Фармакокінетика та фармакодинаміка блокаторів β-адренорецепторів: у пошуку оптимального препарату

Вступ

Сучасна кардіологія немислима без блокаторів β-адренорецепторів (Бβ-АР) через їх важливу роль у лікуванні широкого кола серцево-судинних захворювань. Клінічна ефективність Бβ-АР доведена результатами численних клінічних досліджень, метааналізів, що знайшло відображення в міжнародних рекомендаціях з лікування ішемічної хвороби серця, артеріальної гіпертензії, хронічної серцевої недостатності (ХСН), порушень серцевого ритму, в яких препаратам цієї групи відводиться фундаментальна роль [1–5].

Незважаючи на те що різні Бβ-АР належать до одного фармакологічного класу, вони істотно відрізняються за фармакокінетичними та фармакодинамічними характеристиками. Деякі спеціалісти вважають цю різницю клінічно незначущою та, призначаючи Бβ-АР, обґрунтовують свій вибір відсутністю протипоказань до їх прийому та економічною доступністю. Такий підхід майже не забирає багато часу, але в більшості випадків виявляється недостатньо клінічно ефективним. Інші лікарі намагаються враховувати безліч факторів, таких як особливості абсорбції, розподілу, метаболізму, екскреції лікарського засобу, а також вік, стать, індекс маси тіла пацієнта, наявність супутньої патології та функціональну активність нирок/печінки. Цей шлях потребує ретельного аналізу великої кількості літературних даних, додаткових витрат часу для пояснення хворому доцільності поглибленого обстеження, але дає змогу досягти певних результатів. Знаходження золотої середини між цими двома підходами — відображення заповітної мрії лікарів — визначення результативного безпечного Бβ-АР з передбачуваною фармакокінетикою, застосування якого є простим, однаково ефективним в осіб різної статі з чисельною коморбідною патологією та не потребуватиме ретельного лабораторного моніторингу. Допомогти в пошуках найбільш перспективного препарату може аналіз основних фармакокінетичних показників Бβ-АР.

Механізм дії та кардіоселективність Бβ-АР

Молекулярні фармакологічні дослідження допомогли ідентифікувати декілька типів β-АР, встановити їх різноманітну локалізацію в організмі й абсолютно різні фізіологічні ефекти: стимуляція β1-АР, переважно розташованих у серці й судинах, зумовлює зростання частоти синусного ритму, поліпшення внутрішньосерцевої провідності, підвищення збудливості та посилення скоротливості міокарда [6]. Активація β2-АР, представлених у бронхах, судинах, нирках, асоційована з розширенням судин, зниженням тонусу м’язів бронхів, підвищенням синтезу реніну в нирках, ліполізу та глікогенолізу. β3-АР, локалізовані в адипоцитах, беруть участь у метаболізмі жирних кислот [7].

Здатність Бβ-АР блокувати активуючий вплив катехоламінів на β1-АР міокарда та аденілатциклазу кардіоміоцитів (рис. 1), зменшувати утворення циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) визначає основні фармакодинамічні ефекти цієї групи ліків: зниження скоротливості міокарда, пригнічення збудливості водія ритму, сповільнення швидкості проведення нервового імпульсу по провідній системі серця, зниження частоти серцевих скорочень (ЧСС) та систолічного/діастолічного артеріального тиску (САТ/ ДАТ) [6].

Рисунок 1. Порівняння індексу β1/β2-селективності Бβ-АР та особливості їх внутрішньоклітинної дії [7]

Одночасне блокування позасерцевих β2-АР асоційоване з виникненням таких небажаних ефектів, як периферична вазоконстрикція, підвищення тонусу м’язів бронхів та матки, зростання інсулінорезистентності, несприятливі зміни обміну ліпідів та глюкози. Саме тому практикуючі кардіологи надають перевагу застосуванню кардіоселективних Бβ-АР, які забезпечують переважно блокаду β1-АР та майже не впливають на β2-АР. Ступінь кардіоселективності неоднаковий у різних Бβ-АР: найвищу спорідненість до β1-АР мають небіволол та бісопролол, мінімальну — пропранолол (див. рис. 1). Висока кардіоселективність небівололу, бісопрололу є запорукою оптимального профілю безпеки цих препаратів та низької вірогідності появи бронхоспазму, вазоконстрикції периферичних судин, збільшення постнавантаження на міокард, негативних змін вуглеводного та ліпідного обміну; застосування неселективних Бβ-АР супроводжується значним ризиком виникнення подібних небажаних явищ [8].

Агоністи β1- та β2-АР сприяють утворенню цАМФ, забезпечуючи взаємодію аденілатциклази та білка Gs; β2АР здатні з’єднуватися з білком Gi, що також приводить до зниження активності аденілатциклази. цАМФ сприяє фосфорилюванню протеїнкінази А (ПкА), яка потім активує канал вивільнення кальцію та підвищує активність саркоплазматичного АТФ-залежного насосу кальцію (SERCA), забезпечуючи зростання концентрації цитозольного кальцію та посилення скорочення кардіоміоцитів.

Висока спорідненість до β1-АР є клінічно значущим фактором для осіб із супутнім цукровим діабетом (ЦД) 2-го типу: застосування кардіоселективних засобів, таких як бісопролол, дає змогу уникнути розвитку гіпоглікемії, яка виникає при блокаді β2-АР на тлі застосування неселективних Бβ-АР. Кардіоселективні Бβ-АР не чинять негативного впливу на вуглеводний та ліпідний обмін, що робить можливим їх застосування при супутніх метаболічних порушеннях (інсулінорезистентність, ожиріння) [9]. Високий рівень кардіоселективності дає можливість призначати бісопролол курцям та пацієнтам із бронхообструктивними захворюваннями, але селективність препарату не є абсолютною: при застосуванні високих доз (>20 мг) бісопролол починає інгібувати β2-АР, розташовані переважно у бронхах та судинах. З метою збереження кардіоселективності рекомендують застосовувати мінімальну ефективну дозу бісопрололу [8].

Таким чином, аналіз лише одного фармакокінетичного показника допоміг визначити найбільш перспективні Бβ-АР (бісопролол, небіволол) для застосування у клінічній практиці.

Ліпофільність/гідрофільність та біодоступність

Ще одна фармакокінетична властивість — ліпофільність/гідрофільність — чинить значний вплив на вибір Бβ-АР, оскільки тільки ліпофільні засоби здатні проникати крізь клітинні мембрани та сприяти виникненню всіх вищезазначених фізіологічних ефектів блокади β-АР. Зазначена характеристика також зумовлює особливості абсорбції Бβ-АР: гідрофільні ліки погано всмоктуються у шлунково-кишковому тракті, виділяються з організму переважно нирками в незміненому вигляді або в якості активних метаболітів, тоді як ліпофільні препарати швидко і майже повністю всмоктуються у травному тракті, піддаються метаболізму переважно в печінці, частково — в стінці кишечнику [8]. Гідрофільність Бβ-АР асоційована з тривалим періодом напіввиведення (6–24 год), відсутністю ефекту першого проходження через печінку та взаємодії з іншими препаратами, які мають печінковий шлях метаболізму. Ліпофільність є запорукою короткого періоду напіввиведення (1–5 год), біотрансформації ліків при пресистемному метаболізмі, розвитку міжлікарських взаємодій, зниження біодоступності, що може потребувати підвищення дози при пероральному прийомі Бβ-АР. Ліпофільні Бβ-АР легко проникають крізь гематоенцефалічний бар’єр та підвищують тонус блукаючого нерва, з чим пов’язують виникнення центральних побічних ефектів (сонливість, депресія, яскраві сновидіння, галюцинації) та додаткову антифібриляторну дію цих препаратів [8].

Амфофільні Бβ-АР, до яких належить бісопролол, розчиняються в жирах і воді, внаслідок чого елімінуються печінкою, нирками та здатні в незначній кількості проникати через гематоенцефалічний бар’єр. На відміну від багатьох Бβ-АР, бісопролол позбавлений ефекту першого проходження через печінку, тому не зазнає значних змін під час пресистемного метаболізму та характеризується високим показником біодоступності — 88%. Амфофільний бісопролол має переважно нейтральну/позитивну заряджену позаклітинну поверхню та демонструє кінетичну селективність до зв’язування з β1-АР, дисоціюючи в 50 разів повільніше, ніж інші гідрофільні Бβ-АР, що зумовлює тривалий період напіввиведення [10]. Ліпофільний небіволол поступається бісопрололу за цілим рядом характеристик: він має менший період напіввиведення, дуже варіабельні показники біодоступності, які залежать від поліморфізму генів, що відповідають за активність печінкових ферментів, що беруть участь в його метаболізмі (таблиця). Небівололу притаманний ефект першого проходження через печінку, внаслідок чого він піддається метаболізму, навіть не досягнувши системного кровотоку та органів-мішеней.

Таблиця. Фармакокінетичні характеристики різноманітних Бβ-АР [8, 11]

Більшість сучасних настанов рекомендує застосовувати в лікуванні артеріальної гіпертензії, ХСН, різних порушень серцевого ритму препарати пролонгованої дії [1–5], тобто засоби з тривалим періодом напіввиведення, до яких належать бісопролол, небіволол та надолол. Кардіонеселективність, низький рівень абсорбції та біодоступності надололу роблять схеми терапії цим Бβ-АР досить складними, а ліпофільність небівололу та пов’язані з нею неоптимальні фармакокінетичні характеристики підкреслюють переваги амфофільного бісопрололу. Бісопролол міцно зв’язується з β1-АР, що забезпечує стабільність його клінічних ефектів, дає змогу приймати препарат 1 раз на добу, спростити схему лікування, підвищити комплаєнс та знизити ризик розвитку синдрому відміни при випадковому пропуску прийому препарату.

Внутрішня симпатоміметична активність

Деяким Бβ-АР властива внутрішня симпатоміметична активність (ВСА), що асоціюється з наявністю у них часткової агоністичної активності щодо різних β-АР, але жоден з висококардіоселективних Бβ-АР не має ВСА відносно β1- та β2-АР [8]. На відміну від бісопрололу, небіволол виявляє ВСА до β3-АР, що пов’язують з його вазодилатаційною властивістю за рахунок підвищення синтезу оксиду азоту, але саме ця особливість зумовлює менше зниження ЧСС на тлі прийому небівололу порівняно з бісопрололом. З іншого боку, вазодилатаційна активність дає змогу застосовувати небіволол для корекції супутньої еректильної дисфункції [8], тоді як бісопролол не чинить негативного впливу на cексуальну функцію у жінок [12] та потенцію у чоловіків [13].

Метаболізм та фармакогенетика

Більшість Бβ-АР (пропранолол, метопролол, бетаксолол, карведилол, небіволол, окспренолол) метаболізується за допомогою печінкових ферментів цитохрому CYP2D6, тоді як метаболізм 95% бісопрололу здійснюється за допомогою іншого цитохрому — CYP3A4 [14].

Важливою особливістю ізоферменту CYP2D6 є його висока міжіндивідуальна варіабельність, яка зумовлена переважно генетичним поліморфізмом. Нині відомо близько 100 алелів, які чинять різний вплив на активність CYP2D6 [14]. Носіїв подібного поліморфізму умовно розподіляють на три групи: повільні, середні, швидкі метаболайзери. В осіб з повільним метаболізмом біотрансформація Бβ-АР відбувається довго, доза активної речовини в плазмі крові зростає, що зумовлює підвищення фармакологічної активності й вірогідності розвитку побічних дій. Наприклад, застосування метопрололу у повільних метаболайзерів супроводжується зростанням концентрації Бβ-АР в сироватці крові, виникненням значної брадикардії, різким зниженням САТ/ДАТ [15]; подібні клінічні ефекти констатують при застосуванні карведилолу у повільних метаболайзерів [16]. Зазначений ефект відмічають при одночасному прийомі з метопрололом інших ліків, які також метаболізуються CYP2D6 (селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, аміодарон, целекоксиб, циметидин, тербінафін, дифенгідрамін) і знижують активність цього цитохрому [14]. Описана залежність швидкості біотрансформації від генетичного поліморфізму CYP2D6 типова для небівололу, що значно обмежує кількість препаратів для можливого поєднаного прийому [8]. Швидкі метаболайзери можуть стикнутися із протилежною ситуацією: прискорена біотрансформація зумовлює прогресуюче зниження концентрації активної речовини в організмі, дуже низьку фармакологічну активність препарату.

Фармакологічне дослідження клінічної активності бісопрололу довело, що наявність 6 поширених поліморфізмів CYP2D6, CYP3A5*3 не впливає на концентрацію препарату в плазмі крові, бісопрололасоційовані зміни САТ/ДАТ, ЧСС [17]. Систематичний огляд підтвердив відсутність значущих змін фармакодинамічних характеристик бісопрололу за наявності генетичного поліморфізму гена ADRB1, а саме Arg389Gly (rs1801253) [18]. Таким чином, на відміну від інших Бβ-АР, метаболізм бісопрололу та його основні фармакокінетичні характеристики, клінічна ефективність не залежать від наявності поліморфізму CYP2D6 (рис. 2), CYP3A5, ADRB1. Зазначена особливість дає змогу отримувати однаковий клінічно значущий гемодинамічний ефект у великої кількості пацієнтів, незалежно від генетичних особливостей.

Рисунок 2. Відсутність залежності концентрації бісопрололу в сироватці крові від типу метаболізму CYP2D6 [17]

НМ — нормальні метаболайзери; СМ/ПМ — середні/повільні метаболайзери.

Пацієнтам, які отримують бісопролол, необхідно нагадувати про заборону тютюнопаління не тільки з метою підтримання здорового способу життя, а й задля попередження прискорення метаболізму Бβ-АР через індукцію ферменту CYP3A4 під впливом тютюнового диму [19].

Кліренс

Згідно з основним поняттям фармакодинаміки, загальний кліренс будь-якого препарату визначається сумою ниркового та позаниркового кліренсу. Переважно печінковий шлях екскреції небівололу робить неможливим його застосування в осіб з явищами печінкової недостатності. Припускають, що деякий ренопротекторний ефект небівололу, зафіксований поки тільки в експериментальних дослідженнях у щурів [20], допомагає захистити нирки.

Виведення бісопрололу з організму вважають збалансованим через його екскрецію в рівних частинах нирками та печінкою: майже 50% дози виводиться з сечею в незміненому вигляді, решта елімінується у вигляді неактивних метаболітів, причому <2% прийнятої дози виводиться з калом [9]. Така особливість означає, що у пацієнтів із порушенням функції печінки бісопролол виділяється нирками, а у хворих із порушенням функції нирок — елімінація здійснюється через печінку та шлунково-кишковий тракт. У клінічній практиці це забезпечує перевагу бісопрололу, яка виражається у відсутності необхідності корекції дози у пацієнтів із супутньою легкою/помірною нирковою або печінковою недостатністю [21]. У той самий час кліренс бісопрололу не залежить від маси тіла/індексу маси тіла, але в осіб з низькою масою тіла/індексом маси тіла відмічають вищу максимальну концентрацію бісопрололу через менший об’єм розподілу, що, однак, не впливає на швидкість екскреції препарату [21]. Доведено, що тяжкість перебігу ХСН, функціональний стан печінки не чинять значимого впливу на нирковий кліренс бісопрололу та не потребують відміни/корекції дози [22]. Незважаючи на це, деякі автори пропонують проводити рутинну оцінку функції нирок в осіб з тяжким ураженням нирок на тлі ЦД 2-го типу перед початком прийому бісопрололу з метою підбору індивідуального режиму дозування та запобігання можливої кумуляції, розвитку побічних дій [23].

Фармакокінетична варіабельність

Варіабельність відповіді пацієнтів на прийом Бβ-АР зумовлена різними механізмами (ступінь абсорбції, швидкість скорочення шлунка, наявність їжі в його порожнині тощо), але найчастіше вона пов’язана з варіабельністю генотипів ферментів метаболізму, що відображається на концентрації в сироватці крові та ефективності препарату.

Огляд 192 фармакологічних публікацій, в яких аналізували особливості дії 13 Бβ-АР, встановив, що висока фармакокінетична варіабельність притаманна неселективним карведилолу (≈60%) та метопрололу (90%), кардіоселективному небівололу (85%) на відміну від бісопрололу, варіабельність фармакокінетичних показників якого досить невелика та становить лише 20% (рис. 3) [11].

Зафіксовані розбіжності пояснюють фармакокінетичними властивостями Бβ-АР, зокрема ліпофільністю, особливостями печінкового метаболізму та ниркової елімінації (див. таблицю). Згідно з вищенаведеними даними, фармакокінетичні параметри бісопрололу значно перевершують аналогічні показники інших Бβ-АР, включаючи ступінь абсорбції, біодоступність, ефект першого проходження через печінку, ліпофільність, що є запорукою передбачуваного фармакокінетичного профілю, низького ризику розвитку побічних ефектів. Переваги застосування Бβ-АР з низькою варіабельністю роблять можливим призначення бісопрололу широкому колу пацієнтів з різноманітною супутньою патологією, застосування однакових підтримувальних добових доз.

Рисунок 3. Фармакокінетична варіабельність площі під кривою «концентрація в плазмі крові — час» для різних Бβ-АР [11]

AUC — площа під кривою, SS — дані стаціонарних досліджень, SD — дані досліджень з одноразовим введенням препарату.

Побічні дії

Порівняння ефективності та безпеки застосування різноманітних Бβ-АР проводили в багатьох клінічних дослідженнях. В одному з них доведено, що застосування бісопрололу асоційоване з більш значним зниженням ЧСС, ніж прийом карведилолу (рис. 4), що в деяких випадках можна трактувати як ще одну перевагу бісопрололу. Крім цього, терапія карведилолом, метопрололом супроводжується вірогідним зростанням ризику астматичного нападу, зменшенням об’єму форсованого видиху за 1-шу секунду (ОФВ1) порівняно з бісопрололом (див. рис. 4).

Рисунок 4. Діапазон розвитку побічних ефектів на тлі застосування ініціальної/максимальної дози карведилолу, бісопрололу, метопрололу у пацієнтів із ХСН (А — середні зміни ЧСС; В — середні зміни ОФВ1) [24]

Висновок

Бβ-АР являють собою вельми неоднорідну за своїми фармакокінетичними/фармакодинамічними показниками групу лікарських засобів, що зумовлюють появу клінічно значущих ефектів, які обов’язково необхідно враховувати в клінічній практиці. Аналіз фармакологічних характеристик дає змогу вважати оригінальний бісопролол (Конкор®) оптимальним Бβ-АР через наявність перспективних фармакокінетичних властивостей. Зрозуміла лінійна фармакокінетика, висока кардіоселективність та біодоступність, амфофільність та подвійний шлях екскреції, відсутність пресистемного метаболізму та незалежність фармакокінетики від генетичного поліморфізму CYP2D6, CYP3A5, ADRB1 забезпечують мінімальну фармакологічну варіабельність бісопрололу, що є запорукою стабільності та відтворюваності клінічних ефектів, високого профілю безпеки та мінімальної кількості побічних дій.

Сприятливий фармакокінетичний і фармакодинамічний профіль бісопрололу забезпечує передбачуване (на відміну від інших Бβ-АР) досягнення терапевтичної мети у пацієнтів різної статі, різних вікових груп з різноманітними супутніми захворюваннями, гарантуючи максимальний рівень прихильності пацієнтів до терапії через простоту, зручність однократного прийому протягом доби та хорошу переносимість. Подвійний шлях метаболізму, відсутність негативного впливу на вуглеводний та ліпідний обмін, функцію зовнішнього дихання робить бісопролол універсальним Бβ-АР, який можна рекомендувати пацієнтам із супутньою патологією печінки, нирок, ЦД, ожирінням, метаболічним синдромом, бронхіальною астмою, іншими метаболічними та респіраторними захворюваннями без корекції режиму дозування та ретельного лабораторного моніторингу.



UA-CONC-PUB-062023-122

Список використаної літератури

1. 1. Zeppenfeld K., Tfelt-Hansen J., de Riva M. et al. (2022) 2022 ESC Guidelines for the management of patients with ventricular arrhythmias and the prevention of sudden cardiac death. Eur. Heart J., 43(40): 3997–4126. doі: 10.1093/eurheartj/ehac262.
2. 2. McDonagh T.A., Metra M., Adamo M. et al. (2021) 2021 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur. Heart J., 42(36): 3599–3726. doі: 10.1093/eurheartj/ehab368.
3. 3. Hindricks G., Potpara T., Dagres N. et al. (2021) 2020 ESC Guidelines for the diagnosis and management of atrial fibrillation developed in collaboration with the European Association for Cardio-Thoracic Surgery (EACTS): The Task Force for the diagnosis and management of atrial fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC) Developed with the special contribution of the European Heart Rhythm Association (EHRA) of the ESC. Eur. Heart J., 42(5): 373–498.
4. 4. Knuuti J., Wijns W., Saraste A. et al. (2020) 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur. Heart J., 41(3): 407–477. doі: 10.1093/eurheartj/ehz425.
5. 5. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al. (2018) 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J., 39(33): 3021–3104. doі: 10.1093/eurheartj/ehy339.
6. 6. Tucker W.D., Sankar P., Kariyanna P.Th. (2023) Selective Beta-1 Blockers. In: StatPearls. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing.
7. 7. Ladage D., Schwinger R.H., Brixius K. (2013) Cardio-selective beta-blocker: pharmacological evidence and their influence on exercise capacity. Cardiovasc. Ther., 31(2): 76–83. doі: 10.1111/j.1755-5922.2011.00306.x.
8. 8. AlHabeeb W., Mrabeti S., Abdelsalam A. (2022) Therapeutic Properties of Highly Selective β-blockers With or Without Additional Vasodilator Properties: Focus on Bisoprolol and Nebivolol in Patients With Cardiovascular Disease. Cardiovasc. Drugs Ther., 36(5): 959–971. doі: 10.1007/s10557-021-07205-y.
9. 9. www.drugs.com/pro/bisoprolol.html.
10. 10. Sykes D.A., Jiménez-Rosés M., Reilly J. (2022) Exploring the kinetic selectivity of drugs targeting the β1 -adrenoceptor. Pharmacol. Res. Perspect., 10(4): e00978. doі: 10.1002/prp2.978.
11. 11. Ågesen F.N., Weeke P.E., Tfelt-Hansen P. et al. (2019) Pharmacokinetic variability of beta-adrenergic blocking agents used in cardiology. Pharmacol. Res. Perspect., 7(4): e00496. doі: 10.1002/prp2.496.
12. 12. Kumar N., Khan S.I., Versha F. et al. (2021) Comparison of Effect of Nebivolol and Bisoprolol on Sexual Function of Hypertensive Female Patients. Cureus, 13(5): e15062. doі: 10.7759/cureus.15062.
13. 13. Mustafaev I.I., Nurmamedova G.S. (2013) Effect of monotherapy with nebivolol, bisoprolol, carvedilol on the state of vegetative nervous system and sexual function in men with arterial hypertension. Kardiologiia, 53(2): 48–54.
14. 14. Maideen N.M.P., Rajkapoor B., Muthusamy S. et al. (2021) Review on Pharmacokinetic and Pharmacodynamic Drug Interactions of Adrenergic β-blockers with Clinically Relevant Drugs-An Overview. Curr. Drug Metab., 22(9): 672–682. doі: 10.2174/1389200222666210614112529.
15. 15. Collett S., Massmann A., Petry N. et al. (2023) JMetoprolol and CYP2D6: A Retrospective Cohort Study Evaluating Genotype-Based Outcomes. J. Pers. Med., 13(3): 416. doі: 10.3390/jpm13030416.
16. 16. Jung E., Ryu S., Park Z. et al. (2018) Influence of CYP2D6 Polymorphism on the Pharmacokinetic/Pharmacodynamic Characteristics of Carvedilol in Healthy Korean Volunteers. J. Korean Med. Sci., 33(27): e182. doі: 10.3346/jkms.2018.33.e182.
17. 17. Chan S.W., Chu T., Ho C. et al. (2021) Influence of CYP2D6 and CYP3A5 Polymorphisms on the Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Bisoprolol in Hypertensive Chinese Patients. Front. Med. (Lausanne), 8: 683498. doі: 10.3389/fmed.2021.683498.
18. 18. Castaño-Amores C., Díaz-Villamarín X., Pérez-Gutiérrez A. et al. (2021) Pharmacogenetic polymorphisms affecting bisoprolol response. Biomed. Pharmacother., 142: 112069. doі: 10.1016/j.biopha.2021.112069.
19. 19. Momčilović S., Milovanović J., Janković S. et al. (2019) Population Pharmacokinetic Analysis of Bisoprolol in Patients With Acute Coronary Syndrome. J. Cardiovasc. Pharmacol., 73(3): 136–142. doі: 10.1097/FJC.0000000000000644.
20. 20. Araújo Encinas J.F., Foncesca Peiró C. et al. (2021) Does nebivolol have renoprotective action in patients with chronic kidney disease conditions? An integrative review. Eur. J. Pharmacol., 905: 174180. doі: 10.1016/j.ejphar.2021.174180.
21. 21. Cvan Trobec K., Grabnar I., Kerec Kos M. et al. (2016) Bisoprolol pharmacokinetics and body composition in patients with chronic heart failure: a longitudinal study. Eur. J. Clin. Pharmacol., 72(7): 813–822. doі: 10.1007/s00228-016-2041-1.
22. 22. Arita T., Suzuki S., Kato Y. et al. (2020) Association Between Dose and Plasma Concentration of Bisoprolol in Patients with Heart Failure (CVI ARO 6). Int. Heart J., 61(4): 748–754. doі: 10.1536/ihj.20-052.
23. 23. Momčilović S., Jovanović A., Radojković D. et al. (2020) Population pharmacokinetic analysis of bisoprolol in type 2 diabetic patients with hypertension. Eur. J. Clin. Pharmacol., 76(11): 1539–1546. doі: 10.1007/s00228-020-02937-6.
24. 24. Takayanagi R., Fujito K., Kimura K. et al. (2017) Analysis of Clinical Efficacy and Adverse Effects of β-Blocking Agents Used Clinically for Chronic Heart Failure. Biol. Pharm. Bull., 40(6): 837–843. doі: 10.1248/bpb.b16-00992.4

Надійшла до редакції/Received: 13.06.2023
Прийнято до друку/Accepted: 15.06.2023