Міжнародні настанови з лікування тривоги: чи відповідає їм реальна клінічна практика в Україні?

Значна глобальна поширеність тривожних розладів (ТР) та тенденція до зростання захворюваності [1–5], прямий позитивний зв’язок із зовнішніми епідеміологічними і військовими ризиками [6–14], хронічний перебіг, суттєва внутрішньо- та позагрупова коморбідність [3, 15], а також надзвичайний тягар ТР за показниками DALY та економічних витрат, пов’язаний з високим рівнем порушень здоров’я та потребою у медичній допомозі [1–16], зумовлюють використання сучасних та доказових підходів у лікуванні ТР.

Проблема ТР надзвичайно актуальна для нашої країни, яка зараз переживає гіркий досвід послідовної руйнівної дії спочатку пандемії COVID-19, а потім — збройної агресії. Станом на I півріччя 2023 р. у більшості (57%) українців тривожність зафіксовано як одну з топових емоцій.

Встановлено тенденцію до подальшого погіршення психоемоційного стану (приріст ще на 26% осіб з лютого 2023 р.) та поширення вживання алкоголю (82% респондентів), у тому числі «регулярне»/«доволі часте» (18% осіб) [11]. Ці відомості сумісні з даними про взаємозв’язок споживання алкоголю та психічного здоров’я [12–14] та є опосередкованою ознакою високого рівня тривожності в суспільстві, а також схильністю населення до самолікування тривоги.

Сучасні підходи до лікування ТР

Найбільш повно підходи до терапії ТР викладені у клінічних настановах (КН) Національного інституту охорони здоров’я та вдосконалення медичної допомоги Великої Британії (National Institute for Health and Care Excellence — NICE) — відомого лідера з розробки КН високого рівня доказовості (РД), Британської асоціації психофармакології (British Association for Psychopharmacology — BAP), Асоціації тривожних розладів Канади (Anxiety Disorders Association of Canada — ADAC), Всесвітньої федерації товариств біологічної психіатрії (World Federation of Societies of Biological Psychiatry — WFSBP) [17–22]. Для розробки таких КН проводиться систематичний пошук літератури за метааналізами, рандомізованими плацебо-контрольованими дослідженнями (РКД) (найвищі РД — І та ІІ). Дослідження аналізують з використанням міжнародно визнаних інструментів оцінки якості, а рекомендації розглядаються групами експертів (з відповідною оцінкою сили рекомендацій). Також проведено розгляд клінічних протоколів, затверджених Міністерством охорони здоров’я (МОЗ) України [23] та рекомендації для України (адаптація КН NICE за підтримки проєкту «Психічне здоров’я для України» (Mental Health for Ukraine — MH4U), Національного центру співпраці з психічного здоров’я (National Collaborating Centre for Mental Health — NCCMH), МОЗ України) [24].

Останнє десятиріччя характеризується суттєвим проривом у розумінні багатьох психічних розладів, у тому числі ТР. Отримані та узагальнені результати вивчення потенційних біомаркерів ТР в нейровізуалізаційних, клініко-генетичних дослідженнях [25]. Сучасні наукові огляди стосовно кваліфікації та ефективності лікування ТР знайшли відображення у вдосконаленні та доповненні доказової бази КН. У зв’язку з відсутністю доступних даних щодо її оновлення в КН BAP та ADAC за останні 9 років, подальший аналіз немедикаментозних та медикаментозних підходів до терапії ТР розглядали в рамках КН NICE та WFSBP.

Основні принципи вибору раціонального лікування при ТР

Доведена ефективність покрокової допомоги дала змогу включити її до КН NICE: насамперед пропонуються низькоінтенсивні психологічні втручання, а за відсутності бажаного результату, на вибір пацієнта, — високоінтенсивне психологічне втручання (когнітивно-поведінкова терапія (КПТ), релаксаційна терапія) чи медикаментозне лікування [26]. Серед нових загальних принципів лікування, викладених у новій версії КН WFSBP, окремо виділена необхідність розглядання психотерапевтичних та фармакологічних методів лікування як партнерських, а не альтернативних. Це ґрунтується на поглядах, що психотерапія і фармакотерапія, ймовірно, спрямовані на різні ділянки головного мозку, тому припускається їх адитивний ефект [22].

При виборі тактики медикаментозної терапії ТР за КН NICE слід враховувати підтверджену доказову базу, клінічні характеристики препарату (протипоказання, очікувана дія, побічні ефекти — ПЕ), уподобання пацієнта, його особистий досвід лікування, доступність засобу втручання.

Доказова база сучасних підходів до терапії ТР

Обидві КН свідчать про велику базу даних РКД щодо ефективності фармакотерапії при генералізованому ТР (ГТР), панічному розладі/агорафобії (ПРА), соціальній фобії (СФ) або соціальному ТР (СТР), однак щодо специфічних фобій таких досліджень недостатньо, тому перевага надається КПТ. Препарати 1-ї лінії включають селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) та селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну та норадреналіну (СІЗЗСН) (таблиця). При ГТР та СФ/СТР як препарат 2-ї лінії продемонстрував ефективність прегабалін, при ПР — трициклічні антидепресанти (ТЦА) (іміпрамін, кломіпрамін). Інші підходи до лікування не розглядали в якості препаратів 1-ї або 2-ї лінії через відсутність узгоджених з РКД доказів. Не рекомендовано призначення бензодіазепінів (БД), антипсихотиків, седативних антигістамінних препаратів у зв’язку з формуванням залежності, ПЕ, поганою переносимістю на тлі необхідності тривалої терапії (8–12 тиж після покращання стану) [17, 18, 21, 22, 26].

Таблиця. Медикаментозна терапія ТР з урахуванням рівнів доказовості та сили рекомендацій [21]

Ефективність та переносимість основних лікарських засобів для лікування ТР

Загалом дані, наведені КН NICE і WFSBP та у 3 метааналізах (89 досліджень за участю 25 441 пацієнта, рандомізованих щодо 22 різних активних препаратів або плацебо [27], 16 РКД за участю 4549 пацієнтів [28], 1032 оригінальні статті та 30 досліджень [29]), свідчать про переваги есциталопраму та прегабаліну за співвідношенням «висока ефективність/хороша переносимість» порівняно з іншими СІЗЗС, СІЗЗСН, ТЦА та анксіолітиками. Незважаючи на високу ефективність дулоксетину, його переносимість є гіршою, і хоча вказується [27, 28] на ефективність та хорошу переносимість сертраліну, флуоксетину, буспірону, результати обмежені обсягом вибірки. Венлафаксин і БД ефективні, але при їх застосуванні у пацієнтів відмічена схильність до абстинентного синдрому, ризик суїциду, висока токсичність при передозуванні (особливо для венлафаксину) [17]. Крім того, за швидкістю початку дії (вже у 1-й тиждень), частотою відповіді та ремісії есциталопрам виявився значно ефективнішим, ніж циталопрам, флуоксетин, сертралін, венлафаксин та дулоксетин [29].

Зміна стереотипів та вдосконалення клінічної практики

Донедавна «золотим стандартом» у лікуванні ТР вважали транквілізатори бензодіазепінового ряду — «алостеричні модулятори» ГАМК-рецепторів, що опосередковують швидкі інгібуючі постсинаптичні потенціали. Крім ділянки, з якою зв’язується ГАМК, ГАМК-рецептор містить ділянки, на які хімічні речовини можуть впливати та сильно змінювати функцію каналу, саме до них приєднуються БД. БД потенціюють дію ГАМК. Приєднання препарату зумовлює міцніше зв’язування ГАМК з рецептором, що супроводжується підвищенням частоти відкриття хлорного каналу за наявності ГАМК. Збалансована дія ГАМК має вирішальне значення для функціонування головного мозку: надсильне гальмування призводить до коми, надслабке — до судом [30]. Саме завдяки специфіці механізму дії поточні настанови не рекомендують БД у якості препаратів лікування ТР через їх потенційні ПЕ. У метааналізі [31] встановлено вищий рівень смертності серед тих, хто приймає БД, порівняно з інтактними особами. Крім того, тривале застосування БД (≥6 міс) призводить до розвитку толерантності та підвищеного ризику залежності. Також повідомляють про підвищений ризик деменції при тривалому прийомі БД [32]. Нарешті, БД не лікують депресію, яка є частою супутньою патологією при ТР, а також пов’язані з вищим ризиком суїциду у разі коморбідності тривожного і депресивного розладу [33]. Проте у вітчизняній клінічній практиці БД при ТР активно застосовують як симптоматичну терапію, а часто як препарати 1-ї лінії при ТР включені до клінічних протоколів з лікування цієї патології [23].

Альтернативою БД є прегабалін як засіб, що є структурним аналогом ГАМК, має більш сприятливий профіль безпеки і меншу взаємодію з лікарськими засобами. Прегабалін впливає на універсальний механізм формування тривожної симптоматики через зв’язок з субодиницею потенціалзалежних кальцієвих каналів (α2-σ-рецепторами), які беруть участь в етіопатогенезі біполярного розладу, тривоги і безсоння. Ця дія виявляється на рівні кори, а також нижчих структур головного мозку (мигдалина, гіпокамп, гіпоталамус, мозочок). Таким чином, на відміну від локального симптоматичного впливу на окремі ланки нейромедіаторного дисбалансу ГАМК (БД) або серотоніну (буспірон) при ГТР, прегабалін сприяє комплексній корекції нейромедіаторного дисбалансу. Отже, з фармакологічної точки зору прегабалін не має аналогів серед інших засобів для лікування ТР.

Яким генеричним препаратам слід надати перевагу?

Співвідношення оригінальних препаратів та генериків на ринках різних країн неоднорідне, проте в Україні генеричний ешелон має безсумнівну перевагу. Генеричні препарати більш доступні за ціною, але при прийнятті обґрунтованого рішення щодо заміни оригінального лікарського засобу генериком необхідно мати повне уявлення, наскільки перший відрізняється від інших. Деякі генеричні препарати есциталопраму за складом допоміжних компонентів відрізняються від оригінального: один генерик містить полівініловий спирт, другий — стеаринову кислоту, третій — моногідрат лактози. На відміну від них, у препараті есциталопраму Циклокс® виробництва «Кусум Хелтхкер ПВТ ЛТД» повністю відтворено склад оригінального препарату. Так, за результатами відкритого рандомізованого збалансованого з двома схемами лікування, двома послідовностями, двома періодами подвійного перехресного дослідження біоеквівалентності площа під фармакокінетичною кривою у пацієнтів, які приймали Циклокс® (20 мг), становила в середньому 100,45% такої оригінального препарату, а максимальна концентрація — 102,72%, що підтверджує дуже високу відповідність [34].

Враховуючи включення до провідних КН з лікування ТР, достатній рівень ефективності, хорошу переносимість, низький рівень взаємодії з іншими ліками, а також доступність та економічність, Циклокс® застосовують як препарат 1-го вибору при ГТР, панічному розладі, СТР у дозах від 5–10 до 20 мг/добу протягом ≥3–6 міс залежно від оптимальної реакції пацієнта для попередження рецидивів захворювання. При припиненні лікування дозу есциталопраму поступово знижують з інтервалом щонайменше 1–2 тиж для запобігання розвитку реакції відміни. Препарат 2-го вибору прегабалін (Зонік) застосовують при ГТР та СТР в дозі 150–600 мг/добу впродовж 4–6 тиж.



Список використаної літератури

1. 1. www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/mental-disorders.
2. 2. vizhub.healthdata.org/gbd-results/.
3. 3. Javaid S.F., Hashim I.J., Hashim M.J. et al. (2023) Epidemiology of anxiety disorders: global burden and sociodemographic associations. Middl. East Curr. Psych., 30: 44.
4. 4. Yang X., Fang Y., Chen H. et al. (2021) Global, regional and national burden of anxiety disorders from 1990 to 2019: results from the Global Burden of Disease Study 2019. Epidemiol. Psychiatr. Sci., 30: e36.
5. 5. Bandelow B., Michaelis S. (2015) Epidemiology of anxiety disorders in the 21st century. Dialogues Clin. Neurosci., 17(3): 327–335.
6. 6. www.mentalhealth.org.uk/explore-mental-health/statistics/anxiety-statistics.
7. 7. www.statista.com/statistics/1132658/anxiety-symptoms-us-adults-by-date-past-week/.
8. 8. Charlson F., van Ommeren M., Flaxman A. et.al. (2019) New WHO prevalence estimates of mental disorders in conflict settings: a systematic review and meta-analysis. Lancet, 394(10194): 240–248.
9. 9. Morina N., Akhtar A., Barth J., Schnyder U. (2018) Psychiatric Disorders in Refugees and Internally Displaced Persons After Forced Displacement: A Systematic Review. Front. Psychiatr., 9: 433.
10. 10. Carpiniello B. (2023) The Mental Health Costs of Armed Conflicts—A Review of Systematic Reviews Conducted on Refugees, Asylum-Seekers and People Living in War Zones. Int. J. Environ. Res. Public Health, 20: 2840.
11. 11. uifuture.org/publications/yak-zminyvsya-psyhoemoczijnyj-stan-ukrayincziv-presreliz-za-rezultatamy-prezentacziyi-doslidzhennya/.
12. 12. Feng C., Forthman K.L., Kuplicki R. et al. (2019) Neighborhood affluence is not associated with positive and negative valence processing in adults with mood and anxiety disorders: a Bayesian inference approach. Neuroimage Clin., 22: 101738.
13. 13. Bjorøy I., Jørgensen V.A., Pallesen S., Bjorvatn B. (2020) The Prevalence of Insomnia Subtypes in Relation to Demographic Characteristics, Anxiety, Depression, Alcohol Consumption and Use of Hypnotics. Front. Psychol., 11: 527.
14. 14. Haugan T., Muggleton S., Myhr A. (2021) Psychological distress in late adolescence: the role of inequalities in family affluence and municipal socioeconomic characteristics in Norway. PLoS One, 16: e0254033.
15. 15. Goldstein-Piekarski A.N., Williams L.M., Humphreys K. (2016) A trans-diagnostic review of anxiety disorder comorbidity and the impact of multiple exclusion criteria on studying clinical outcomes in anxiety disorders. Transl. Psychiatr., 6(6): e847.
16. 16. Wittchen H.U., Jacobi F., Rehm J. et al. (2011) The size and burden of mental disorders and other disorders of the brain in Europe 2010. Eur. Neuropsychopharmacol., 21: 655–679.
17. 17. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2020) Generalised anxiety disorder and panic disorder in adults: management. Clinical guideline [CG113].
18. 18. www.nice.org.uk/guidance/cg159.
19. 19. Baldwin D.S., Anderson I.M., Nutt D.J. et al. (2014) Evidence-based pharmacological treatment of anxiety disorders, post-traumatic stress disorder and obsessive-compulsive disorder: a revision of the 2005 guidelines from the British Association for Psychopharmacology. J. Psychopharmacol., 28(5): 403–439.
20. 20. Katzman M.A., Bleau P., Blier P. et al. (2014) the Canadian Anxiety Guidelines Initiative Group on behalf of the ADAC). Canadian clinical practice guidelines for the management of anxiety, posttraumatic stress and obsessivecompulsive disorders. BMC Psychiatr., 14(Suppl. 1): S1.
21. 21. Bandelow B., Werner A.M., Kopp I. et al. (2022) The German Guidelines for the treatment of anxiety disorders: first revision. European Archives of Psychiatry and Clinical Neuroscience, 272: 571–582.
22. 22. Bandelow B., Allgulander Ch., Baldwin D.S. et al. (2022) World Federation of Societies of Biological Psychiatry (WFSBP) guidelines for treatment of anxiety, obsessive-compulsive and posttraumatic stress disorders — Version 3. Part I: Anxiety disorders. World J. Biol. Psychiatr., 24(2): 79–117.
23. 23. zakon.rada.gov.ua/rada/show/v0059282-07#Text.
24. 24. www.mh4u.in.ua/wp-content/uploads/2021/11/poshyreni-psyhichni-rozlady-u-doroslogo-naselennya.-rekomendacziyi-dlya-ukrayiny-zhovten-2021.pdf.
25. 25. Bandelow B., Baldwin D., Abelli M. et al. (2016) Biological markers for anxiety disorders, OCD and PTSD — a consensus statement. Part I: Neuroimaging and genetics. World J. Biol. Psychiatr.,17(5): 321–365.
26. 26. National Institute for Health and Care Excellence (NICE) (2021) Anxiety disorders Quality standard (QS53). www.nice.org.uk/guidance/qs53.
27. 27. Slee A., Nazareth I., Bondaronek P. et al. (2019) Pharmacological treatments for generalised anxiety disorder: a systematic review and network meta-analysis. Lancet, 393(10173): 768–777.
28. 28. Kennedy S.H., Andersen H.F., Thase M.E. (2009) Escitalopram in the treatment of major depressive disorder: a meta-analysis. Curr. Med. Res. Opin., 25: 161–175.
29. 29. Eichentopf L., Hiemke C., Conca A. et al. (2022) Systematic review and meta-analysis on the therapeutic reference range for escitalopram: Blood concentrations, clinical effects and serotonin transporter occupancy. Front. Psychiatr., 13: 972141.
30. 30. Беар М.Ф., Коннорс Б.У., Парадизо М.А. (2021) Нейронауки. Исследования мозга. Т3. Мозг и поведение. Меняющийся мозг. 4-е изд. (Пер. с англ.). Діалектика, Київ, 640 с.
31. 31. Parsaik A.K., Mascarenhas S.S., Khosh-Chashm D. et al. (2016) Mortality associated with anxiolytic and hypnotic drugs. A systematic review and meta-analysis. Aust. NZ J. Psychiatr., 50(6): 520–533.
32. 32. Zhong G., Wang Y., Zhang Y., Zhao Y. (2015) Association between benzodiazepine use and dementia: a metaanalysis. PLoS One, 10(5): e0127836.
33. 33. Dodds T.J. (2017) Prescribed benzodiazepines and suicide risk: a review of the literature. Prim Care Companion CNS Disord., 19(2). doі: 10.4088/PCC.16r02037.
34. 34. Сартакова О.А. (2023) Поєднання тривоги та депресії: чому іноді лікування не допомагає? Укр. мед. часопис, 1(2)(153): 51–54.

Надійшла до редакції/Received: 19.06.2023
Прийнято до друку/Accepted: 21.06.2023