Marković I., Sporiš D. et al. (2021) False pharmacoresistance — a true problem. Acta Clin. Croat., 60 (Suppl. 3): 9–15.

5. Kwan P., Arzimanoglou A., Berg A.T. et al. (2010) Definition of drug resistant epilepsy: consensus proposal by the ad hoc Task Force of the ILAE Commission on Therapeutic Strategies. Epilepsia, 51: 1069–1077.

6. Fattorusso A., Matricardi S., Mencaroni E. et al. (2021) The Pharmacoresistant Epilepsy: An Overview on Existant and New Emerging Therapies. Front Neurol., 12: 674483.

7. Bašić S. (2016) Epilepsy Pharmacoresistance-Where Are We Now? J. Neurol. Stroke, 4(6): 00161.

8. Epilepsies in children, young people and adults (2022) NICE guideline. NG217. 27 April. www.nice.org.uk/guidance/ng217.

9. Дубенко А.Є. (2021) Сучасні можливості вдосконалення протиепілептичної фармакотерапії. НЕЙРОNEWS, 9(130).

10. Zaccara G., Lattanzi S., Brigo F. (2021) Which treatment strategy in patients with epilepsy with focal seizures uncontrolled by the first anti-seizure medication? Epilepsy Behav., 121(Pt A): 108031.

11. Lee S.K. (2014) Old versus New: Why Do We Need New Antiepileptic Drugs? J. Epilepsy Res., 4(2): 39–44.

12. Curia G., Biagini G., Perucca E. et al. (2009) Lacosamide: a new approach to target voltage-gated sodium currents in epileptic disorders. CNS Drugs, 23(7): 555–568.

13. Uebachs M., Albus C., Opitz T. et al. (2012) Loss of β1 accessory Na+ channel subunits causes failure of car-bamazepine, but not of lacosamide, in blocking high-frequency firing via differential effects on persistent Na+ currents. Epilepsia, 53(11): 1959–1967.

14. Beydoun A., D’Souza J., Hebert D., Doty P. (2009) Lacosamide: pharmacology, mechanisms of action and pooled efficacy and safety data in partialonset seizures. Expert Rev. Neurother., 9: 33–42.

15. He Z., Li J. (2023) The therapeutic effects of lacosamide on epilepsy-associated comorbidities. Front Neurol., 14: 1063703.

16. Zwierzyńska E., Pietrzak B. (2021) The antiepileptic drug lacosamide and memory. A preclinial study. Epilepsy Behav., 125: 108401.

17. Shandra A., Shandra P., Kaschenko O. et al. (2013) Synergism of lacosamide with established antiepileptic drugs in the 6-Hz seizure model in mice. Epilepsia, 54(7): 1167–1175.

18. Luszczki J.J., Panasiuk A., Zagaja M. et al. (2020) Polygonogram and isobolographic analysis of interactions between various novel antiepileptic drugs in the 6-Hz corneal stimulation-induced seizure model in mice. PLoS One, 15(6): e0234070.

19. Załuska-Ogryzek K., Marzęda P., Wróblewska-Łuczka P. et al. (2021) Interactions among Lacosamide and Second-Generation Antiepileptic Drugs in the Tonic-Clonic Seizure Model in Mice. Int. J. Mol. Sci., 22(11): 5537.

20. Ruffolo G., Di Bonaventura C., Cifelli P. et al. (2018) A novel action of lacosamide on GABAA currents sets the ground for a synergic interaction with levetiracetam in treatment of epilepsy. Neurobiol. Dis., 115: 59–68.

21. Chung S., Ben-Menachem E., Sperling M.R. et al. (2010) Examining the clinical utility of lacosamide: pooled analyses of three phase II/III clinical trials. CNS Drugs, 24(12): 1041–1054.

22. Cawello W., Stockis A., Andreas J.O., Dimova S. (2014) Advances in epilepsy treatment: lacosamide pharmacokinetic profile. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1329: 18–32.

23. Thieffry S., Klein P., Baulac M. et al. (2020) Understanding the challenge of comparative effectiveness research in focal epilepsy: a review of network meta‐analyses and real‐world evidence on antiepileptic drugs. Epilepsia, 61(4): 595–609.

24. Fonseca-Barriendos D., Frías-Soria C.L., Pérez-Pérez D. et al. (2022) Drug-resistant epilepsy: Drug target hypothesis and beyond the receptors. Epilepsia Open., 7 (Suppl. 1): S23–S33.

25. Remy S., Beck H. (2006) Molecular and cellular mechanisms of pharmacoresistance in epilepsy. Brain, 129: 18–35.

26. Beyenburg S., Stavem K., Schmidt D. (2012) Placebo-corrected efficacy of modern nonenzyme-inducing AEDs for refractory focal epilepsy: systematic review and meta-analysis. Epilepsia, 53(3): 512–520.

27. Margolis J.M., Chu B.C., Wang Z.J. et al. (2014) Effectiveness of antiepileptic drug combination therapy for partial-onset seizures based on mechanisms of action. JAMA Neurol., 71: 985–993. doi: 10.1001/jamaneurol.2014.808.

28. Lo B.W., Kyu H.H., Jichici D. et al. (2011) Metaanalysis of randomized trials on first line and adjunctive levetiracetam. Can. J. Neurol. Sci., 38(3): 475–486.

29. www.nice.org.uk/guidance/ng217/chapter/4-Principles-of-treatment-safety-monitoring-and-withdrawal.

30. Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN) (2015) Diagnosis and management of epilepsy in adults. Edinburgh: SIGN. www.sign.ac.uk.

31. Boon P., Ferrao Santos S., Jansen A.C. et al. (2021) Recommendations for the treatment of epilepsy in adult and pediatric patients in Belgium: 2020 update. Acta Neurol. Belg., 121: 241–257.

32. Zadeh W.W., Escartin A., Byrnes W. et al. (2015) Efficacy and safety of lacosamide as first add-on or later adjunctive treatment for uncontrolled partial-onset seizures: a multicentre open-label trial. Seizure, 31: 72–79.

33. Hong Z., Inoue Y., Liao W. et al. (2016) Efficacy and safety of adjunctive lacosamide for the treatment of par-tial-onset seizures in Chinese and Japanese adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Epilepsy Res., 127: 267–275.

34. Kanner A.M., Ashman E. et al. (2018) Practice guideline update summary: Efficacy and tolerability of the new antiepileptic drugs II: Treatment-resistant epilepsy. Report of the Guideline Development, Dissemination, and Implementation Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society. Neurology, 91(2): 82–90.

35. Babar R.K., Bresnahan R., Gillespie C.S. et al. (2021) Lacosamide add-on therapy for focal epilepsy. Cochrane Database of Systematic Reviews, 5: CD008841.

36. Runge U., Arnold S., Brandt C. et al. (2015) A noninterventional study evaluating the effectiveness and safety of lacosamide added to monotherapy in patients with epilepsy with partial-onset seizures in daily clinical practice: The VITOBA study. Epilepsia, 56(12): 1921–1930. doi: 10.1111/epi.13224. Epub 2015 Nov 3.

37. Jin Y., Zhang R., Jiang J. et al. (2023) Efficacy and tolerability of lacosamide as adjunctive therapy in patients with focal-onset seizures: an observational, prospec tive study. Acta Neurol. Belg., Apr. 1.

38. Pozzi M., Zanotta N., Epifanio R. et al. (2022) Lacosamide effectiveness and toler ability in patients with drug-resistant epilepsy and severe disability under polytherapy: Therapy optimization as emerging from an observational study. Epilepsy Behav., 128: 108598.

39. Hou L., Peng B., Zhang D. et al. (2021) Clinical Efficacy and Safety of Lacosamide as an Adjunctive Treatment in Adults With Refractory Epilepsy. Front. Neurol., 12: 712717.

40. Farkas V., Steinborn B., Flamini J.R. et al. (2019) Efficacy and tolerability of adjunc tive lacosamide in pediatric patients with focal seizures. Neurology, 93: e1212–e1226.

41. Rüegger A.D., Freeman J.L., Harvey A.S. (2019) Lacosamide in children with drug resistant epilepsy. J. Paediatr. Child Health, 55(2): 194–198.

42. Vossler D.G., Knake S., O’Brien T.J. et al. (2020) SP0982 co-investigators. Efficacy and safety of adjunctive lacosamide in the treatment of primary generalised tonic-clonic seizures: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., 91(10): 1067–1075.

43. Saria M.G., Corle C., Hu J. et al. (2013) Retrospective analysis of the tolerability and activity of lacosamide in patients with brain tumors: clinical article. J. Neurosurg., 118(6): 1183–1187.

44. Toledo M., Molins A., Quintana M. et al. (2018) Outcome of cancerrelated seizures in patients treated with lacosamide. Acta Neurol. Scand., 137(1): 67–75.

45. Yang C., Peng Y., Zhang L. et al. (2021) Safety and Tolerability of Lacosamide in Patients With Epilepsy: A Systematic Review and Meta-Analysis. Front. Pharmacol., 12: 694381.

46. Lattanzi S. (2022) New evidence in adjunctive treatment of focal-onset seizures in adults: a critical appraisal. Glob. Reg. Health Technol. Assess., 9(Suppl. 2): 14–19.

47. Fishman J., Martin M., Labiner D.M. et al. (2019) Healthcare resource utilization and costs before and after lacosamide initiation as adjunctive therapy among patients with epilepsy in the United States. Epilepsy Behav., 99: 106331.

48. Hoeltzenbein M., Slimi S., Fietz A.K. et al. (2023) Increasing use of newer antiseizure medication during pregnancy: An observational study with special focus on lacosamide. Seizure, 107: 107–113.

49. Buraniqi E., Dabaja H., Wirrell E.C. (2022) Impact of Antiseizure Medications on Appetite and Weight in Children. Paediatr. Drugs, 24(4): 335–363.