Гостра печінкова недостатність: як діяти?

Гостра печінкова недостатність (ГПН) — небезпечний для життя стан, який потребує ранньої діагностики та лікування у відділенні інтенсивної терапії та за можливості у спеціалізованих центрах. ГПН є клінічним синдромом, який виникає внаслідок тяжкого ураження гепатоцитів та супроводжується високим рівнем смертності внаслідок швидкого розвитку прогресуючої поліорганної недостатності, коагулопатії, приєднання супутньої інфекції чи розвитку набряку головного мозку. Захворюваність на ГПН становить менше ніж 5 випадків на 1 млн населення протягом року в розвинених країнах світу та близько 2000 випадків на рік у США [1]. Однак точні дані щодо захворюваності на ГПН складно отримати у зв’язку з тим, що багато пацієнтів помирають до моменту їх направлення у спеціалізовані центри, що не завжди враховують при зборі даних про захворюваність та смертність. Смертність від ГПН становить >80% до появи можливості проведення трансплантації печінки. Сьогодні загальна виживаність пацієнтів становить близько 70% [2].

Вперше термін «фульмінантна печінкова недостатність» використаний C. Trey та C.S. Davidson у 1970 р. і трактувався як потенційно зворотний стан, який розвинувся внаслідок тяжкого ураження печінки та характеризувався розвитком печінкової енцефалопатії (ПЕ) протягом 8 тиж від моменту появи перших симптомів гепатоцелюлярної недостатності за умови відсутності даних про попереднє захворювання печінки [3]. Основна ідея оригінального визначення ГПН залишається й сьогодні, однак протягом останніх років науковці дещо змінили трактування цього терміну. Сьогодні найпоширенішим є визначення ГПН як аномалії коагуляції (міжнародне нормалізоване відношення (МНВ) >1,5) з ознаками ПЕ будь-якого ступеня вираженості у пацієнтів без цирозу печінки при тривалості захворювання менше ніж 26 тиж [4]. Термін «ГПН» часто помилково трактують як стан, який характеризується гострим прогресуванням хронічної хвороби печінки (ХХП). Так, у 2020 р. у літературі з’явився термін «гостра на тлі хронічної печінкова недостатність», який трактується як синдром, який уражує пацієнтів із ХХП та характеризується інтенсивним системним запаленням, часто розвивається в поєднанні із прозапальними провокуючими явищами (наприклад інфекцією або алкогольним гепатитом) і пов’язаний з поліорганною недостатністю [5, 6].

Етіологія ГПН

З моменту введення в термінологію ГПН відбулися зміни в етіології захворювання. У країнах, що розвиваються, найпоширенішими причинами розвитку ГПН є віруси гепатиту А, В та Е, тоді як у США та більшості країн Західної Європи в етіології ГПН основна роль належить медикаментозному ураженню печінки. Прогноз є гіршим при ГПН, яка виникла в результаті інфікування вірусом гепатиту В, ніж у випадку захворюваності на вірусний гепатит A чи E. Іншими непоширеними вірусними причинами розвитку ГПН є вірус простого герпесу 1-го і 2-го типів, вірус герпесу людини 6-го типу, вірус вітряної віспи, вірус Епштейна — Барр, цитомегаловірус і парвовірус B19 [7, 8].

Другою причиною розвитку ГПН є токсичне ураження печінки внаслідок прийому лікарських засобів, яке частіше розвивається в осіб старшого віку. Одним із нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗП), який часто застосовують пацієнти у високих дозах з метою анальгезії, є парацетамол, при передозуванні якого можливий розвиток надгострої форми ГПН з настанням прогресуючої поліорганної недостатності. Рідше відмічають розвиток ГПН внаслідок прийому інших груп лікарських засобів, а саме: протитуберкульозних препаратів, антибіотиків, протиепілептичних засобів, інших НПЗП. Останніми роками також зросла частка ГПН, причинами якої є вживання біологічних добавок. Проте загалом більшість випадків розвитку непарацетамоласоційованої ГПН є індивідуальними та непередбачуваними [8].

Іншими причинами ГПН є гіпертермічне ураження внаслідок теплового шоку, отруєння грибами, порушення обміну речовин (наприклад хвороба Вільсона — Коновалова), імунологічні порушення (наприклад аутоімунний гепатит), ішемічне ураження в результаті артеріальної гіпотензії при сепсисі або серцевій недостатності, синдром Бадда — Кіарі. Злоякісна інфільтрація печінки є рідкісною причиною ГПН та найчастіше відмічається в осіб похилого віку [7].

ГПН може розвинутися у III триместр вагітності, характеризуючись розвитком HELLP-синдрому чи гострої жирової дистрофії печінки (acute fatty liver of pregnancy — AFLP). Діагноз HELLP-синдрому встановлюють за наявності прееклампсії, тромбоцитопенії, підвищення рівня печінкових маркерів (аспартатамінотрансферази, лактатдегідрогенази, загального білірубіну) та мікроангіопатичної гемолітичної анемії. AFLP діагностують за наявності ознак ГПН, включаючи жовтяницю, коагулопатію, енцефалопатію або гіпоглікемію в поєднанні чи без прееклампсії. В обох випадках швидке розродження дає змогу досягти хороших результатів лікування [2, 9].

Патогенез розвитку ГПН та її ускладнень

R.T. Chung та співавтори у 2012 р. узагальнили дані про дію патогенетичних чинників, які викликають гостре ураження печінки при ГПН. Так, описано роль вродженої імунної відповіді, синдрому системної запальної відповіді, який опосередковується вивільненням прозапальних цитокінів (наприклад фактора некрозу пухлини-α, інтерлейкіну-1β та -6) і механізмів запуску апоптозу гепатоцитів. Активно вивчається й роль змін у JNK-каскаді передачі сигналу, впливу інфекційних агентів, стерильного запалення, генетичних особливостей організму людини та здатності печінки до регенерації в розвитку ГПН [10].

Окреме місце в патогенезі захворювання належить розвитку ускладнень, зокрема ПЕ, яка охоплює комплекс неврологічних і психоемоційних розладів, що супроводжуються порушенням свідомості, поведінки, мови, зниженням інтелекту та зміною особистості. Прогресування ПЕ призводить до сплутаності свідомості, розвитку набряку головного мозку та печінкової коми. У патогенезі ПЕ (рис. 1) важлива роль належить амінокислотному дисбалансу та вивільненню ендогенних нейротоксинів у відповідь на розвиток ГПН та/або портосистемного шунтування крові.

Амінокислотний дисбаланс характеризується підвищенням рівня ароматичних амінокислот (фенілаланіну, тирозину і триптофану) та зниженням рівня амінокислот з розгалуженим бічним ланцюгом (валіну, лейцину, ізолейцину) [11]. Серед ендогенних нейротоксинів варто виділити амоній, знешкодження якого відбувається в головному мозку шляхом зв’язування з глутаміновою кислотою та наступним утворенням глутаміну. У свою чергу, накопичення останнього в клітинах нейроглії призводить до осмотичного стресу, набухання астроцитів, активації медіаторів запалення, посилення церебрального кровотоку і набряку головного мозку, що може призвести до підвищення внутрішньочерепного тиску та ішемії головного мозку (рис. 2) [12].

У дослідженні за участю пацієнтів з ГПН показано, що середній рівень амонію у пацієнтів, які померли, значно вищий, ніж у тих, хто вижив. Встановлено, що значення амонію в артеріальній крові ≥124 мкмоль/л є негативним прогностичним фактором щодо смертності пацієнтів із ГПН (діагностична точність методу становить 77,5%, за даними дослідників). У пацієнтів з вищим рівнем амонію виявляли більше ускладнень, включаючи більш виражену ПЕ, набряк головного мозку, потребу у штучній вентиляції легень і розвиток судом. Автори зробили висновок, що наявність набряку головного мозку та рівень амонію в артеріальній крові при госпіталізації пацієнтів у стаціонар є незалежними предикторами смертності при ГПН [14].

Амінокислотний дисбаланс у поєднанні з вивільненням ендогенних нейротоксинів супроводжується розвитком набряку та функціонального порушення астроглії, що призводить до зміни постсинаптичних рецепторів, процесу нейротрансмісії, проникності гематоенцефалічного бар’єра та зниження забезпечення нейронів макроергічними сполуками (аденозинтрифосфорною кислотою). У свою чергу, ці зміни супроводжуються клінічними проявами ПЕ [11].

Діагностика ГПН

Діагностика ГПН часто є утрудненою, що пов’язано з відсутністю чітко визначеного обтяжувального фактора, розвитком клінічних симптомів захворювання без продромального періоду. Діагностика ГПН базується на даних анамнезу, клінічної картини, лабораторних та інструментальних даних. Клінічний перебіг ГПН може супроводжуватися нудотою, блюванням, гіпертермією, загальною слабкістю, жовтяницею, «печінковим» запахом з рота та неврологічними порушеннями. Зниження рівня альбумінів у крові зумовлює появу набряків та асциту, а дефіцит факторів згортання крові — розвиток шлунково-кишкових кровотеч та діапедезних крововиливів. У пацієнтів також може відмічатися розвиток метаболічних порушень у вигляді гіпоглікемії, яка виникає в результаті глюконеогенезу та підвищення рівня інсуліну. У разі декомпенсації ГПН у хворих можуть розвиватися перикардит, міокардит, набряк легень, інфекційні і септичні ускладнення та ниркова недостатність (гепаторенальний синдром). При надходженні пацієнта у стаціонар важливо провести ретельну оцінку анамнестичних даних із встановленням етіологічного фактора, умов, які передували розвитку ГПН, та проміжку часу між появою жовтяниці та першими ознаками ПЕ [15].

Згідно з рекомендаціями Європейського товариства з вивчення печінки (European Association for the Study of the Liver — EASL) під час госпіталізації пацієнтів з підозрою на ГПН важливо провести ряд спеціальних лабораторних аналізів з метою оцінки ступеня тяжкості ураження печінки, встановлення етіології, визначення прогнозу для пацієнтів, які є кандидатами для трансплантації печінки, та виключення таких ускладнень, як гострий панкреатит. З метою оцінки ступеня тяжкості ГПН рекомендовано провести оцінку показників коагулограми (включаючи протромбіновий час, МНВ, рівень фактора згортання крові V та фібриногену) та печінкових ферментів (з обов’язковим визначенням рівня лактатдегідрогенази, кон’югованого і некон’югованого білірубіну, креатинінкінази). Важливою є також оцінка функції нирок за даними погодинного діурезу та рівня сечовини. Визначення значення креатиніну може бути утрудненим у зв’язку з високим рівнем білірубіну. Слід оцінити газовий склад артеріальної крові та рівень амонію в крові. Для визначення етіології ГПН варто зробити хіміко-токсикологічний аналіз сечі, оцінити рівень парацетамолу в сироватці крові, провести скринінг на вірусні інфекції та аутоімунні захворювання. Для встановлення наявності ускладнень визначають вміст ліпази та амілази в сироватці крові та рівень тропоніну у пацієнтів з ішемічною хворобою серця [16].

У перелік необхідних діагностичних обстежень також входять посів крові, сечі та мокротиння, рентгенографія органів грудної клітки, електрокардіографія, ехографія печінки, комп’ютерна томографія чи магнітно-резонансна томографія для вивчення структури та об’єму печінки, цілісності судин, виключення панкреатиту та цирозу печінки. Крім того, необхідно забезпечити пацієнту моніторинг артеріального тиску, сатурації крові, частоти серцевих скорочень, частоти дихання та погодинного діурезу. Слід проводити ретельний моніторинг появи ознак ПЕ ≥2-го ступеня, за наявності яких хворого слід направити у відділення інтенсивної терапії та реанімації для запобігання прогресуванню захворювання та підтримки життєво важливих функцій організму [16].

Сучасні підходи в лікуванні ГПН

На етапі звернення пацієнта за медичною допомогою слід ретельно моніторувати його загальний стан і появу будь-яких ознак ПЕ. Необхідно виключити наявність у пацієнта цирозу печінки, алкогольного ураження чи злоякісного переродження печінки та встановити можливу причину розвитку ГПН, що дасть змогу обрати подальшу тактику лікування. При МНВ >1,5 і появі ознак ПЕ чи інших несприятливих прогностичних ознак варто перевести хворого у спеціалізоване відділення.

Згідно з рекомендаціями EASL, на первинному етапі надання медичної допомоги потрібно забезпечити пацієнту положення в ліжку з підйомом голови на 30° та необхідне поповнення об’єму циркулюючої крові шляхом інфузії 10–20% глюкози та підтримки рівня Na в межах норми (135–145 ммоль/л). У подальшому слід провести комплекс заходів, спрямованих на профілактику стресових виразок шляхом введення N-ацетилцистеїну на ранній стадії захворювання, навіть у випадках, не пов’язаних з передозуванням парацетамолу. У разі відсутності активної кровотечі варто обмежити застосування факторів згортання крові. Необхідно уникати застосування гепатотоксичних та нефротоксичних препаратів [16].

При перших ознаках психічних змін хворого слід перевести у відділення реанімації. У разі прогресування ГПН та розвитку ПЕ 3-ї та 4-ї стадії необхідно провести пацієнту ранню інтубацію, вентиляцію та седацію. Забезпечити поповнення об’єму та нормалізацію біохімічних параметрів (Na, Mg, PO₄, K) та розпочати емпіричне застосування антибіотиків при погіршенні гемодинаміки та/або збільшенні вираженості проявів ПЕ із запальним компонентом. При підвищенні внутрішньочерепного тиску рекомендоване болюсне введення гіпертонічного розчину (200 мл 2,7% розчину або 20 мл 30%) або внутрішньовенне введення 150 мл 20% манітолу протягом 20 хв, окрім забезпечення оптимальної седації. У резистентних до лікування випадках проводять короткочасну гіпервентиляцію з метою зниження артеріального PaCO₂ до 25–30 мм рт. ст. При збереженні стійкої гіпотензії після адекватного поповнення об’єму циркулюючої крові необхідно призначати вазопресори (норадреналін у початковій дозі 0,05 мкг/кг/хв та додаткову низьку дозу вазопресину (1–2 од./год), якщо потреба в норадреналіні зростає до значення >0,2–0,3 мкг/кг/хв) [16].

У контексті тісного взаємозв’язку між ендогенними нейротоксинами (амонієм) та розвитком церебральних ускладнень внаслідок ГПН є доцільним призначення лікування, спрямованого на зниження концентрації амонію, що дасть змогу запобігти прогресуванню ПЕ та розвитку внутрішньочерепної гіпертензії. Основним шляхом детоксикації амонію є орнітиновий цикл синтезу сечовини. Проте у зв’язку з порушенням функцій печінки при ГПН концентрація амонію зростає, що призводить до запуску процесу альтернативної його детоксикації в м’язах шляхом його метаболізму під дією глутамінсинтетази назад до глутаміну. У цьому разі з метою посилення знешкодження амонію через стимуляцію синтезу глутаміну є доцільним застосування оригінального L-орнітину-L-аспартату, який на фармацевтичному ринку України представлений препаратом Гепа-Мерц. Призначення цього лікарського засобу забезпечує гіпоамоніємічну дію шляхом впливу L-орнітину на стимуляцію провідного ферменту синтезу сечовини в перипортальних гепатоцитах — карбамоїлфосфатсинтетази і L-аспартату на синтез глутамінсинтетази в перивенозних гепатоцитах, головному мозку та м’язах [17].

В експериментальному дослідженні вивчали ефективність L-орнітину-L-аспартату при ГПН, спричиненій деваскуляризацією печінки. Внутрішньовенні інфузії L-орнітину-L-аспартату зумовили нормалізацію концентрації амонію в плазмі крові та уповільнення настання тяжкої ПЕ. У групі отримання препарату набряк головного мозку значно зменшився. Застосування L-орнітину-L-аспартату супроводжувалося підвищенням плазмових концентрацій глутамату, гамма-аміномасляної кислоти, таурину та аланіну, а також амінокислот з розгалуженим ланцюгом (лейцину, ізолейцину та валіну). Виявлено також підвищення концентрації глутаміну у плазмі крові та активності глутамінсинтетази після застосування L-орнітину-L-аспартату. Отримані результати свідчили про вплив препарату на зниження рівня амонію поряд з наявністю захисних властивостей щодо розвитку церебральних ускладнень (ПE та набряку головного мозку) при ГПН [18].

У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні оцінено вплив 5-денного внутрішньовенного застосування L-орнітину-L-аспартату у стаціонарних пацієнтів із ПE III–IV ступеня. Автори повідомили, що 28-денна смертність у групі пацієнтів, які приймали L-орнітину-L-аспартат, становила 16,4% порівняно з 41,8% у групі плацебо. Зроблено висновок, що застосування препарату сприяло зменшенню вираженості ознак ПЕ та зниженню смертності у цієї групи пацієнтів [19].

У подвійному сліпому контрольованому дослідженні за участю пацієнтів із цирозом печінки та тяжкою ПЕ III–IV ступеня встановлено, що терапія комбінацією L-орнітину-L-аспартату з лактулозою та рифаксиміном супроводжувалася більш вираженим зниженням ступеня тяжкості ПЕ, рівня амонію у крові, інтелейкіну-6, фактора некрозу пухлини-α та скороченням часу госпіталізації порівняно з застосуванням плацебо, лактулози та рифаксиміну. У групі додаткового отримання L-орнітину-L-аспартату 28-денна виживаність пацієнтів була на 44% вищою, ніж у групі порівняння (рис. 3) [20].

На етапі надання медичної допомоги пацієнту з ГПН необхідно встановити, чи буде ефективним застосування медикаментозної терапії в цьому випадку та чи є цей хворий кандидатом для проведення трансплантації печінки. Прогностичну оцінку слід проводити як у центрі трансплантації, так і в місці надання першої медичної допомоги, оскільки рішення, пов’язане з переведенням пацієнта у спеціалізоване відділення для проведення трансплантації необхідно приймати якнайшвидше. У всьому світі використовують різні прогностичні системи оцінки для відбору кандидатів на трансплантацію, однак одними із найбільш поширених є критерії, які передбачають врахування ознак ПЕ, віку пацієнта та ступеня тяжкості ураження печінки, оціненої за наявністю коагулопатії або жовтяниці (таблиця).

Таблиця. Критерії для направлення пацієнта до центру трансплантації при парацетамол- та непарацетамол-індукованій ГПН [16]

Таким чином, дані літератури свідчать, що рівень амонію в артеріальній крові може бути незалежним предиктором смертності у пацієнтів із ГПН. Відповідно, зниження рівня амонію в крові слід розглядати як терапевтичну ціль у веденні пацієнтів із ГПН.



UA-HEME-PUB-062023-047

Список використаної літератури

1. Lee W.M., Larson A.M., Stravitz R.T. (2011) AASLD position paper: the management of acute liver failure: update 2011.

2. Bernal W., Hyyrylainen A., Gera A. et al. (2013) Lessons from look-back in acute liver failure? A single centre experience of 3300 patients. J. Hepatol., 59(1): 74–80.

3. Trey C., Davidson C.S. (1970) The management of fulminant hepatic failure. Prog. Liver Dis., 3: 282–298.

4. Polson J., Lee W.M. (2005) American Association for the Study of Liver Disease. AASLD position paper: the management of acute liver failure. Hepatol., 41(5): 1179–1197.

5. Arroyo V., Moreau R., Jalan R. (2020) Acute-on-Chronic Liver Failure. N. Engl. J. Med., 382(22): 2137–2145. doі: 10.1056/NEJMra1914900.

6. Jalan R., Williams R. (2002) Acute-on-chronic liver failure: pathophysiological basis of therapeutic options. Blood Purif., 20: 252–261.

7. Ichai P., Samuel D. (2008) Etiology and prognosis of fulminant hepatitis in adults. Liver Transpl., 14(Suppl 2): 67–79.

8. Pievsky D., Rustgi N., Nikolaos T.P. (2018) Classification and Epidemiologic Aspects of Acute Liver Failure. Clinics in Liver Disease, 22(2): 229–241. doі:10.1016/j.cld.2018.01.001.

9. Westbrook R.H., Yeoman A.D., Joshi D. et al. (2010) Outcomes of severe pregnancy-related liver disease: refining the role of transplantation. Am. J. Transplant., 10: 2520–2526.

10. Chung R.T., Stravitz R.T., Fontana R.J. et al. (2012) Pathogenesis of liver injury in acute liver failure. Gastroenterol., 43(3): e1–e7. doі: 10.1053/j.gastro.2012.07.011.

11. Думанский Ю.В., Кабанова Н.В., Верхулецкий И.Е. и др. (2012) Острая печеночная недостаточность. Мед. неотл. сост., 6(45): 85–95.

12. Бондар М.В. (2012) Сучасні аспекти інтенсивної терапії печінкової енцефалопатії з позиції доказової медицини. Медицина невідкладних станів, 6(45): www.mif-ua.com/archive/article/34354.

13. Davern T.J. (2007) Predicting prognosis in acute liver failure: Ammonia and the risk of cerebral edema. Hepatol., 46(6): 1679–1681.

14. Bhatia V., Rajbir S., Acharya S.K. (2006) Predictive value of arterial ammonia for complications and outcome in acute liver failure. Gut, 55(1): 98–104.

15. Shakil A.O., Kramer D., Mazariegosal G.V. (2000) Acute liver failure: Clinical features, outcomeanalysis, and applicability of prognostic criteria. Liver Transplant., 6(2): 163–169.

16. European Association for the Study of the Liver (2017) EASL Clinical Practical Guidelines on the management of acute (fulminant) liver failure. J. Hepatol., 66: 1047–1081.

17. Лукашик С.П., Карпов І.А., Яговдик-Тележна Е.Н., Юркевич І.В. (2013) Гостра печінкова недостатність і методи її корекції. Гепатологія, 3: 21–39.

18. Rose C., Michalak A., Rao K.V.R. et al. (1999) L-Ornithine-L-Aspartate lowers plasma and cerebrospinal fluid ammonia and prevents brain edema in rats with acute liver failure. Hepatol., 30: 636–640.

19. Kovalic A.J., Lee T.P., Da B.L. (2022) L‐ornithine L‐aspartate in acute treatment of severe hepatic encephalopathy: a double‐blind randomized controlled trial. Hepatol., 76(5): E108–E109. doі: 10.1002/hep.32643.

20. Jain A., Sharma B.C., Mahajan B. et al. (2022) L-Ornithine-L-aspartate in acute treatment of severe hepatic encephalopathy: a double‐blind randomized controlled trial. Hepatol., 75(5): 1194–1203. doі: 10.1002/hep.32255.

Надійшла до редакції/Received: 24.05.2023
Прийнято до друку/Accepted: 25.05.2023