Ретроспективне дослідження переваг комбінованого лікування цитиколіном, мемантином та інгібіторами ацетилхолінестерази у пацієнтів літнього віку із хворобою Альцгеймера

Вступ

Хвороба Альцгеймера (ХА) — найпоширеніша причина деменції, частка якої становить близько 60–80% випадків. За оцінками Асоціації Альцгеймера (Alzheimer’s Association), 81% пацієнтів із ХА — особи віком ≥75 років. Офіційні дані свідчать про підвищення смертності внаслідок ХА на 71% у період 2000–2013 рр. [1, 2].

Терапевтичні стратегії повинні враховувати особливості людей літнього віку, які часто мають соматичну коморбідну патологію. Лише ретельна оцінка супутніх соматичних захворювань з урахуванням показників безпеки та переносимості препаратів може забезпечити персоналізоване лікування з метою максимізації ефективності препарату, мінімізації побічних ефектів та оптимізації якості життя пацієнтів [3].

На сьогодні для лікування пацієнтів із ХА легкої та помірної тяжкості показані інгібітори ацетилхолінестерази (іАХЕ) — донепезил, ривастигмін і галантамін, а також антагоніст рецепторів N-метил-D-аспартату мемантин. У декількох клінічних випробуваннях або тривалих обсерваційних дослідженнях вивчали ефективність комбінованого застосування мемантину і іАХЕ, підкреслюючи, що ця терапевтична стратегія дає стійкі переваги, які зберігаються або навіть збільшуються з часом і які загалом перевершують ефективність лікування лише іАХЕ [4–9]. Відомо, що мемантин та іАХЕ впливають на два різні патологічні шляхи — дисфункцію глутаматергічної та холінергічної систем відповідно, а цитидин-5’дифосфохолін (ЦДФ-холін) підвищує інтрасинаптичні рівні ацетилхоліну. Таким чином, їх спільна дія може спричинити вищий ефект, ніж кожен із препаратів окремо.

Фармакокінетичні/фармакодинамічні дослідження показали відсутність взаємодії між мемантином та іАХЕ, що свідчить про можливість їх безпечного та ефективного застосування в комбінації [10, 11]. ЦДФ-холін являє собою мононуклеотид, що складається з рибози, цитозину, пірофосфату та холіну.

І у тварин, і у людей цитиколін довів нейропротекторні властивості, набагато вираженіші при тривалому застосуванні, й ефективність при різних моделях когнітивних порушень [12–15]. Він може чинити сприятливий вплив при когнітивному зниженні як дегенеративного, так і судинного генезу, діючи шляхом підвищення інтрасинаптичного рівня ацетилхоліну та сприяючи синтезу фосфоліпідів, функції клітин та відновленню нейронів. Крім того, цитиколін здатний пригнічувати апоптоз, пов’язаний з церебральною ішемією та деякими моделями нейродегенерації. В окремих дослідженнях показано, що цитиколін як монотерапія та його комбінація з іАХЕ є ефективним при змішаній деменції та ХА, уповільнюючи прогресування когнітивних порушень порівняно із застосуванням лише іАХЕ [16, 17].

Доведено, що комбінація цитиколіну і мемантину є більш корисною та ефективною порівняно з монотерапією мемантином у пацієнтів із ХА [18].

Нижче наведено результати дослідження CITIMEA (CITIcoline plus MEmantine and Acetylcholinesterase inhibitor), мета якого — оцінити ефективність і безпеку перорального комбінованого застосування натрієвої солі цитиколіну (1000 мг на добу), мемантину та іАХЕ (у максимально переносимій дозі) у пацієнтів із ХА порівняно з комбінованим лікуванням мемантином та іАХЕ.

Об’єкт і методи дослідження

У ретроспективному багатоцентровому дослідженні типу «випадок — контроль» проаналізовано дані 170 пацієнтів віком ≥65 років (34,11% чоловіків) із ХА, які відвідали італійські центри когнітивних розладів і деменції в період з 01.01.2014 до 31.12.2019 р.

Діагноз ХА встановлювали за стандартними критеріями, тобто при поєднанні клінічних та нейропсихологічних показників (оцінка різних показників когнітивної сфери, таких як пам’ять, мова та конструктивний праксис) і даних візуалізації головного мозку (магнітно-резонансна томографія та, за необхідності, позитронно-емісійна томографія) [19, 20].

Лікування зазвичай проводили під наглядом члена сім’ї або опікуна. Мемантин та іАХЕ застосовували в максимально переносимих дозах.

Критерії виключення: попереднє лікування іншими холінергічними прекурсорами (наприклад холіну альфосцерат, холіну бітартрат, L-альфа-гліцерофосфорилетаноламін) або ноотропними препаратами (наприклад гомотаурин).

81 (47,65%) пацієнт приймав перорально натрієву сіль цитиколіну (1000 мг на добу), мемантин та іАХЕ (група дослідження) та 89 (52,35%) пацієнтів — мемантин та іАХЕ (донепезил, ривастигмін або галантамін) (контрольна група). Відвідування проводили на початку (T0), через 6 (T1) і 12 (T2) міс.

На початку дослідження пацієнти або їхні законні представники підписували форми інформованої згоди на участь у дослідженні.

Когнітивні функції оцінювали за допомогою Короткої шкали оцінки психічного статусу (Mini-Mental State Examination — MMSE) [21].

Для оцінки рівня самостійності в повсякденній діяльності з самообслуговування використовували шкали активності повсякденного життя (Activities of Daily Living — ADL) та інструментальної активності в повсякденному житті (Instrumental Activities of Daily Living — IADL). Оцінка за шкалою ADL базується на 6 пунктах (купання, одягання, туалет, пересування, прийом їжі та користування матеріалами, що використовують при нетриманні сечі), з оцінкою від «0» (повна незалежність) до «6» (повна залежність) [22]. Загальна оцінка за шкалою IADL варіює в межах 0–8, де «8» відповідає найвищому рівню незалежності в усіх 8 пунктах (прийом їжі, одягання, контроль роботи сфінктера, робота по дому, приготування їжі, користування телефоном, використання грошей, пересування) [23].

Для оцінки супутніх захворювань та їх впливу застосовували кумулятивну шкалу оцінки захворювань (Cumulative Illness Rating Scale — CIRS). За цією шкалою оцінюють ступінь ураження 13 систем органів організму (серцева, ендокринна/метаболічна, верхній відділ шлунково-кишкового тракту, нижній відділ шлунково-кишкового тракту, сечостатева, печінкова, опорно-руховий апарат, неврологічна, офтальмологічна/отоларингологічна, психіатрична, ниркова, дихальна та судинна) від «0» (немає порушень) до «4» (надзвичайно серйозні порушення) [24].

Настрій оцінювали за короткою формою геріатричної шкали депресії (Geriatric Depression Scale-Short form — GDS-S), надаючи відповіді у форматі «Так/Ні» за 15 пунктами, вибраними з довгої форми GDS. 10 із цих пунктів вказують на наявність депресії при позитивній відповіді та 5 — на наявність депресії при негативній відповіді [25]. Цю форму можна заповнити приблизно за 5–7 хв, що оптимально для осіб похилого віку, яким важко зосередитися протягом тривалого часу.

Психіатричні симптоми оцінювали за нейропсихіатричним опитувальником (Neuropsychiatric Inventory — NPI), який базується на опитуванні осіб, які доглядають за пацієнтами, і охоплює 12 психіатричних симптомів (марення, галюцинації, депресивний настрій, тривога, збудження, ейфорія, апатія, дратівливість, розгальмованість, аномальна рухова поведінка, порушення поведінки вночі та зміни харчової поведінки), для яких частоту і тяжкість оцінюють у межах 1–3 (вищі показники вказують на більшу частоту та тяжкість) [26]. Загальний бал для кожного симптому отримують шляхом множення частоти на ступінь тяжкості.

Донепезил у формі таблеток застосовували перорально (5–10 мг на добу), ривастигмін — у формі трансдермальних пластирів (4,6–9,5–13,3 мг на добу), галантамін у формі капсул пролонгованого вивільнення — перорально (8–16–24 мг на добу).

Побічні ефекти реєстрували під час кожного візиту.

Основною метою було оцінити, чи сповільнює комбіноване лікування цитиколіном, мемантином та іАХЕ перебіг когнітивних порушень. Вторинним результатом була оцінка: а) впливу комбінованого лікування на показники ADL, IADL, GDS та NPI; б) безпеки та побічних реакцій лікарських засобів та в) можливих взаємодій цитиколіну, мемантину та іАХЕ з іншими препаратами.

Дослідження відповідало італійським вимогам до проведення досліджень, принципам, закріпленим у Гельсінській декларації 1964 р. (www.wma.net), а також Міжнародним етичним рекомендаціям для проведення біомедичних досліджень із залученням людей (International Ethical Guidelines for Biomedical Research Involving Human Subjects) та Міжнародним рекомендаціям для етичної перевірки епідеміологічних досліджень (International Guidelines for Ethical Review for Epidemiological Studies) (www.cioms.ch). Залучено Комітет з етики; жодних заперечень не було.

Отримані дані виражені як середнє ± стандартне відхилення. Проведено дисперсійний аналіз (ANOVA) для демографічної та комплексної геріатричної оцінки, відмінності між середніми значеннями порівнювали за допомогою ANOVA, парного t-критерію Стьюдента або критерію χ². Повторне вимірювання ANOVA застосовували для оцінки відмінностей у змінах між середніми значеннями даних на початковому рівні, T1 і T2.

Вважали, що значущі відмінності наявні при p<0,05. Усі аналізи проводили за допомогою програмного забезпечення «Statistical Package for the Social Sciences», версія 20.0 для Windows.

Результати

Основні характеристики пацієнтів наведені в табл. 1. На початковому етапі не виявлено суттєвих відмінностей щодо віку, статі, рівня освіти, даних за шкалами MMSE, ADL, IADL, CIRS, GDS та NPI. Середній бал за MMSE становив 14,61±2,79.

Таблиця 1. Основні характеристики пацієнтів на початку дослідження

У досліджуваній та контрольній групах порівнювали основні змінні під час запланованих візитів (T0, T1 і T2). Стосовно балів за MMSE, не виявлено статистично значущої різниці між групами на етапах T0 та T1: T0 — 14,88±2,95 та 14,37±2,63 відповідно (p=НД), T1 — 14,95±2,63 та 14,19±2,81 відповідно (p=НД). Загальний бал за MMSE був статистично значуще вищим на етапі T2 у групі дослідження (15,09±3,00) порівняно з контрольною (14,03±2,92); p=0,022 (табл. 2).

Таблиця 2. Дані за шкалою MMSE на початку дослідження (T0), через 6 (T1) та 12 (T2) міс

У групі дослідження виявлена статистично значуща тенденція до зростання між T0 і T2 (14,88±2,95 проти 15,09±3,00; p=0,040; табл. 3). Навпаки, у контрольній групі зниження сумарних балів за MMSE було статистично значущим між T0 і T2 (14,37±2,63 проти 14,03±2,92; p=0,024; табл. 3).

Таблиця 3. Порівняльна оцінка за шкалою MMSE на початку (T0), через 6 (T1) та 12 (T2) міс

Крім того, порівнювали показники MMSE у групі дослідження, щоб оцінити можливі відмінності між трьома різними іАХЕ; статистично значущої різниці не виявлено.

Серед побічних ефектів, що відмічали у пацієнтів, які отримували комбіноване лікування, зафіксували збудження у двох, шлункову непереносимість — у двох та неспокій — у одного пацієнта (табл. 4). Усі побічні явища були самообмежувальними і не потребували припинення лікування.

Таблиця 4. Побічні ефекти, про які повідомляли

Обговорення

Наскільки відомо, дослідження CITIMEA — перше, в якому застосовували комбіновану терапію цитиколіном, мемантином та іАХЕ. Результати цього обсерваційного ретроспективного багатоцентрового дослідження показали, що така терапія ефективна щодо когнітивних функцій у пацієнтів літнього віку із ХА. Натомість статистично значущого поліпшення загальних показників за шкалами ADL, IADL, GDS та NPI в ньому не виявлено. У пацієнтів групи дослідження відмічали статистично значуще підвищення загального балу за MMSE, а також статистично значущі відмінності порівняно з пацієнтами контрольної групи після 12 міс лікування.

Найбільші переваги зазвичай виявляють тільки після тривалого прийому цитиколіну, що підтверджено, зокрема, у дослідженні Citicholinage, у якому користь щодо когнітивних функцій при додаванні цитиколіну до мемантину зафіксовано лише після 9 міс лікування [17]. У дослідженні CITIMEA загальний бал за MMSE підвищився на 0,21 після 12 міс лікування. Клінічне значення цього статистично значущого зростання в тому, що у пацієнтів із ХА загальний бал за MMSE через 12 міс погіршується за відсутності терапії.

Крім того, у раніше опублікованих дослідженнях, таких як CITIMEM та CITIRIVAD, в яких оцінювали ефективність комбінованої терапії у пацієнтів із ХА, додавання цитиколіну до іАХЕ зумовило покращання балу за MMSE, тоді як жоден із іАХЕ сам по собі не був здатний зупинити погіршення за MMSE. Так, у дослідженні CITIRIVAD комбінація цитиколін + ривастигмін була більш ефективною, ніж ривастигмін окремо [16], а у дослідженні CITIMEM комбінація цитиколін + мемантин — більш ефективною, ніж мемантин окремо [18]. У цих двох дослідженнях збільшення загального балу за MMSE, вираженого в абсолютних величинах, було дуже низьким, підтверджуючи, що користь від додавання цитиколіну полягала в основному в уповільненні прогресування захворювання.

З іншого боку, ефективність цитиколіну як допоміжного препарату добре зрозуміла, якщо порівняти дослідження MEMAGE і CITIMEA. Так, у 240 пацієнтів із ХА, яких спостерігали протягом 6 міс, комбінована терапія мемантин + іАХЕ була більш ефективною щодо когнітивних функцій, ніж тільки іАХЕ, але лише через 3–6 міс лікування. Статистично значущих відмінностей при порівнянні загального балу за MMSE на початковому рівні та через 6 міс не виявлено. Цитиколін у дослідженні MEMAGE не застосовували [9].

У дослідженні CITIMEA статистично значущого покращання загальних показників за ADL, IADL, GDS та NPI не виявлено. Таке поліпшення відсутнє в усіх опублікованих дослідженнях, в яких оцінювали ефективність комбінованої терапії у пацієнтів із ХА.

Існує зворотний зв’язок між балами за MMSE та ADL/IADLs від слабкого до помірного, таким чином у пацієнтів з ХА з нижчими балами за MMSE вища ймовірність розвитку порушень за ADL/IADL. Крім того, оцінку зорово-просторового сприйняття й оцінку виконавчих функцій за MMSE вважають найбільш прогнозними щодо функціональних здібностей. Нейробіологічні особливості, що лежать в основі порушень, оцінених за ADL та IADL, досі не встановлені. Так, є припущення, що складна діяльність повсякденного життя пов’язана зі специфічною регіональною нейродегенерацією [27]. Відсутність цих оцінок у дослідженні CITIMEA може бути його обмеженням.

Цитиколін в організмі перетворюється на цитидин та холін [15]. Холін необхідний для транспортування жирів у клітини та з них і є попередником як ацетилхоліну — нейромедіатора, необхідного для низки функцій головного мозку, включаючи навчання та пам’ять, так і фосфатидилхоліну — основної складової всіх біологічних мембран [27–29]. Найбільш виражені переваги лікування цитиколіном, ймовірно, пов’язані з активацією біосинтезу фосфоліпідів у мембранах нейронів, посиленням метаболізму в головному мозку та нейропротекторними ефектами при гіпоксії та ішемії [30]. З іншого боку, фосфоліпіди є основними складовими клітинних мембран і мають першочергове значення для підтримки гомеостазу, активності пов’язаних з мембраною ферментів, поєднання рецепторної та внутрішньоклітинної сигналізації та проведення нервового імпульсу. Синтез 80% фосфоліпідів у центральній нервовій системі можна контролювати, змінюючи концентрацію цитиколіну [31]. Нарешті, цитиколін є агоністом α7-нікотинових ацетилхолінових рецепторів [32].

Цікавою робочою гіпотезою є можливість того, що ефективність ЦДФ-холіну може бути пов’язана з експресією сиртуїну 1 (SIRT1). Сиртуїни — NAD-залежні деацетилази, які чинять захисну дію при деяких вікових захворюваннях, таких як онкологічна патологія, цукровий діабет, серцево-судинні та нейродегенеративні захворювання [33]. В експериментальних дослідженнях доведено, що цитиколін підвищує експресію білка SIRT1 [34]. SIRT1 також може активувати транскрипцію так званої хорошої секретази ADAM10 [35]. На сьогодні вплив цитиколіну на SIRT1 у людей усе ще обговорюється.

Дослідження CITIMEA має деякі обмеження, пов’язані з особливостями дизайну, зокрема відсутністю попереднього відбору учасників, який міг би виключити потенційно складних для лікування пацієнтів, з іншого боку, повністю дотримана чисельна репрезентативність вибірки.

Висновок

На сьогодні, з огляду на обмеженість лікувальних підходів, пошук стратегій, які показали свою ефективність і максимізують дію доступних ліків, може сприяти досягненню ефективної і безпечної терапевтичної відповіді.

За результатами дослідження CITIMEA, комбінація цитиколін + мемантин + іАХЕ може розглядатися як варіант посилення корисних ефектів холінергічної терапії у пацієнтів із ХА. Ця потрійна комбінація виявилася корисною щодо когнітивних показників порівняно із застосуванням лише мемантину та іАХЕ, без значних побічних реакцій.

Список використаної літератури

1. Alzheimer’s Association (2015) Alzheimer’s disease facts and figures. Alzheimers Dement 11, 332Y84.

2. Anand R., Gill K.D., Mahdi A.A. (2014) Therapeutics of Alzheimer’s disease: Past, present and future. Neuropharmacology, 76 Pt. A: 27–50.

3. Clodomiro A., Gareri P., Puccio G. et al. (2013) Somatic comorbidities and Alzheimer’s disease treatment. Neurol. Sci., 34: 1581–1589.

4. Tariot P.N., Farlow M.R., Grossberg G.T.; Memantine Study Group (2004) Memantine treatment in patients with moderate to severe Alzheimer disease already receiving donepezil: A randomized controlled trial. JAMA, 291: 317–324.

5. Cummings J.L., Schneider E., Tariot P.N., Graham S.M.; Memantine MEM-MD-02 Study Group (2006) Behavioral effects of memantine in Alzheimer disease patients receiving donepezil treatment. Neurology, 67: 57–63.

6. Gauthier S., Molinuevo L. (2012) Benefits of combined cholinesterase inhibitor and memantine treatment in moderate — severe Alzheimer’s disease. Alzheimer Dement., 9: 326–331.

7. Atri A., Shaughnessy L.W., Locascio J.J., Growdon J.H. (2008) Long-term course and effectiveness of combination therapy in Alzheimer disease. Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 22: 209–221.

8. Lopez O.L., Becker J.T., Wahed A.S. et al. (2009) Long-term effects of the concomitant use of memantine with cholinesterase inhibition in Alzheimer disease. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry, 80: 600–607.

9. Gareri P., Putignano D., Castagna A. et al. (2014) Retrospective study on the benefits of combined Memantine and cholinEsterase inhibitor treatMent in AGEd Patients affected with Alzheimer’s disease: The MEMAGE study. J. Alzheimers Dis., 41: 633–640.

10. Periclou A.P., Ventura D., Sherman T. et al. (2004) Lack of pharmacokinetic or pharmacodynamic interaction between memantine and donepezil. Ann. Pharmacother., 38: 1389–1394.

11. Shua-Haim J., Smith J., Picard F. et al. (2008) Steady-state pharmacokinetics of rivastigmine in patients with mild to moderate Alzheimer’s disease not affected by coadministration of memantine: An open-label, crossover, single-centre study. Clin. Drug Investig., 28: 361–374.

12. Secades J.J., Frontera G. (1995) CDP-choline: Pharmacological and clinical review. Methods Find Exp. Clin. Pharmacol., 17 (Suppl. B): 1–54.

13. Fioravanti M., Yanagi M. (2005) Cytidinediphosphocholine (CDP-choline) for cognitive and behavioural disturbances associated with chronic cerebral disorders in the elderly. Cochrane Database Syst. Rev., 18: CD000269.

14. Hurtado O., Lizasoain I., Moro M.A. (2011) Neuroprotection and recovery: Recent data at the bench on citicoline. Stroke, 42 (Suppl. 1): S33–S35.

15. Gareri P., Castagna A., Cotroneo A.M. et al. (2015) The role of citicoline in cognitive impairment: Pharmacological characteristics, possible advantages, and doubts for an old drug with new perspectives. Clin. Interv. Aging, 10: 1421–1429.

16. Castagna A., Cotroneo A.M., Ruotolo G., Gareri P. (2016) The CITIRIVAD study: CITIcoline plus RIVAstigmine in elderly patients affected with dementia study. Clin. Drug Invest., 36: 1059–1065.

17. Gareri P., Castagna A., Cotroneo A.M. et al. (2017) The Citicholinage study: Citicoline plus cholinesterase inhibitors in aged patients affected with Alzheimer’s disease study. J. Alzheimers Dis., 56: 557–565.

18. Gareri P., Cotroneo A.M., Orsitto G., Putignano S. (2020) The CITIMEM study: A pilot study. Optimizing pharmacological treatment in dementia. Arch. Gerontol. Geriatr., 89: 104073.

19. McKhann G.M., Knopman D.S., Chertkow H. et al. (2011) The diagnosis of dementia due to Alzheimer’s disease: Recommendations from the National Institute on Aging — Alzheimer’s Association workgroups on diagnostic guidelines for Alzheimer’s disease. Alzheimers Dement., 7: 263–269.

20. Dubois B., Feldman H.H., Jacova C. et al. (2010) Revising the definition of Alzheimer’s disease: A new lexicon. Lancet Neurol., 9: 1118–1127.

21. Folstein M.F., Folstein S.E., McHugh P.R. (1975) «Mini-mental state». A practical method for grading the cognitive state of patients for the clinician. J. Psychiatr. Res., 12: 189–198.

22. Katz S., Ford A.B., Moskowitz R.W. et al. (1961) Studies of illness in the aged. The index of ADL: A standardized measure of biological and psychosocial function. JAMA, 185: 914–919.

23. Lawton M.P., Brody E.M. (1969) Assessment of older people: Self-maintaining and instrumental activities of daily living. Gerontologist, 3: 179–186.

24. Linn B.S., Linn M.W., Gurel L. (1968) Cumulative illness rating scale. J. Am. Geriatr. Soc., 16: 622–626.

25. Rinaldi P., Mecocci P., Benedetti C. et al. (2003) Validation of the five-item geriatric depression scale in elderly subjects in three different settings. J. Am. Geriatr. Soc., 51: 694–698.

26. Cummings J.L., Mega M., Gray K. et al. (1994) The Neuropsychiatric Inventory: Comprehensive assessment of psychopathology in dementia. Neurology, 44: 2308–2314.

27. Jutten R.S., Dicks E., Vermaat L. et al. (2019) Impairment in complex activities of daily living is related to neurodegeneration in Alzheimer’s disease-specific regions. Neurobiol. Aging, 75: 109–116.

28. Amenta F., Carotenuto A., Fasanaro A.M. et al. (2012) The ASCOMALVA trial: Association between the cholinesterase inhibitor donepezil and the cholinergic precursor choline alphoscerate in Alzheimer’s disease with cerebrovascular injury: Interim results. J. Neurol. Sci., 322: 96–101.

29. Synoradzki K., Grieb P. (2019) Citicoline: A superior form of choline? Nutrients , 11: 1569.

30. Cotroneo A.M., Castagna A., Putignano S. et al. (2013) Effectiveness and safety of citicoline in mild vascular cognitive impairment: The IDEALE study. Clin. Interv. Aging, 8: 131–137.

31. Saver J.L. (2008) Citicoline: Update on a promising and widely available agent for neuroprotection and neurorepair. Rev. Neurol. Dis., 5: 167–177.

32. Choueiry J., Blais C.M., Shah D. et al. (2019) Combining CDPcholine and galantamine: Effects of a selective α7 nicotinic acetylcholine receptor agonist strategy on P50 sensory gating of speech sounds in healthy volunteers. J. Psychopharmacol., 33: 688–699.

33. Donmez G., Outeiro T.F. (2013) SIRT1 and SIRT2: Emerging targets in neurodegeneration. EMBO Mol. Med., 5: 344–352.

34. Hurtado O., Hern´andez-Jim´enez M., Zarruk J.G. et al. (2013) Citicoline (CDPcholine) increases Sirtuin1 expression concomitant to neuroprotection in experimental stroke. J. Neurochem., 126: 816–819.

35. Zhang F., Wang S., Gan L. et al. (2011) Protective effects and mechanisms of sirtuins in the nervous system. Prog. Neurobiol., 95: 373–395.

*Castagnaa A., Fabbob A., Manzoc C. et al. (2021) A Retrospective Study on the Benefits of Combined Citicoline, Memantine, and Acetylcholinesterase Inhibitor Treatments in Older Patients Affected with Alzheimer’s Disease. J. Alzheimer’s Dis., 79(2021): 1509–1515. DOІ: 10.3233/JAD-201211.