Урсодезоксихолева кислота як гепатотропний засіб з одним із найширших спектрів дії

Ще п.онад тисячі років тому для лікування жовтяниці за часів династії Тан у Китаї рекомендували висушену жовч чорного ведмедя. У її складі до 60% загальної кількості жовчних кислот (ЖК) припадає на урсодезоксихолеву кислоту (УДХК). УДХК виробляється також кишковими бактеріями, і у жовчі людини становить 1–3% ЖК. Проте у пацієнтів, включаючи здорових добровольців, які отримували УДХК у терапевтичних дозах (13–15 мг/кг/добу), ця фракція становила до 40% ЖК [2]. Високий вміст УДХК у жовчі ведмедя може мати велике значення для виживання в період сплячки, коли за умови зниженого метаболізму потрібно, зокрема, захистити епітелій жовчних проток від агресивних ЖК, таких як глікохенодезоксихолева кислота, концентрація якої у жовчі у 1000 разів вища, ніж у крові [3].

Цитопротекція

УДХК має потужні антихолестатичні та цитопротекторні властивості при гепатоцелюлярному (наприклад внутрішньопечінковий при вагітності) або холангіоцелюлярному холестазі (наприклад первинний біліарний холангіт (цироз) — ПБХ). Безпосередня захисна дія УДХК реалізується на клітинному та молекулярному рівнях, включаючи [4]:

• стабілізацію мембран гепатоцитів,
• протистояння окисному пошкодженню,
• інгібування апоптозу.

Нещодавно для більш детального пояснення механізму захисної дії УДХК щодо гепатоцитів і холангіоцитів введено гіпотезу «бікарбонатної жовчної парасольки» або «екрана» [5]. Згідно з нею УДХК відновлює порушену при біліарній патології секрецію НСО3– в жовч, що служить для підтримки лужного рН біля апікальної поверхні гепатоцитів і холангіоцитів. Бікарбонатний екран перетворює потенційно токсичні ЖК на солі, які не проходять через мембрани (рис. 1). Ці солі менш токсичні для епітелію жовчних проток.

Рисунок 1. УДХК стимулює секрецію ЖК на рівні гепатоцитів, а також біліарну секрецію HCO3− на рівні гепатоцитів і холангіоцитів, що призводить до стабілізації «бікарбонатного екрана» [5]

Гіпохолестеринемічний ефект

УДХК також сприятливо впливає на гіперхолестеринемію, пов’язану із гепатобіліарною патологією. Доступність такого неінвазивного методу лікування з низькою частотою потенційних побічних ефектів покращує арсенал лікування обох патологічних станів [6]. Ряд потенційних механізмів сприятливого впливу УДХК на гіперліпідемію включає зниження синтезу холестерину шляхом пригнічення гідроксиметилглутарил-коензим-А-редуктази, його всмоктування та посилення захоплення ліпопротеїдів низької щільності (ЛПНЩ) печінкою. УДХК також виявляє антагонізм до фарнезоїдного X-рецептора (farnesoid X receptor), викликаючи індукцію холестерин-7α-гідроксилази — провідного ферменту, що забезпечує метаболізм холестерину з утворенням ЖК, холевої та хенодезоксихолевої кислот [7]. Описавши ці та інші механізми дії УДХК, автори метааналізу 15 рандомізованих контрольованих досліджень підтвердили значне зниження рівня загального холестерину після лікування УДХК тривалістю від 1 міс до 2 років у пацієнтів з різноманітними діагнозами та здорових волонтерів (–0,36 ммоль/л). Більшою мірою рівень загального холестерину (–0,7 ммоль/л) і холестерину ЛПНЩ (–1 ммоль/л) знижувався у підгрупі пацієнтів із первинним біліарним цирозом (p<0,001 в усіх випадках) [8].

Рівень загального холестерину (6,03 проти 5,76 ммоль/л), ЛПНЩ (3,86 проти 3,66) та тригліцеридів (3,18 проти 2,04) також знижувався (p<0,001) в учасників відкритого багатоцентрового дослідження з неалкогольною жировою хворобою печінки [9].

У поєднанні з альфа-ліпоєвою кислотою (300 мг/добу) УДХК (400 мг/добу) протягом 12 міс сприятливо впливала на показники ліпопротеїдного профілю, включаючи статистично значуще підвищення рівня холестерину ліпопротеїдів високої щільності [10].

Показаний також ефект синергії між УДХК та статинами. Так, результати проспективного дослідження свідчать про ефективність зазначеної комбінованої терапії у лікуванні пацієнтів з первинною або сімейною гіперхолестеринемією, які спочатку не відповідали на низькі дози симвастатину або аторвастатину [11]. При цьому комбінована терапія симвастатин (20 мг) чи аторвастатин (20 мг) + УДХК (300 мг/добу) була більш ефективною, ніж подвоєння дози статинів.

Антифібротичний ефект

УДХК також добре відома своїми антифіброзними властивостями, що дозволяє відстрочити трансплантацію печінки та покращити клінічні показники у пацієнтів з ПБХ [12].

Так, Corpechot та співавтори оцінювали вплив терапії УДХК на прогресування фіброзу печінки при ПБХ за марковською моделлю у 103 пацієнтів з цією патологією, включених до рандомізованого подвійного сліпого плацебо-контрольованого дослідження [13]. Терапія УДХК була пов’язана з у 5 разів нижчим рівнем прогресування від ранньої стадії захворювання до поширеного фіброзу або цирозу печінки (7% на рік при УДХК проти 34% на рік при плацебо, p<0,002). Коли дослідники через 4 роки оцінили ймовірність того, що пацієнти, які отримували УДХК, залишатимуться на ранній стадії захворювання, то виявили вірогідність 76% порівняно з 29% у групі плацебо.

Ефект антифіброзної активності УДХК є комплексним і передбачає заміну ендогенних цитотоксичних ЖК (хено- та дезоксихолевої) на УДХК, нецитотоксичну ЖК; механізм, ймовірно, полягає в конкуренції за активний транспорт клубовою кишкою. Ці зміни, у свою чергу, можуть індукувати інгібування залежних від вільних кисневих радикалів процесів у печінці шляхом зниження продукції цитокінів, зокрема фактора некрозу пухлини-α та фактора росту пухлини-β, що індукує апоптоз і координує процеси запалення та фіброгенезу [14].

Літолітична дія

УДХК застосовують для розчинення дрібних конкрементів у пацієнтів із безсимптомною жовчнокам’яною хворобою, в осіб із симптомами, які відмовляються від холецистектомії, або у пацієнтів із високим хірургічним ризиком.

УДХК належить до терапевтичних засобів першої лінії у зазначених категорій пацієнтів з некальцифікованими холестериновими жовчними каменями <20 мм у діаметрі при функціонуючому жовчному міхурі з відкритою протокою [15, 16]. Рекомендована доза УДХК при каменях у жовчному міхурі становить 8–10 мг/кг маси тіла на добу, вищі дози не дають додаткових переваг.

Клінічне дослідження продемонструвало повне зникнення дрібних каменів (<5 мм) при лікуванні УДХК через 6 міс (90% у близько 90% випадків) [17]. Після повного розчинення прийом УДХК слід продовжувати ще 3 міс, щоб забезпечити розкладання мікроскопічних каменів, які можуть не виявлятися ультразвуковим дослідженням.

Вона також ефективна для профілактики жовчнокам’яної хвороби у пацієнтів з ожирінням, які проходять терапію зі швидким зменшенням маси тіла [18, 19]. Введення УДХК запобігає утворенню каменів у жовчному міхурі після гастректомії у пацієнтів із раком шлунка, про що свідчать результати дослідження PEGASUS-D [20].

При рефлюкс-гастриті лікування УДХК привело до значного зниження інтенсивності та частоти болю і майже усунуло нудоту та блювання [21]. УДХК також забезпечує полегшення при функціональних розладах травного тракту біліарного, а не шлунково-кишкового походження [22]. Найвірогідніше, що головну роль у цьому відіграє зменшення невиявленого ультразвуковим дослідженням жовчного мікролітіазу за допомогою літолітичного засобу.

Холеретичний ефект

Холестаз призводить до внутрішньопечінкової і системної затримки ЖК та інших гепатотоксичних та холестатичних компонентів жовчі. Як зазначено вище, УДХК відновлює порушену при біліарній патології секрецію бікарбонат-аніону (НСО3–). Збагачена бікарбонатами жовч може «промивати» закупорені слизом жовчні протоки (наприклад при муковісцидозі) або «розбавляти» токсичну жовч високими концентраціями гідрофобних ЖК [23].

Зокрема, у подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні пацієнтів із муковісцидозом у групі, яка приймала УДХК протягом року, відмічали значне поліпшення рівня γ-глутамілтранспептидази та 5’-нуклеозидази в сироватці крові [24].

Сприятливі ефекти УДХК можуть бути частково опосередковані стимуляцією дефектної експресії генів гепатобіліарних транспортних систем, які знижуються при холестазі [25]. Підвищена експресія гепатобіліарних транспортерів під час лікування УДХК може досягатися завдяки стимуляції транскрипції генів та/або посттранскрипційних подій, таких як посилене спрямування транспортних білків на канальцеву мембрану через стимуляцію везикулярного екзоцитозу.

Таким чином, УДХК здатна відновлювати екскреторну функцію гепатобіліарної системи та протидіяти холестазу декількома способами, включаючи стимуляцію везикулярного екзоцитозу, експресії гена-транспортера, секреції бікарбонату в протоках та інших механізмів.

Антихолестатичний вплив

При холестазі ЖК, білірубін та інші холефіли накопичуються в печінці та крові, тоді як їх концентрація в просвіті кишечнику знижується. УДХК індукує транскрипційні та посттранскрипційні зміни в гепатоцитах, що призводить до посилення експресії та функції канальцевих і базолатеральних транспортерів [24]. Реалізуючи зазначені механізми внутрішньоклітинної дії, УДХК є потужним сигнальним агентом, який врівноважує порушену секрецію жовчі, пригнічує апоптоз гепатоцитів та захищає пошкоджені холангіоцити від токсичної дії ЖК.

Так, ефективність УДХК у лікуванні первинного біліарного холангіту вивчали у 5 рандомізованих подвійних сліпих контрольованих дослідженнях [27, 28]. Усі 5 передбачали щонайменше 2 роки спостереження та свідчили про покращання функції печінки. Продовження спостереження дало змогу довести збільшення періоду виживання цих пацієнтів без трансплантації печінки [29–31].

УДХК нейтралізує токсичні жовчні кислоти і значно знижує рівень сироваткового білірубіну, амінотрансфераз, лужної фосфатази, γ-глутамілтранспептидази, IgM та загального холестерину в плазмі крові, сприятливо впливає на гістологічне прогресування захворювання, підсумовано в Кокранівському огляді [32]. Також показано, що УДХК знижує ризик розвитку варикозного розширення вен стравоходу [33].

УДХК загалом є безпечною та добре переноситься пацієнтами як до, так і після трансплантації печінки [32, 34]. Стандартний режим дозування 13–15 мг/кг/добу рекомендований для пацієнтів із ПБЦ незалежно від симптомів або гістологічної стадії на необмежений час [34].

Для лікування внутрішньопечінкового холестазу в період вагітності УДХК рекомендована багатьма настановами з клінічної практики [35]. Її застосування зменшує вираженість свербежу та нормалізує біохімічні показники у матері [36]. Механізм дії препарату полягає у витісненні гідрофобних ЖК для забезпечення захисту мембран гепатоцитів. УДХК добре переноситься пацієнтками та є безпечною для плода [37, 38].

Таким чином, численні ефекти УДХК на рівні печінки здатні трансформуватися в метаболічну перебудову на рівні організму в цілому, роблячи свій внесок у зниження серцево-судинних (оптимізація ліпідного профілю), токсичності ендогенних (ЖК, білірубін) та екзогенних сполук (деякі ліки, алкоголь тощо), регуляцію імунного захисту (рис. 2).

Рисунок 2. Спектр клінічних ефектів УДХК

Метаболічне спрямування

Застосування УДХК у пацієнтів із неалкогольною жировою хворобою печінки призводило не тільки до зниження рівня маркерів запалення та фіброзу печінки, але й покращання ліпідного профілю та контролю глікемії. Так, у учасників 12-місячного рандомізованого плацебо-контрольованого дослідження, які приймали УДХК у високих дозах (28–35 мг/кг/добу), відзначали статистично значуще зниження рівня глюкози, глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) та інсуліну в сироватці крові [39]. При прийомі УДХК у здорових пацієнтів виявляли значне підвищення постпрандіального рівня глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) у плазмі крові, що супроводжується значним зниженням постпрандіального рівня глюкози [40].

Більше того, результати рандомізованого контрольованого дослідження свідчать, що лікування УДХК пацієнтів з хронічними захворюваннями печінки та цукровим діабетом 2-го типу знижує рівень HbA1c і підвищує ранню секрецію GLP-1 [41]. Так, у пацієнтів, які приймали спочатку тільки УДХК, відмічали зменшення маси тіла (в середньому з 72,5 до 70,6 кг) і рівня HbA1c (з 7,0 до 6,4%). Рівень HbA1c у цих пацієнтів ще більше знизився після введення ситагліптину (з 6,4 до 6,0%) (рис. 3).

Рисунок 3. Різниця в рівнях глікозильованого гемоглобіну (HbA1c) у пацієнтів, що спочатку приймали УДХК (А) або ситагліптин (В) [41]

<

У пацієнтів, які спочатку приймали тільки ситагліптин, початкових змін у масі тіла та рівні HbA1c не виявлено. Але після додавання УДХК рівень HbA1c знизився (з 7,1 до 6,6%). При прийомі УДХК також відмічали посилення ранньої фази секреції GLP-1. На думку авторів, УДХК сама по собі або в поєднанні з інгібітором дипептидилпептидази-4 може бути новим варіантом лікування цукрового діабету 2-го типу.

Завдяки сприятливому профілю безпеки та ефективності УДХК розглядають як засіб для лікування гестаційного цукрового діабету [42].

Антиапоптотична активність

Терапевтична користь УДХК виходить далеко за рамки лікування гепатобіліарної патології. З досліджень in vivo добре відомо, що УДХК перешкоджає апоптозу здорових клітин та активує його у ракових, нейтралізує активні форми кисню і зменшує продукцію фактора некрозу пухлини-α у нейродегенеративних моделях, а також продукцію оксиду азоту та інтерлейкіну-1β у нейропсихіатричних моделях [43]. Наприклад, УДХК проникає через гематоенцефалічний бар’єр і може запобігати загибелі нейронних клітин, зокрема, при хворобі Альцгеймера.

Інші нейродегенеративні розлади, включаючи хвороби Паркінсона та Хантінгтона, також пов’язані з апоптозом нейронів, і дослідження на доклінічних моделях свідчать, що лікування УДХК запобігає апоптозу та відновлює когнітивні, сенсомоторні та локомоторні функції. Показано, що УДХК пригнічує розвиток канцерогенезу товстої кишки та індукує апоптоз пухлинних клітин [44].

Антионкогенний ефект УДХК досліджено також у клінічних умовах. Так, ретроспективні дослідження показали, що пацієнти з первинним склерозуючим холангітом і виразковим колітом, які лікуються УДХК, мають знижений ризик розвитку раку, асоційованого з колітом [45].

У першому популяційному дослідженні зв’язку застосування УДХК з ризиком розвитку колоректального раку автори виявили, що після коригування віку ризик був на 41% нижчим при застосуванні УДХК, ніж без неї [46].

Таким чином, УДХК може бути профілактичним засобом у пацієнтів з високим ризиком розвитку раку та/або терапевтичним варіантом, що посилює дію інших хіміотерапевтичних засобів [47].

УДХК також демонструє імуномодулювальні властивості завдяки інтерферон-γ-знижувальній активності, опосередкованій підвищеним рівнем глюкокортикоїдних рецепторів у лімфоцитах печінки [48]. У пацієнтів з первинним біліарним цирозом через 4–20 тиж лікування УДХК експресія дипептидилпептидази IV та продукція інтерлейкіну-2 нормалізувалися. Ці результати свідчать про імуномодулювальний ефект УДХК [49]. Її також з успіхом призначають у монотерапії, а також поєднано з кортикостероїдами при аутоімунному гепатиті [50].

Підсумовуючи, слід зазначити, що УДХК посідає важливе місце в лікуванні пацієнтів із різноманітними захворюваннями печінки, зокрема холестатичними розладами. Нові напрямки її застосування, наприклад, при гіперхолестеринемії, цукровому діабеті 2-го типу, є досить перспективними. Лікарські форми з різним дозуванням (таблетки по 500 мг; капсули по 250 мг; суспензія оральна) препарату Урсофальк від «Др. Фальк Фарма ГмбХ» (Німеччина) дозволяють обирати різні режими лікування для дорослих та дітей.



Список використаної літератури

1. 1. Tanaka A. (2021) Current understanding of primary biliary cholangitis. Clin. Mol. Hepatol., 27(1): 1–21.
2. 2. Beuers U. (2006) Drug insight: mechanisms and sites of action of ursodeoxycholic acid in cholestasis. Nature Clin. Pract. Gastroenterol. Hepatol., 3: 318–28.
3. 3. Dilger K., Hohenester S., Winkler-Budenhofer U. et al. (2012) Effect of ursodeoxycholic acid on bile acid profiles and intestinal detoxification machinery in primary biliary cirrhosis and health. J. Hepatol., 57: 133–140.
4. 4. Perez M.J., Briz O. (2009) Bile-acid-induced cell injury and protection. World J. Gastroenterol., 15(14): 1677–1689.
5. 5. Beuers U., Trauner M., Jansen P. et al. (2015) New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis: from UDCA to FXR, PXR and beyond. J. Hepatol. Apr; 62 (Suppl. 1): S25–S37.
6. 6. Palumbo P.J. (1994) Ursodeoxycholic acid: from dissolution of gallstones to lipid-lowering agent. Mayo Clin. Proc., 69(10): 1018.
7. 7. Mueller M., Thorell A., Claudel T. et al. (2015) Ursodeoxycholic acid exerts farnesoid X receptor-antagonistic effects on bile acid and lipid metabolism in morbid obesity. J. Hepatol., 62(6): 1398–1404.
8. 8. Simental-Mendía L.E., Simental-Mendía M., Sánchez-García A. et al. (2019) Impact of ursodeoxycholic acid on circulating lipid concentrations: a systematic review and meta-analysis of randomized placebo-controlled trials. Lipids Health Dis., 18: 88.
9. 9. Nadinskaia M., Maevskaya M., Ivashkin V. et al. (2021) Ursodeoxycholic acid as a means of preventing atherosclerosis, steatosis and liver fibrosis in patients with nonalcoholic fatty liver disease. World J. Gastroenterol., 27(10): 959–975.
10. 10. Gianturco V., Troisi G., Bellomo A. et al. (2013) Impact of combined therapy with alpha-lipoic and ursodeoxycolic acid on nonalcoholic fatty liver disease: double-blind, randomized clinical trial of efficacy and safety. Hepatol. Int., 7(2): 570–576.
11. 11. Cabezas Gelabert R. (2004) Efecto del ácido ursodesoxicólico combinado con estatinas para el tratamiento de la hipercolesterolemia: ensayo clínico prospectivo [Effect of ursodeoxycholic acid combined with statins in hypercholesterolemia treatment: a prospective clinical trial]. Rev. Clin. Esp., 204(12): 632–635.
12. 12. Harms M.H., van Buuren H.R., Corpechot C. et al. (2019) Ursodeoxycholic acid therapy and liver transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis. J. Hepatol., 71: 357–365.
13. 13. Corpechot C., Carrat F., Bonnand A.M. et al. (2000) The effect of ursodeoxycholic acid therapy on liver fibrosis progression in primary biliary cirrhosis. Hepatology, 32(6): 1196–1199.
14. 14. Altamirano-Barrera A., Barranco-Fragoso B., Méndez-Sánchez N. (2017) Management strategies for liver fibrosis. Ann. Hepatol., 16(1): 48–56.
15. 15. Wang H.H., Portincasa P., Mendez-Sanchez N. et al. (2009) Medicinal treatments of cholesterol gallstones: old, current and new perspectives. Current. Med. Chemistr., 16(12): 1531–1542.
16. 16. Di Ciaula A., Wang D.Q.H., Wang H.H. et al. (2010) Targets for current pharmacologic therapy in cholesterol gallstone disease. Gastroenterol. Clin. North Am., 39(2): 245–264.
17. 17. Portincasa P., Ciaula A.D., Bonfrate L. et al. (2012) Therapy of gallstone disease: What it was, what it is, what it will be. World J. Gastrointest. Pharmacol. Ther., 3: 7–20.
18. 18. Machado F.H.F., Castro Filho H.F., Babadopulos R.F.A.L. et al. (2019) Ursodeoxycholic acid in the prevention of gallstones in patients subjected to Roux-en-Y gastric bypass1. Acta Cir. Bras. Feb 14; 34(1):e20190010000009. doi: 10.1590/s0102-865020190010000009.
19. 19. Haal S., Guman M.S.S., Boerlage T.C.C. et al. (2021) Ursodeoxycholic acid for the prevention of symptomatic gallstone disease after bariatric surgery (UPGRADE): a multicentre, double-blind, randomised, placebo-controlled superiority trial. Lancet Gastroenterol. Hepatol., 6(12): 993–1001.
20. 20. Lee S.H., Jang D.K., Yoo M.W. et al.; Efficacy and Safety of DWJ1319 in the Prevention of Gallstone Formation after Gastrectomy in Patient with Gastric Cancer: A Multicenter, Randomized, Double-blind, Placebo-controlled Study (PEGASUS-D) Group (2020) Efficacy and Safety of Ursodeoxycholic Acid for the Prevention of Gallstone Formation After Gastrectomy in Patients With Gastric Cancer: The PEGASUS-D Randomized Clinical Trial. JAMA Surg., 155(8): 703–711.
21. 21. Stefaniwsky A.B., Tint G.S., Speck J. et al. (1985) Ursodeoxycholic acid treatment of bile reflux gastritis. Gastroenterology, 89(5): 1000–1004.
22. 22. Jang S.I., Lee T.H., Jeong S. et al. (2022) Efficacy of Chenodeoxycholic Acid and Ursodeoxycholic Acid Treatments for Refractory Functional Dyspepsia. J. Clin. Med., 11(11): 3190.
23. 23. Trauner M., Graziadei W. (1999) Review article: mechanisms of action and therapeutic applications of ursodeoxycholic acid in chronic liver diseases. Aliment. Pharmacol. Therapeut., 13: 979–995.
24. 24. Colombo C., Battezzati P.M., Podda M. et al. (1996) Ursodeoxycholic acid for liver disease associated with cystic fibrosis: a double-blind multicenter trial. The Italian Group for the Study of Ursodeoxycholic Acid in Cystic Fibrosis. Hepatology, 23(6): 1484–1490.
25. 25. Trauner M., Meier P.J., Boyer J.L. (1998) Molecular pathogenesis of cholestasis. N Engl. J. Med., 339: 1217–1227.
26. 26. Festi D., Montagnani M., Azzaroli F. et al. (2007) Clinical efficacy and effectiveness of ursodeoxycholic acid in cholestatic liver diseases. Curr. Clin. Pharmacol., 2(2): 155–177.
27. 27. Lee Y.M., Kaplan M.M. (1999) Treatment of primary biliary cirrhosis and primary sclerosing cholangitis: use of ursodeoxycholic acid. Curr. Gastroenterol. Rep., 1(1): 38–41.
28. 28. Leuschner U., Fischer H., Kurtz W. et al. (1989) Ursodeoxycholic acid in primary biliary cirrhosis: results of a controlled double-blind trial. Gastroenterology, 97(5): 1268–1274.
29. 29. Prince M., Chetwynd A., Newman W. et al. (2002) Survival and symptom progression in a geographically based cohort of patients with primary biliary cirrhosis: follow-up for up to 28 years. Gastroenterology, 123: 1044–1051.
30. 30. Harms M.H., van Buuren H.R., Corpechot C. et al. (2019) Ursodeoxycholic acid therapy and liver transplant-free survival in patients with primary biliary cholangitis. J. Hepatol., 71(2): 357–365.
31. 31. Melchor-Mendoza Y.K., Martínez-Benítez B., Mina-Hawat A. et al. (2017) Ursodeoxycholic Acid Therapy in Patients with Primary Biliary Cholangitis with Limited Liver Tansplantation Availability. Ann. Hepatol., 16(3): 430–435.
32. 32. Rudic J.S., Poropat G., Krstic M.N. et al. (2012) Ursodeoxycholic acid for primary biliary cirrhosis. Cochrane Database Syst. Rev.; 12: CD000551.
33. 33. Lindor K.D., Jorgensen R.A., Therneau T.M. et al. (1997) Ursodeoxycholic acid delays the onset of esophageal varices in primary biliary cirrhosis. Mayo Clin. Proc., 72: 1137–1140.
34. 34. Lindor K.D., Gershwin M.E., Poupon R. et al. (2009) Primary biliary cirrhosis. Hepatology, 50: 291–308.
35. 35. Bicocca M.J., Sperling J.D., Chauhan S.P. (2018) Intrahepatic cholestasis of pregnancy: review of six national and regional guidelines. Eur. J. Obstet. Gynecol. Reprod. Biol., 231: 180–187.
36. 36. Gurung V., Middleton P., Milan S.J. et al. (2013) Interventions for treating cholestasis in pregnancy. Cochrane Database Syst. Rev., 6: CD000493.
37. 37. Kondrackiene J., Beuers U., Kupcinskas L. (2005) Efficacy and safety of ursodeoxycholic acid versus cholestyramine in intrahepatic cholestasis of pregnancy. Gastroenterology, 129(3): 894–901.
38. 38. Zhang L., Liu X.H., Qi H.B. et al. (2015) Ursodeoxycholic acid and Sadenosylmethionine in the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy: A multi-centered randomized controlled trial. Eur. Rev. Med. Pharmacol. Sci., 19: 3770–3776.
39. 39. Ratziu V., de Ledinghen V., Oberti F. et al. (2011) FRESGUN. A randomized controlled trial of high-dose ursodesoxycholic acid for nonalcoholic steatohepatitis. J. Hepatol., 54(5): 1011–1019.
40. 40. Murakami M., Une N., Nishizawa M. et al. (2013) Incretin secretion stimulated by ursodeoxycholic acid in healthy subjects. Springer Plus, 2: 20.
41. 41. Shima K.R., Ota T., Kato K.I. et al. (2018) Ursodeoxycholic acid potentiates dipeptidyl peptidase-4 inhibitor sitagliptin by enhancing glucagon-like peptide-1 secretion in patients with type 2 diabetes and chronic liver disease: a pilot randomized controlled and add-on study. BMJ Open Diabetes Res. Care, 6(1): e000469.
42. 42. Lovell H., Mitchell A., Ovadia C. et al. (2022) A multi-centered trial investigating gestational treatment with ursodeoxycholic acid compared to metformin to reduce effects of diabetes mellitus (GUARD): a randomized controlled trial protocol. Trials, 23(1): 571.
43. 43. Huang F., Pariante C.M., Borsini A. (2021) From dried bear bile to molecular investigation: a systematic review of the effect of bile acids on cell apoptosis, oxidative stress and inflammation in the brain, across preclinical models of neurological, neurodegenerative and neuropsychiatric disorders. Brain Behaviour and Immunity, 99: 132–146.
44. 44. Liu H., Xu H.W., Zhang Y.Z. et al. (2015) Ursodeoxycholic acid induces apoptosis in hepatocellular carcinoma xenografts in mice. World J. Gastroenterol., 21(36): 10367–10374.
45. 45. Tung B.Y., Emond M.J., Haggitt R.C. et al. (2001). Ursodiol use is associated with lower prevalence of colonic neoplasia in patients with ulcerative colitis and primary sclerosing cholangitis. Annals of Internal. Med., 134: 89–95.
46. 46. Wen-Kuan H., Hung-Chih H., Jia-Rou L. et al. (2016). The Association of Ursodeoxycholic Acid Use With Colorectal Cancer Risk: A Nationwide Cohort Study. Medicine, 95(11): e2980.
47. 47. Lee J., Hong E.M., Kim J.H. et al. (2021). Ursodeoxycholic acid shows antineoplastic effects in bile duct cancer cells via apoptosis induction; p53 activation; and EGFR-ERK, COX-2, and PI3K-AKT pathway inhibition. Mol. Biol. Rep., 48(9): 6231–6240.
48. 48. Takigawa T., Miyazaki H., Kinoshita M. et al. (2013). Glucocorticoid receptor-dependent immunomodulatory effect of ursodeoxycholic acid on liver lymphocytes in mice. Am. J. Physiol. Gastrointest. Liver Physiol., 305(6): G427–G438.
49. 49. Kürktschiev D., Subat S., Adler D. et al. (1993) Immunomodulating effect of ursodeoxycholic acid therapy in patients with primary biliary cirrhosis. J. Hepatol., 18(3): 373–377.
50. 50. Torisu Y., Nakano M., Takano K. et al. (2017) Clinical usefulness of ursodeoxycholic acid for Japanese patients with autoimmune hepatitis. World J. Hepatol., 9(1): 57–63.