Міастенія та вагітність: огляд проблеми

Вступ

Міастенія залишається актуальною проблемою сучасної неврології, зважаючи на зростаючу захворюваність і поширеність цього захворювання, а також його потенційну курабельність.

Міастенія (myasthenia gravis, хвороба Ерба — Гольдфлама) — прогресуюче аутоімунне захворювання, яке характеризується патологічною стомлюваністю та слабкістю скелетних м’язів, які виникають внаслідок ураження нервово-м’язових синапсів аутоантитілами (ААТ), що у результаті призводить до порушення м’язового скорочення. Основною антигенною мішенню для цих ААТ є нікотинові ацетилхолінові рецептори (nicotinic acetylcholine receptors— nAChRs). Іншими антигенними мішенями можуть бути м’язово-специфічна тирозинкіназа (muscle-specific tyrosine kinase — MuSK), ріанодинові рецептори (ryanodine receptors), тітин, ліпопротеїнзв’язувальний протеїн 4-го типу (lipoprotein receptor-related protein 4 — LRP4). Зазначені антигени локалізуються на постсинаптичній мембрані нервово-м’язового синапсу [1, 2].

Епідеміологія

Дані про поширеність міастенії значно варіюють. В усьому світі поширеність міастенії становить 40–180 випадків на 1 млн, щорічна захворюваність — 4–12 на 1 млн населення [3]. Показники захворюваності та поширеності постійно підвищуються, що пов’язано з розширенням можливостей діагностики, збільшенням середньої тривалості життя, зниженням смертності від міастенії. Характерний пік захворюваності у віці близько 30 років, частіше у жінок, і стійке підвищення захворюваності у чоловіків віком >50 років.

Особливості клінічних проявів міастенії у вагітних, вплив захворювання на перебіг вагітності

Зазвичай пацієнти з міастенією скаржаться на слабкість різних груп м’язів, яка посилюється після фізичного навантаження цієї групи м’язів або у другій половині дня. Найчастіше захворювання маніфестує з ураження екстраокулярних м’язів (диплопія, птоз — 60% випадків захворювання, обмеження руху очних яблук, лагофтальм), пізніше (при генералізованій формі) приєднуються патологічна стомлюваність та слабкість м’язів кінцівок та бульбарних м’язів. Порушень чутливості, змін сухожильних рефлексів у хворих не виявляють. Ураження екстраокулярних м’язів частіше є асиметричним, тоді як ураження кінцівок — симетричним, зачіпаючи більшою мірою проксимальну частину кінцівки.

Залежно від виявлення у пацієнтів із міастенією в плазмі крові ААТ до тих чи інших мішеней виділяють певні підгрупи захворювання (табл. 1) [4–6].

Таблиця 1. Імунологічні підтипи міастенії

Перші прояви міастенії можуть дати про себе знати в період вагітності або в післяпологовий період [7]. Перебіг міастенії в період вагітності є дуже мінливим і непередбачуваним, тому підхід до ведення вагітних з міастенією потребує особливо ретельної уваги. Узагальнені результати досліджень, проведених останніми роками та присвячених особливостям клінічних проявів міастенії у вагітних та впливу захворювання на перебіг вагітності, представлені у табл. 2 [8–10].

Таблиця 2 Закономірності прояву міастенії в період вагітності та вплив захворювання на перебіг вагітності [8–10]

MGFA (Myasthenia Gravis Foundation of America) — Американський фонд міастенії.

Вплив вагітності на прояви міастенії значно варіює і є суто індивідуальним процесом як серед різних жінок, так і щодо кожної наступної вагітності однієї жінки [11].

Враховуючи підвищення частоти загострень міастенії в період вагітності у перші 2–3 роки після встановлення діагнозу рекомендують відкласти настання вагітності на цей період. При плануванні вагітності, в період вагітності та пологів пацієнтки потребують більш частого, ретельного спостереження невролога та адекватно підібраної терапії. Прогнозувати прояви захворювання в період вагітності складно, оскільки їм властивий поліморфізм, на що вказує відсутність кореляційних зв’язків між тяжкістю симптомів до зачаття, тривалістю захворювання та збільшенням вираженості симптоматики в період вагітності, а також відсутність залежності від характеру проявів у період попередніх вагітностей [12].

Зазначимо, що при міастенії немає підвищеного ризику мимовільного патологічного переривання вагітності. Незважаючи на те що міастенія не призводить до підвищення ризику виникнення ускладнень в період вагітності, у 30% пацієнток є ймовірність виникнення труднощів на етапі пологів [11, 12].

29% новонароджених з неонатальною міастенією схильні до артрогрипозу, який клінічно виявляється непрогресуючими контрактурами у ≥2 суглобах. Причин цього стану може бути декілька, включаючи нервово-м’язову патологію. Тяжкість артрогрипозу варіабельна: від незначних контрактур до неонатальної смерті. Також як і при неонатальній мастенії, зв’язок між титром ААТ до nAChRs у крові матері, класом, тяжкістю проявів у неї симптомів міастенії та ймовірністю виникнення артрогрипозу відсутній. Проте він вищий за наявності в анамнезі артрогрипозу плода в період попередньої вагітності [13].

Особливості перебігу пологів у вагітних з міастенією

Вибір тактики розродження залежить від ступеня тяжкості міастенії. Так чи інакше, перевагу надають пологам через природні пологові шляхи. Міастенія сама по собі не є показанням до абдомінального розродження (табл. 3) [8–10], проте це рішення може бути ухвалене за умов стандартних акушерських показань або наявності проявів клінічно суттєвих загострень.

Таблиця 3. Акушерські та неонатальні ускладнення при міастенії [8–10]

Переривання вагітності за медичними показаннями проводять незалежно від термінів у разі прогресуючого збільшення вираженості міастенічної симптоматики з явищами декомпенсації, порушенням життєво важливих функцій, а також за наявності супутньої тяжкої екстрагенітальної патології. Загальний стан матері не є предиктором розвитку ускладнень під час пологів (див. табл. 3), серед яких найпоширеніші — збільшення тривалості пологів та респіраторний дистрес-синдром новонароджених [9].

Оскільки другий період пологів — період вигнання — є керованим активним процесом за рахунок скорочення породіллю смугастих м’язів у момент потугів, ймовірне виникнення на цьому етапі м’язової слабкості, що може спричинити необхідність використання акушерських щипців чи вакуумного екстрактора з метою сприяння розродженню (див. табл. 3).

Внутрішньовенне або внутрішньом’язове введення антихолінестеразних препаратів (АХЕП) є доцільним, але потребує обережності при переході від перорального застосування: доза 60 мг перорального піридостигміну еквівалентна 2 мг піридостигміну внутрішньовенно, 1,5 мг неостигміну внутрішньом’язово або 2 мг внутрішньовенно.

Усунення прееклампсії є досить складним завданням, оскільки застосування сульфату магнію здатне посилити симптоми міастенії, що в подальшому може призвести до розвитку міастенічного кризу, отже, цей препарат слід застосовувати з особливою обережністю [14].

Певні лікарські препарати, такі як анестетики, теоретично можуть несприятливо вплинути на прояви міастенії під час пологів. За даними дослідження, серед 35 вагітностей у 22 випадках проведено спінальну анестезію, у 2 — місцеву. В обох випадках ускладнень не виявлено [9].

Особливості діагностики міастенії

Обов’язковою діагностичною процедурою при встановленні діагнозу міастенії в період вагітності є тест на наявність AАТ до nAChRs. Якщо їх не виявлено, слід провести тест на наявність ААТ до MuSK. За відсутності ААТ проводять електроміографію. Комп’ютерну томографію/магнітно-резонансну томографію переднього середостіння з метою виключення або підтвердження наявності тимоми слід відкласти на післяпологовий період, оскільки в період вагітності хірургічне лікування в більшості випадків не проводять, а ефект від тимектомії настає лише через 6 міс [18].

Принципи лікування міастенії в період вагітності

Лікувальний підхід включає симптоматичну, імуномодулювальну короткострокову терапію та хірургічне лікування. Проблема терапії цього захворювання в період вагітності полягає у виборі оптимального патогенетично обґрунтованого комплексного лікування мінімально ефективними дозами ліків із передбаченням можливості їх негативного впливу на плід.

Симптоматична терапія включає застосування АХЕП. Препарат вибору в період вагітності — піридостигмін, який виявляє достатню ефективність контролю симптомів міастенії у пацієнток з легкими проявами хвороби або з ізольованою очною формою захворювання. Дозу препарату <600 мг на добу вважають безпечною для плода. Слід уникати (за можливості) парентерального застосування АХЕП, оскільки існує ризик посилення скоротливості матки [15].

Хоча міастенія сама по собі не впливає на фертильність, імуносупресивна терапія може чинити негативний вплив на цей аспект. Обговорення з неврологом планування вагітності у жінки з міастенією має починатися при первинному плануванні імуносупресивної терапії [16]. Якщо пацієнтка вже вагітна, при припиненні цієї терапії ризик загострення або розвитку міастенічного кризу часто переважує ризик небажаного впливу лікарського препарату на плід. Більшість рекомендацій щодо безпеки цієї групи препаратів базується або на ретроспективному аналізі, або на дослідженнях за участю тварин, або пов’язана з досвідом застосування такої терапії в період вагітності при інших захворюваннях. До препаратів 1-ї лінії імуномодулювальної терапії належать глюкокортикостероїди (ГКС) та азатіоприн. Показання до припинення застосування ГКС як у період планування вагітності, так і в період вагітності відсутні [17].

Перевагу надають ГКС, оскільки від інших препаратів слід очікувати довгострокового настання ефекту разом з ризиком для плода. Преднізолон включають у терапію при недостатньому та неефективному контролі симптомів при застосуванні піридостигміну. Він чинить мінімальну тератогенну дію з незначно підвищеним ризиком розвитку хейлосхізису при застосуванні в I триместр [7].

Застосування максимальної терапевтичної дози ГКС може стати причиною передчасного розриву плодових оболонок або розвитку гестаційного діабету. Застосування дози ГКС <20 мг на добу призводить до низького вмісту препарату в грудному молоці і не пов’язане з негативним впливом на дитину [16].

Якщо пацієнтка приймає раніше призначений азатіоприн та циклоспорин, то через відносну безпеку їх застосування в період вагітності не варто відміняти прийом цих препаратів. Інформацію про тератогенну дію азатіоприну у тварин спростував клінічний досвід застосування цього препарату жінками, які перенесли трансплантацію органів [16, 18]. Проте застосування азатіоприну також пов’язане із впливом на внутрішньоутробний розвиток плода та передчасними пологами. Ризик імуносупресії та панцитопенії у плода при застосуванні цього препарату пояснюється індукуванням ним Т- та В-лімфопенії. Грудне вигодовування на тлі прийому азатіоприну вважають безпечним [16, 19].

Мофетилу мікофенолат — препарат 2-ї лінії, механізм дії якого базується на пригніченні реплікації В- та Т-клітин. Застосування мофетилу мікофенолату асоціюється з підвищеним ризиком мимовільного патологічного переривання вагітності в I триместр та має бути припинено за 6 тиж до зачаття. Також відзначають зростання ризику вроджених вад, у тому числі хейлосхізису, вад розвитку зовнішнього вуха, дистальної частини кінцівок, стравоходу, нирок та центральної нервової системи. Безпека грудного вигодовування при застосуванні мофетилу мікофенолату не з’ясована [16, 18].

До препаратів 3-ї лінії імуномодулювальної терапії відносять циклоспорин, циклофосфамід, метотрексат та ритуксимаб. Циклоспорин не виявив тератогенного ефекту, але можливий ризик затримки внутрішньоутробного розвитку при його застосуванні. Немає протипоказань до застосування препарату при грудному вигодовуванні. Метотрексат, у свою чергу, зумовлює тератогенні ефекти: його застосування пов’язане з підвищеним ризиком мимовільного переривання вагітності, тому застосування препарату має бути припинено за 3 міс до зачаття [16]. Вплив ритуксимабу на фертильність недостатньо вивчений, проте на підставі описаної серії випадків вагітності, серед якої відзначали дві неускладнені вагітності у 2 пацієнток, які раніше проходили лікування ритуксимабом, рекомендують застосування контрацепції протягом 12 міс з моменту останнього застосування препарату. В період годування грудьми застосування препарату слід уникати, оскільки його безпека наразі не доведена [20].

Короткострокова терапія у разі швидкопрогресуючого наростання симптоматики міастенії або для купірування міастенічного кризу включає застосування плазмаферезу і внутрішньовенне введення імуноглобуліну [21]. Теоретично плазмаферез може призвести до передчасних пологів через його вплив на гормональний статус. Елімінація при плазмаферезі факторів згортання крові та імуноглобуліну G може призвести до підвищеного ризику кровотечі та інфекційних захворювань. Однак незважаючи на ці теоретично можливі ускладнення, цей метод терапії широко і успішно застосовують за показаннями у вагітних з міастенією та іншими аутоімунними захворюваннями [22].

Для контролю симптоматики міастенії, що не піддається лікуванню піридостигміном і ГКС, також можна застосовувати внутрішньовенно імуноглобулін, що зумовлює нейтралізацію активованого комплементу, ААТ, модуляції прозапальних цитокінів і т.ін. Безпеку внутрішньовенного введення імуноглобуліну у вагітних з міастенією не досліджували, але можна брати до уваги дані досліджень його застосування при інших неврологічних аутоімунних захворюваннях, зокрема розсіяному склерозі [9].

Хірургічний метод лікування міастенії — тимектомія. Тимомаасоційована міастенія є паранеопластичним захворюванням і становить 10–15% випадків міастенії, практично в усіх виявляють nAChRs-ААТ та генералізовану форму захворювання. У близько 30% пацієнтів з тимомою розвивається міастенія, а ще у більшої кількості відзначається наявність nAChRs-ААТ за відсутності клінічної картини міастенії [23]. Тимектомія сприяє зменшенню вираженості клінічних проявів захворювання, скороченню застосування імунодепресантів як терапії. Застосування цього варіанту лікування рекомендують пацієнтам віком <65 років [24]. Якщо ж пацієнтка з міастенією планує вагітність, але тимектомію у неї не виконували, слід розглянути її проведення в рамках оптимізації контролю за вагітністю до її початку [25]. Пацієнти з тимектомією мають нижчу ймовірність прояву неонатальної міастенії у новонародженого. Згідно з певними дослідженнями, ця можливість знижується вдвічі. З іншого боку, тимектомія не впливає на наявність ускладнень під час пологів [8].

Не слід застосовувати препарати, що погіршують перебіг міастенії: аміноглікозиди (гентаміцин, стрептоміцин, канаміцин, мономіцин, тобраміцин, сизоміцин, амікацин), макроліди (доксициклін, еритроміцин, тетрациклін, азитроміцин), фторхінолони (еноксацин, норфлоксацин, ципрофлоксацин, офлоксацин), препарати налідиксової кислоти та ін. [14].

Висновок

Поширеність міастенії серед жінок досить висока. З огляду на те що хвороба не впливає на фертильність, не можна виключити появу симптомів захворювання у репродуктивному віці. Настання вагітності та післяпологовий період можуть стати тригерами, що ведуть до загострення, ремісії або подальшого прогресування симптомів міастенії. Прогнозування проявів захворювання в період вагітності досить обмежене, оскільки перебіг міастенії у цей період є поліморфним, на що вказує відсутність кореляційних зв’язків між тяжкістю симптомів до зачаття, тривалістю захворювання та збільшенням вираженості симптоматики в період вагітності, а також незалежність від характеру проявів у період попередніх вагітностей. При плануванні, настанні вагітності та пологах пацієнтки потребують більш частого ретельного спостереження невролога та коректної індивідуально підібраної оптимальної комплексної терапії із застосуванням мінімально ефективних доз препаратів з урахуванням можливості їх негативного впливу на плід. Враховуючи підвищення частоти загострень у період вагітності у перші 2–3 роки після встановлення діагнозу рекомендують відкласти настання вагітності на цей період. Міастенія сама по собі не є абсолютним протипоказанням до вагітності.

Список використаної літератури

1. Hong Y., Zisimopoulou P., Trakas N. et al. (2017) Multiple antibody detection in ‘seronegative’ myasthenia gravis patients. Eur. J. Neurol., 24(6): 844–850. doі.org/10.1111/ene.13300.

2. Yan M., Xing G.-L., Xiong W.-C., Mei L. (2018) Agrin and LRP4 antibodies as new biomarkers of myasthenia gravis. Ann. New York Acad. of Sci., 1413(1): 126–135. doі.org/10.1111/nyas.13573.

3. Carr A.S., Cardwell C.R., McCarron P.O., McConville J. (2010) A systematic review of population based epidemiological studies in Myasthenia Gravis. BMC Neurol., 10(1): doі.org/10.1186/1471-2377-10-46.

4. Kalidindi M., Ganpot S., Tahmesebi F. et al. (2007) Myasthenia Gravis and pregnancy. J. Obstetr. Gynaecol., 27(1): 30–32. doі.org/10.1080/01443610601016842.

5. Berrih-Aknin S., Frenkian-Cuvelier M., Eymard B. (2014) Diagnostic and clinical classification of autoimmune myasthenia gravis. J. Autoimmun., 48–49: 143–148. doі.org/10.1016/j.jaut.2014.01.003.

6. Renton A.E., Pliner H.A., Provenzano C. et al. (2015) A genome-wide association study of Myasthenia Gravis. JAMA Neurol., 72(4): 396. doі.org/10.1001/jamaneurol.2014.4103.

7. Ciafaloni E., Massey J.M. (2004) Myasthenia Gravis and pregnancy. Neurol. Clin., 22(4): 771–782. doі.org/10.1016/j.ncl.2004.06.003.

8. Braga A.C., Pinto C., Santos E., Braga J. (2016) Myasthenia gravis in pregnancy: Experience of a Portuguese center. Muscle Nerve, 54(4): 715–720. doі.org/10.1002/mus.25095.

9. Ducci R.D., Lorenzoni P.J., Kay C.S.K. et al. (2017) Clinical follow-up of pregnancy in myasthenia gravis patients. Neuromuscul. Dis., 27(4): 352–357. doі.org/10.1016/j.nmd.2017.01.021.

10. Wen J.-C., Liu T.-C., Chen Y.-H. et al. (2009) No increased risk of adverse pregnancy outcomes for women with myasthenia gravis: A nationwide population-based study. Eur. J. Neurol., 16(8): 889–894. doі.org/10.1111/j.1468-1331.2009.02689.x.

11. Varner M. (2013) Myasthenia Gravis and pregnancy. Clin. Obstetr. Gynecol., 56(2): 372–381. doі.org/10.1097/grf.0b013e31828e92c0.

12. Shimizu Y., Kitagawa K. (2016) Management of myasthenia gravis in pregnancy. Clin. Experiment. Neuroimmunol., 7(2): 199–204. doі.org/10.1111/cen3.12305.

13. Hoff M.J., Midelfart A. (2015) Maternal myasthenia gravis: A cause for arthrogryposis multiplex congenita. J. Child. Orthopaed., 9(6): 433–435. doі.org/10.1007/s11832-015-0690-8.

14. Hamel J., Ciafaloni E. (2018) An update. Neurol. Clin., 36(2): 355–365. doі.org/10.1016/j.ncl.2018.01.005.

15. Sanders D.B., Wolfe G.I., Benatar M. et al. (2016) International consensus guidance for management of Myasthenia Gravis. Neurol., 87(4): 419–425. doі.org/10.1212/wnl.0000000000002790.

16. Durst J.K., Rampersad R.M. (2015) Pregnancy in women with solid-organ transplants. Obstet. Gynecol. Surv., 70(6): 408–418. doі.org/10.1097/ogx.0000000000000194.

17. Leroy C., Rigot J.-M., Leroy M. et al. (2015) Immunosuppressive drugs and fertility. Orphanet J. Rare Dis., 10(1): doі.org/10.1186/s13023-015-0332-8.

18. Götestam Skorpen C., Hoeltzenbein M., Tincani A. et al. (2016) The EULAR points to consider for use of antirheumatic drugs before pregnancy, and during pregnancy and lactation. Ann. Rheumat. Dis., 75(5): 795–810. doі.org/10.1136/annrheumdis-2015-208840.

19. Constantinescu S., Pai A., Coscia L.A. et al. (2014) Breast-feeding after transplantation. Best Pract. Res. Clin. Obstetr. Gynaecol., 28(8): 1163–1173. doі.org/10.1016/j.bpobgyn.2014.09.001.

20. Stieglbauer K., Pichler R., Topakian R. (2017) 10-year-outcomes after rituximab for myasthenia gravis: Efficacy, safety, costs of inhospital care, and impact on childbearing potential. J. Neurol. Sci., 375: 241–244. doі.org/10.1016/j.jns.2017.02.009.

21. Feasby T., Banwell B., Benstead T. et al. (2007) Guidelines on the use of intravenous immune globulin for neurologic conditions. Transf. Med. Rev., 21. doі.org/10.1016/j.tmrv.2007.01.002.

22. Marson P., Gervasi M. T., Tison T. et al. (2015) Therapeutic apheresis in pregnancy: General considerations and current practice. Transf. Apher. Sci., 53(3): 256–261. doі.org/10.1016/j.transci.2015.11.004.

23. Marx A., Pfister F., Schalke B. et al. (2013) The different roles of the thymus in the pathogenesis of the various myasthenia gravis subtypes. Autoimmun. Rev., 12(9): 875–884. doі.org/10.1016/j.autrev.2013.03.007.

24. Wolfe G.I., Kaminski H.J., Aban I.B. et al. (2016) Randomized trial of thymectomy in myasthenia gravis. New Engl. J. Med., 375(6): 511–522. doі.org/10.1056/nejmoa1602489.

25. Norwood F., Dhanjal M., Hill M. et al. (2013) Myasthenia in pregnancy: Best practice guidelines from a UK Multispecialty Working Group. J. Neurol. Neurosurg. Psychiatr., 85(5): 538–543. doі.org/10.1136/jnnp-2013-305572.