Фармакотерапія запаморочення різноманітного генезу: у пошуках єдиного правильного рішення

Вступ

Протягом останнього десятиліття епідеміологічні дослідження підтвердили попередні дані щодо значного поширення вертиго в суспільстві: згідно з даними великих популяційних досліджень, запаморочення та вертиго відмічають у 15–20% дорослого населення [1]. Відчуваючи запаморочення, хворі звертаються до лікарів різних спеціальностей, спочатку до спеціалістів первинної ланки — лікарів загальної практики та терапевтів. Поява ілюзорного відчуття суб’єктивного руху власного тіла в просторі або навколишніх предметів за умов фактичної відсутності такого руху потребує проведення додаткового обстеження та консультацій вузьких спеціалістів з метою визначення природи вертиго [1], тому на первинному оториноларингологічному прийомі поширеність цієї скарги зростає до 24% [2].

Чекаючи на результати лабораторно-інструментального обстеження та консультацію невропатолога, оториноларинголога, кардіолога або ендокринолога, хворі продовжують страждати від запаморочення; ілюзія обертання або поступального руху часто супроводжується втратою рівноваги та іноді істотно обмежує здатність не тільки виконувати щоденні соціальні обов’язки, але й лімітує самообслуговування, унеможливлюючи піднімання/спускання сходами, виконання звичайних гігієнічних процедур. Запаморочення провокує падіння, знерухомлення та знижує якість життя [2]. У клінічній практиці тяжкість стану пацієнтів з вертиго зумовлюється не тільки запамороченням як таким, але й супутніми вегетативними симптомами: нудотою, блюванням, падіннями і травмами [1, 2]. Така ситуація потребує від спеціаліста первинної ланки вжиття негайних заходів, і після виключення невідкладних станів лікарю необхідно призначити ефективну фармакотерапію, навіть точно не знаючи генезу запаморочення. Складність цієї ситуації полягає в підборі одного засобу, який потенційно здатен водночас нівелювати різни причини запаморочення.

Лікування

Згідно зі статистичними даними, частіше вертиго виникає внаслідок порушення функціонування периферичного або центрального відділів вестибулярного аналізатора, зумовленого хворобою Меньєра, доброякісного пароксизмального позиційного вертиго, порушення слуху та вушного шуму (тинітус), мігрені, які розвиваються на тлі тривоги, депресії, головного болю та серцево-судинних захворювань [2]. Тому для фармакотерапії запаморочення невизначеного генезу зазвичай застосовують препарати, які нівелюють прояви периферичного або центрального вертиго: антигістамінні засоби (дименгідринат, бетагістин), антагоністи кальцію (цинаризин), транквілізатори/ седативні препарати (бензодіазепіни, фенобарбітал) і навіть гомеопатичні композиції [3, 4]. Але стрімко досягти мети фармакотерапії вертиго, яка полягає в швидкому усуненні симптомів, відновленні та запобіганні рецидивів, нівелюванні вегетативних симптомів [4], можна за допомогою ліків, які водночас зменшують прояви як центрального, так і периферичного запаморочення.

У країнах Європи протягом багатьох років для лікування запаморочення різного генезу успішно застосовують низькодозову фіксовану комбінацію (ФК) цинаризину (20 мг) та дименгідринату (40 мг), відому під торговою назвою Арлеверт^® («Berlin-Chemie», Німеччина). Ефективність препарату пояснюють наявністю декількох механізмів дії: цинаризин, який інгібує H₁– та H₄-гістамінові рецептори, дофамінові D₂-рецептори, кальцієві канали, нівелює прояви периферичного вертиго, тоді як дименгідринат, блокатор H₁-гістамінових та ацетилхолінових рецепторів, купірує клінічні ознаки центрального запаморочення [3].

Цинаризин, перший активний компонент препарату Арлеверт^®, спочатку був відомий тільки як антигістамінний засіб, але згодом продемонстрував наявність лабіринтсупресивної та периферичної протисудинозвужувальної дії, виявив здатність попереджувати спазм мозкових судин та знижувати вірогідність виникнення запаморочення [5]. Цинаризин нівелює такі супутні вегетативні ознаки вертиго, як шум у вухах, нудота і блювання. Властивість цинаризину знижувати в’язкість крові доповнює його багатогранний механізм дії та сприяє покращанню периферичного кровоплину, поліпшенню кровопостачання лабіринту, нормалізації відтоку ендолімфи (рис. 1) [5].

Рисунок 1. Механізм дії цинаризину [5]

Другий активний компонент препарату Арлеверт^®, дименгідринат, являє собою антигістамінний засіб з антихолінергічними властивостями, який проникає через гематоенцефалічний бар’єр та впливає на центральні структури стовбура головного мозку, блокуючи холінорецептори та пригнічуючи передачу сигналів у вестибулярних і вегетативних ядрах, що забезпечує протиблювотну дію та антивертигенозний ефект [6].

Синергічна дія цинаризину та дименгідринату пояснює більш високу клінічну ефективність препарату Арлеверт^®, що переконливо доведено в рандомізованих клінічних дослідженнях (РКД) та метааналізах.

Арлеверт^® у РКД: ключові результати та висновки

Одне з перших широкомасштабних досліджень, в якому досліджували ефективність та безпеку ФК цинаризин/дименгідринат у лікуванні запаморочення різного генезу (n=1275), проведене в Німеччині [7]. Прийом ФК цинаризин/дименгідринат сприяв зменшенню середніх значень шкали оцінки запаморочення (Mean Vertigo Score — MVS) на 31% вже до контрольного візиту та на 61% під час закінчення 6-тижневої медіани спостереження (рис. 2). Крім нівелювання основної скарги — вертиго, терапія ФК цинаризин/дименгідринат сприяла зменшенню вираженості таких вегетативних симптомів, як нудота, блювання, шум у вухах на 84, 85 та 51% відповідно (рис. 3). Лікарі оцінили загальну ефективність терапії як «надзвичайно хорошу» та «дуже хорошу» у 95% пацієнтів та зафіксували лише 3,7% легких побічних реакцій, що стало приводом для визнання ФК цинаризин/дименгідринат ефективним та безпечним препаратом для лікування запаморочення різноманітного генезу [7].

Рисунок 2. Динаміка шкали MVS на тлі лікування ФК цинаризин/дименгідринат [7]

А — протягом усього дослідження; Б — під час контрольного візиту.

Рисунок 3. Динаміка вираженості вегетативних симптомів на тлі лікування ФК цинаризин/дименгідринат [7]

Цікаві результати отримані в проспективному відкритому дослідженні, виконаному під керівництвом F. Plescia [8]. У його межах дорослим пацієнтам з вертиго (n=120) рекомендували приймати ФК цинаризин/дименгідринат 3 рази на добу протягом 60 діб. Стан пацієнтів оцінювали за допомогою шкали оцінки впливу вестибулярних порушень (Dizziness Handicap Inventory — DHI). Незалежно від типу вертиго, ФК ефективно нівелювала прояви запаморочення та вертиго у 75% пацієнтів починаючи з 15-ї доби лікування з поступовим посиленням клінічного ефекту на 60-ту добу терапії (рис. 4) [8].

Рисунок 4. Динаміка тяжкості запаморочення, оцінена за допомогою шкали DHI на тлі застосування ФК цинаризин/дименгідринат [8]

Дані представлені як середнє±середньоквадратичне відхилення. Т₀ — початок дослідження, Т₁₅ — 15-та доба лікування, Т₆₀ — 60-та доба лікування. ***р<0,001 порівняно з Т₁₅; ΟΟΟр<0,001 порівняно з Т₀.

В іншому проспективному РКД порівнювали ефективність ФК цинаризин/дименгідринат з бетагістином у лікуванні однобічного вестибулярного невриту (n=62) [9]. На відміну від бетагістину, 4-тижнева терапія ФК цинаризин/дименгідринат сприяла значному зниженню інтенсивності запаморочення та покращанню значень MVS (p<0,001), нівелюванню вегетативної симптоматики, відновленню здатності виконувати елементарні дії з самообслуговування (p<0,001). У групі ФК відмічали більш раннє розрішення спонтанного ністагму (p<0,001) та нівелювання асиметрії ністагму (p=0,041), викликаного обертанням, порівняно з групою бетагістину [9].

Дизайн проспективного багатоцентрового (n=8) подвійного сліпого РКД, в якому пацієнтам з периферичним вертиго рекомендували приймати 3 рази на добу ФК цинаризин/дименгідринат (n=152) або бетагістину дигідрохлорид 16 мг (n=154), передбачав прийом препаратів протягом 4 тиж [10]. Терапія ФК цинаризин/дименгідринат сприяла значному зниженню MVS (середньоквадратичне середнє для ФК проти бетагістину — 0,395 проти 0,488; різниця –0,093; 95% довірчий інтервал (ДІ) –0,180…–0,007; р=0,035). У цьому порівняльному РКД перші вірогідні міжгрупові відмінності зафіксували вже через 1 тиж лікування — ФК виявилася більш ефективною, ніж бетагістин, та зберігала зазначену перевагу до кінця дослідження (рис. 5). «ФК цинаризин/дименгідринат не тільки не поступається, але й перевершує бетагістин у нівелюванні периферичного вестибулярного запаморочення», — констатували дослідники [10].

Рисунок 5. Динаміка значень шкали MVS на тлі лікування ФК цинаризин/дименгідринат та бетагістином дигідрохлоридом [10]

Вищий рівень доказовості: метааналізи

Один з перших метааналізів, присвячених вивченню ефективності та безпеки препарату Арлеверт^® у лікуванні центрального, периферичного або комбінованого центрально-периферичного вертиго (n=635), опублікований у далекому 1999 р. [6]. Зазначений метааналіз ґрунтувався на даних 5 рандомізованих подвійних сліпих активних та/або плацебо-контрольованих клінічних досліджень, які проведені на базі 9 європейських клінік. Пацієнтів рандомізували для прийому препарату Арлеверт^®, 20 мг цинаризину, 50 мг цинаризину, 40 мг дименгідринату, 100 мг дименгідринату, 12 мг бетагістину або плацебо 3 рази на добу протягом 4 тиж. 4-тижневе лікування препаратом Арлеверт^® сприяло вірогідному зменшенню вираженості запаморочення, ніж монотерапія його активними компонентами в тому ж дозуванні (при порівнянні з цинаризином 20 мг: p=0,021; при порівнянні з дименгідринатом 40 мг: p=0,018) або у 2,5 раза вищому дозуванні (при порівнянні з цинаризином 50 мг та дименгідринатом 100 мг: в обох випадках p<0,001). Арлеверт^® також вірогідно зменшував вираженість супутніх вегетативних симптомів. Ще однією особливістю фармакотерапії препаратом Арлеверт^® виявився високий рівень задоволеності пацієнтів призначеною терапією: 90,3% хворих оцінили переносимість препарату як «хорошу» або «дуже хорошу», тоді як у групах порівняння цей показник коливався в межах 70–98%. «Завдяки значно вищій ефективності порівняно з його окремими активними компонентами, стандартною монотерапією цинаризином 50 мг, дименгідринатом 100 мг, бетагістином, ФК Арлеверт^® можна розглядати як засіб 1-ї лінії в терапії запаморочення», — резюмували автори метааналізу [6].

Терапевтичні переваги ФК цинаризин/дименгідринат порівняно з бетагістином досліджували в систематичному огляді та метааналізі 2 РКД (n=127) [11]. На відміну від бетагістину, прийом ФК протягом 1-го тижня вірогідно знижував інтенсивність запаморочення та значення MVS, а також сприяв зменшенню вираженості супутніх симптомів; зазначені переваги ФК зберігалися вірогідними після 4 тиж лікування [11].

Нещодавно представлений метааналіз РКД, в яких аналізували результати подвійних сліпих плацебо-контрольованих досліджень, навів переконливі докази доцільності застосування ФК цинаризин/дименгідринат порівняно з монотерапією цинаризином (20 та 50 мг), дименгідринатом (40 та 100 мг), бетагістином димезилатом (12 мг), бетагістином дигідрохлоридом (16 мг) та плацебо [12]. Середні значення MVS протягом 4 тиж лікування аналізували у двох популяціях — когорті пацієнтів, яким призначено лікування (ITT-популяція; n=779), та в когорті хворих, які завершили лікування згідно з протоколом (РР-популяція; n=723). Призначення ФК цинаризин/дименгідринат асоціювалося з більш значним зниженням MVS (–1,10), ніж у будь-якій групі порівняння. Розрахунок середньоквадратичного середнього свідчив на користь ФК порівняно з монотерапією 20 мг цинаризину (0,16; 95% ДІ 0,03–0,30; р=0,017) та 12 мг бетагістину димезилату (0,60; 95% ДІ 0,42–0,78; р<0,001). Кількість пацієнтів, в яких не виявлено жодного прояву запаморочення (MVS=0) через 4 тиж лікування, була вірогідно більшою в групі ФК цинаризин/дименгідринат (24,7%), ніж у всіх інших групах порівняння. Майже всі пацієнти, які отримували ФК цинаризин/дименгідринат (97,9%), оцінили переносимість досліджуваного препарату як «хорошу» або «дуже хорошу». ФК цинаризин/дименгідринат визнана безпечним і потенційно кращим варіантом лікування пацієнтів із центральним та/або периферичним вестибулярним запамороченням порівняно з такими стандартними методами лікування, як монотерапія цинаризином, дименгідринатом, бетагістином (рис. 6) [12].

Рисунок 6. Різниця значень зважених середніх шкали MVS для монопрепаратів порівняно з ФК цинаризин/дименгідринат після 4-тижневого лікування [12]

Висновок

Лікарі первинної ланки часто стикаються зі скаргами пацієнтів на запаморочення невизначеного генезу, для уточнення природи якого необхідно провести додаткове обстеження. З метою поліпшення стану пацієнтів, які певною мірою інвалідизовані за рахунок запаморочення та мають високий ризик падіння, травмування, може бути рекомендований прийом ФК цинаризин/дименгідринат (Арлеверт^®), яка визнана 1-ю лінією фармакологічної корекції запаморочення центрального та периферичного генезу [6]. Багатогранний механізм дії та синергічна активність двох активних інгредієнтів забезпечують високу клінічну ефективність препарату: короткий 4-тижневий курс лікування препаратом Арлеверт^® ефективно нівелює прояви запаморочення та супутню вегетативну симптоматику (нудота, блювання), перевершуючи за своєю ефективністю інші альтернативні препарати, та не потребує титрування дози.

Дані доказової медицини дають змогу стверджувати, що застосування ФК цинаризин/дименгідринат (Арлеверт^®) може бути правильним рішенням у боротьбі з різноманітними причинами запаморочення.



Список використаної літератури

1. Neuhauser H.K (2016) Chapter 5 — The epidemiology of dizziness and vertigo. J.M. Furman, Th. Lempert (Eds.). Handbook of Clinical Neurology. Elsevier, 137: 67–82. doi.org/10.1016/B978-0-444-63437-5.00005-4.

2. Murphy C., Reinhardt C., Linehan D. et al. (2022) A review of primary care referrals for patients with dizziness and vertigo: prevalence and demographics. Ir. J. Med. Sci., 191(1): 385–389. doi: 10.1007/s11845-021-02575-6.

3. Cinnarizine/dimenhydrinate for vertigo (2021) Aust Prescr., 44(2): 62–63. doi: 10.18773/austprescr.2021.009.

4. Swain S. (2020) Pharmacotherapy for vertigo: a current perspective. Int. J. Otorhinolaryngol. Head Neck Surg., 6(7): 1400–1406.

5. Kirtane M., Bhandari A., Narang P. et al. (2019) Cinnarizine: A Contemporary Review. Indian J. Otolaryngol. Head Neck Surg, 71(Suppl. 2): 1060–1068. doi: 10.1007/s12070-017-1120-7.

6. Schremmer D., Bognar-Steinberg I., Baumann W. et al. (1999) Efficacy and Tolerability of a Fixed Combination of Cinnarizine and Dimenhydrinate in Treatment of Vertigo. Clin. Drug Investig., 18: 355–368. doi.org/10.2165/00044011-199918050-00003.

7. Scholtz A., Ilgner J., Loader B. et al. (2016) Cinnarizine and dimenhydrinate in the treatment of vertigo in medical practice. Wien Klin Wochenschr., 128(9–10): 341–347. doi: 10.1007/s00508-015-0905-5.

8. Plescia F., Salvago P., Dispenza F. et al. (2021) Efficacy and Pharmacological Appropriateness of Cinnarizine and Dimenhydrinate in the Treatment of Vertigo and Related Symptoms. Int. J. Environ Res. Public Health, 18(9): 4787. doi: 10.3390/ijerph18094787.

9. Scholtz A., Steindl R., Burchardi N. et al. (2012) Comparison of the therapeutic efficacy of a fixed low-dose combination of cinnarizine and dimenhydrinate with betahistine in vestibular neuritis: a randomized, double-blind, non-inferiority study. Clin. Drug Investig., 32(6): 387–399. doi: 10.2165/11632410-000000000-00000.

10. Scholtz A., Hahn A., Stefflova B. et al. (2019) Efficacy and Safety of a Fixed Combination of Cinnarizine 20 mg and Dimenhydrinate 40 mg vs Betahistine Dihydrochloride 16 mg in Patients with Peripheral Vestibular Vertigo: A Prospective, Multinational, Multicenter, Double-Blind, Randomized, Non-inferiority Clinical Trial. Clin. Drug Investig., 39(11): 1045–1056. doi: 10.1007/s40261-019-00858-6.

11. Cristopher G., Francis R., Norberto M. (2017) Efficacy of Cinnarizine/Dimenhydrinate Compared to Betahistine in the Management of Adults with Peripheral Vestibular Disorder: A Meta-Analysis. www.jmust.org/elib/journal/doi/10.35460/2546-1621.2017-0007/pdf.

12. Scholtz A., Waldfahrer F., Hampel R. et al. (2022) Efficacy and Safety of a Fixed-Dose Combination of Cinnarizine 20 mg and Dimenhydrinate 40 mg in the Treatment of Patients with Vestibular Vertigo: An Individual Patient Data Meta-Analysis of Randomised, Double-Blind, Controlled Clinical Trials. Clin. Drug Investig., 42(9): 705–720. doi: 10.1007/s40261-022-01184-0.

Надійшла до редакції/Received: 24.07.2023
Прийнято до друку/Accepted: 25.07.2023