Вакцинація проти вірусу папіломи людини: рекомендації для практики на основі тривалих досліджень

У 2023 р. виповнюється 17 років з моменту схвалення у США та ЄС першої вакцини проти вірусу папіломи людини (ВПЛ) — Гардасил^®/Gardasil^® виробництва «Мерк Шарп і Доум Б.В.»/«Merck&Co., Inc.». У 2009 р. квадривалентна вакцина Гардасил^® прекваліфікована Всесвітньою організацією охорони здоров’я (ВООЗ) (табл. 1).

Таблиця 1. Вакцини проти ВПЛ, прекваліфіковані ВООЗ (www.who.int)

Попри доступність вакцин, наразі жодна країна не досягла рівня охоплення вакцинацією, необхідного для забезпечення колективного імунітету. Так, для елімінації з популяції 4 «вакцинних» типів ВПЛ — 16-го, 18-го, 6-го та 11-го, її загальний рівень повинен становити 80% [4]. Але за цією ж моделлю, навіть якщо лише серед жінок рівень вакцинації сягне 20%, очікується виражений популяційний ефект: тривале зниження інфікування ВПЛ та супутніх захворювань також у неімунізованих жінок і чоловіків. При цьому досягнення цілі 90–70–90 до 2030 р. поставить кожну країну на шлях викорінення раку шийки матки (РШМ) протягом наступного століття (табл. 2). Ближче за інших до цільового показника наблизилися Австралія та Великобританія, де у 2021 р. вакциновано 82 та 81% дівчат віком до 15 років (immunizationdata.who.int). У регіонах ВООЗ цей показник коливався від 7% у Західно-Тихоокеанському до 62% — у Американському регіонах.

Таблиця 2. Цілі ВООЗ в рамках ініціативи з елімінації РШМ [9].

ВПЛ-інфекція та її наслідки

Одним із найбільш вагомих відкриттів щодо етіологічних чинників онкопатології за останні 25 років є зв’язок між персистуючою інфекцією ВПЛ та РШМ [5, 6]. Особливо поширеною та смертоносною ця онкопатологія є у країнах з низьким та середнім рівнем доходів. Зокрема, в Україні у 2021 р. у жінок РШМ став причиною 6% випадків смерті внаслідок онкологічних захворювань (www.ukrstat.gov.ua). І хоча інфікування вірусом імунодефіциту людини (ВІЛ) суспільною свідомістю сприймається як особливо грізний ворог, ВПЛ йому не поступається. Так, у 2021 р. внаслідок РШМ померло у 2,2 раза більше жінок (1874), ніж від хвороби, зумовленої ВІЛ (847) (рис. 1). А якщо до РШМ додати рак голови, шиї та аногенітальної зони у пацієнтів обох статей, ВПЛ, що спричинює вказані захворювання, випередить ВІЛ (2265 померлих чоловіків та жінок у 2021 р.) у скорботному заліку.

Рисунок 1. Кількість померлих внаслідок РШМ та хвороби, зумовленої ВІЛ, серед жінок різних вікових груп в Україні у 2021 р. (www.ukrstat.gov.ua)

Тож ВПЛ є найпоширенішою в усьому світі інфекцією, що передається статевим шляхом, і більшість сексуально активних невакцинованих чоловіків та жінок інфікуються цим вірусом принаймні раз у житті [2]. У віці найвищої статевої активності поширеність субклінічної ВПЛ-інфекції (наявність ДНК вірусу з нормальною або мінімально зміненою морфологією) серед жінок може становити до 40% [6]. У вікових групах старше 30 років поширеність знижується до 5–10%. На відміну від жінок, у чоловіків поширеність ВПЛ-інфекцій не знижується з віком, й антитіла до вірусу виробляються набагато рідше [2].

Близько 90% жінок інфікуються ВПЛ протягом життя. У 30–40% з них розвивається захворювання, клінічними проявами якого є аногенітальні, цервікальні кондиломи та інтраепітеліальна неоплазія шийки матки низького ступеня (CIN1), аналогом якої у чоловіків є інтраепітеліальна неоплазія пеніса (PIN1) [2, 5] (рис. 2). Тривалість елімінації вірусу (у середньому 2,5 року) залежить від типу ВПЛ, вірусного навантаження, імунної компетентності та анатомічної локалізації інфекції.

Рисунок 2. Схематичне зображення можливої послідовності подій від зараження ВПЛ до канцерогенезу із зазначенням їх частоти [5]

У близько 15–22% з тих, хто захворів, усунення вірусу не відбувається належним чином, розвивається подальша персистенція інфекції, що клінічно виявлятиметься як CIN-PIN2/3. Дуже рідко, у 0,2–4% таких пацієнтів, патологічне ураження прогресуватиме у плоскоклітинний рак. Така патологічна трансформація триває близько 20 років. Зміну сексуальних партнерів, інші інфекції, що передаються статевим шляхом, куріння та порушення загального та місцевого імунітету називають у числі чинників, що зумовлюють патологічну трансформацію [7].

Таким чином, природний імунітет щодо ВПЛ обмежується переважно жінками, він є типоспецифічним, до того ж у багатьох (40–60%) інфікованих ВПЛ жінок антитіла відсутні (не відбувається сероконверсії) [3]. Як показав аналіз досліджень вакцини у Коста-Риці, жінки, які отримали лише 1 дозу вакцини проти ВПЛ-16/-18, мали більш ніж у 4 рази вищі титри антитіл, ніж інфіковані природним шляхом [8]. І хоча мінімальний титр антитіл, необхідний для захисту, наразі невідомий, природний імунітет здебільшого поступається захисту, отриманому від вакцинації проти ВПЛ. Такого висновку дійшли автори систематичного огляду та метааналізу досліджень за участю понад 24 тис. осіб [7].

Чи забезпечує вакцинація тривалу та стійку імунну відповідь?

Відомо, що із близько 200 типів ВПЛ лише два (16-й та 18-й) зумовлюють близько 70% випадків РШМ та більшість випадків раку вульви, піхви та анального каналу, пов’язаних із ВПЛ. Саме проти цих типів високого ризику спрямовані бівалентні вакцини (табл. 2). Квадривалентна Гардасил^® додатково до 16-го та 18-го типів спрямована на ВПЛ 6-го і 11-го типів (відповідають за 90% генітальних кондилом). Дев’ятивалентна Гардасил 9 розширює спектр захисту двох попередніх, спрямовуючись додатково на ВПЛ-31, -33, -45, -52 і -58, що відповідальні за близько 18% випадків інвазивного РШМ [2].

У передреєстраційних дослідженнях квадривалентної вакцини вивчали 3-разову схему (2-гу та 3-тю дози вводили через 2 та 6 міс після 1-ї) у дівчаток та хлопчиків віком 9–15 років [9]. На 7-й місяць показники сероконверсії для 4 вакцинних типів ВПЛ становили ≥99,5%. При цьому середні геометричні титри (geometric mean titers — GMT) та рівень сероконверсії у хлопчиків були не гіршими, ніж у дівчаток (р<0,001). На 18-му місяці серопозитивними були ≥91,5% реципієнтів вакцини незалежно від статі.

Тож активна імунізація проти ВПЛ забезпечує набагато вищий рівень антитіл, ніж природна інфекція, що відрізняє її від такої проти кору та краснухи. Вона допомагає антигенам ВПЛ отримати доступ до судинної мережі, лімфатичних шляхів та активувати β- і дендритні клітини, за допомогою яких запускається механізм захисного імунітету. Більше того, дослідження свідчать, що введення кількох доз квадривалентної вакцини викликає тривалу імунну пам’ять [10].

Висновки на основі тривалих спостережень

Для оцінки довгострокової ефективності квадривалентної вакцини розпочато 4 LTFU учасників клінічних досліджень протягом 10–20 років, і одне з них триває досі [11] (табл. 3). Учасники з групи плацебо під час LTFU отримали надолужувальну (catch-up) вакцинацію, завдяки чому з’явилася можливість додатково оцінити її ефекти в осіб, що були інфіковані та навіть мали характерні ураження. Взагалі з появою результатів LTFU, здається, встановлено більшість невизначеностей, що заважали ухваленню обґрунтованих клінічних рішень.

Таблиця 3. Результати щодо кінцевих точок ефективності квадривалентної вакцини (ураження, повязані із вакцинними типами ВПЛ) у учасників основних груп, що відповідали протоколам базових та LTFU-досліджень (учасниками останніх, крім вакцинованих на початку (П), були ті, хто отримав наздогоняючу (Н) вакцинацію по закінченні базового дослідження (тими, хто раніше отримав плацебо)

Підтверджено тривалу відповідь гуморального імунітету, що характеризується максимальними показниками рівня антитіл на 7-й місяць, із подальшим зниженням: протягом 12–24 міс — різким, із встановленням плато і збереженням протягом принаймні 10 років.

Отримано переконливі результати щодо клінічної ефективності: у всіх 4 дослідженнях серед учасників, вакцинованих на початку базового дослідження, не зареєстровано проривних плоскоклітинних інтраепітеліальних уражень високого ступеня, лише один — анальної дисплазії низького ступеня (спричиненої ВПЛ-6 та -58) у учасника дослідження 020 (табл. 3).

У групі надолужувальної вакцинації продемонстрований захист навіть в осіб із поточною або попередньою інфекцією ВПЛ. Наприклад, учасниці дослідження FUTURE III на момент наздоганяючої вакцинації були у віці 32–50 років, і 32% серед них були серопозитивними до вакцинних типів ВПЛ [13]. Незважаючи на це, показники розвитку захворювань, пов’язаних з ВПЛ-6/-11/-16/-18, були помітно нижчими після наздоганяючої вакцинації порівняно з базовим періодом дослідження. Крім того, у LTFU дослідження FUTURE II [17] проведено аналіз ефективності вакцини серед жінок із серологічними ознаками попередньої інфекції ВПЛ (серологічно позитивні), але без активної інфекції (негативний тест методом полімеразної ланцюгової реакції — ПЛР) до вакцинації в базовому дослідженні. За період 14 років не виявлено жодного випадку захворювань шийки матки/вульви/піхви, пов’язаних із ВПЛ-6/-11/-16/-18. Також у дослідженні 020 у чоловіків не зареєстровано жодного зовнішнього ураження геніталій, а усі 5 випадків anal intraepithelial neoplasia у групі Н виникли в перші 3 роки після вакцинації, тобто нових уражень після періоду «вимивання» не розвивається [15].

Відповідно, вакцинація проти ВПЛ є ефективною для запобігання ураженням в осіб із серологічними ознаками попередньої інфекції ВПЛ. І хоча бажано вакцинувати до початку статевого життя, особи, які не були щеплені в підлітковому віці, можуть отримати користь від відстроченої вакцинації проти ВПЛ навіть за умови активного захворювання та інфекції.

Важливо, що дані LTFU, які вказують на сталу ефективність вакцини, не повинні перешкоджати вакцинації осіб у рекомендованому віці 9–11 років через побоювання ослаблення імунітету до моменту статевого дебюту. Також наразі немає даних, які б підтверджували необхідність ревакцинації.

Додатково проведено аналіз результативності 1-, 2- та 3-разової вакцинації. Cтійкі відповіді антитіл на 2-дозову схему квадривалентної вакцини протягом 10 років показані в клінічних дослідженнях у дівчаток, вакцинованих у віці 9–13 років. Вони були не гіршими за ті, що відмічені у жінок віком 16–26 років, які отримали 3-дозову схему [20]. На основі цих результатів зроблено висновок про довготривалу ефективність 2-дозової схеми.

Дівчатам і молодим жінкам із ослабленою імунною системою, у тому числі тим, хто живе з ВІЛ, продовжують рекомендувати 3 дози вакцини проти ВПЛ, якщо це можливо, а якщо ні, принаймні 2 дози [22].

Найголовніше: чи можна за ефективністю щодо передракових станів стверджувати про здатність вакцини попереджати розвиток онкопатології? Так, хоча ефективність проти подальших інвазивних пухлин не може бути оцінена безпосередньо в контексті клінічних досліджень через рідкісність захворювання та тривалість часу між інфекцією та розвитком раку, існують переконливі докази того, що лікування передракових уражень високого ступеня запобігає раку [23]. Дійсно, нові спостереження в реальному світі протягом десятиліть після схвалення вакцини проти ВПЛ демонструють зниження захворюваності на інвазивний РШМ серед вакцинованих популяцій [11]. Таким чином, розумно очікувати, що зниження показників, пов’язаних з ВПЛ, сурогатних кінцевих точок (наприклад передракових захворювань) у дослідженнях LTFU вплине на асоційовані онкологічні захворювання.

Також відповідно до встановленого профілю безпеки квадривалентної вакцини під час LTFU, які включали візити для клінічного спостереження, не зареєстровано жодних пов’язаних з вакциною серйозних побічних ефектів [13, 15, 17]. Дослідження також не підтверджують наявність причинно-наслідкового зв’язку між вакцинацією та демієлінізуючими захворюваннями. Так, у загальнонаціональному дослідженні 2 скандинавських країн вакцинація квадривалентною вакциною не була пов’язана з розвитком розсіяного склерозу чи інших демієлінізуючих захворювань [24], у дослідженні в США — цукрового діабету [25]. Клінічні дослідження також демонструють, що вакцини проти ВПЛ є безпечними, імуногенними та ефективними в осіб з ВІЛ-інфекцією [26].

І останнє, але не менш важливе: ці нові дані ще більше підкреслюють значну користь вакцинації в місцях з обмеженими ресурсами. Вакцинація у країнах, де регулярний скринінг на захворювання, пов’язані з ВПЛ, обмежений, може зменшити кількість осіб із ризиком захворювання на онкопатологію та зменшить потребу в її лікуванні.

Таким чином, під час клінічних досліджень квадривалентна вакцина демонструє тривалу ефективність протягом 10 та більше років. Вакцинація підлітків є бажаною, але вік та історія ВПЛ-інфекції не повинні бути перешкодою для вакцинації.

Список використаної літератури

1. 1. de Martel C., Plummer M., Vignat J. et al. (2017) Worldwide burden of cancer attributable to HPV by site, country and HPV type. Int. J. Cancer, 141(4): 664–670.
2. 2. Kombe A.J., Li B., Zahid A. et al. (2021) Epidemiology and Burden of Human Papillomavirus and Related Diseases, Molecular Pathogenesis, and Vaccine Evaluation. Front. Public Health, 8: 552028.
3. 3. Mollers M., Vossen J.M., Scherpenisse M. et al. (2013) Review: current knowledge on the role of HPV antibodies after natural infection and vaccination: implications for monitoring an HPV vaccination programme. J. Med. Virol., 85(8): 1379–1385.
4. 4. www.who.int/initiatives/cervical-cancer-elimination-initiative.
5. 5. St Laurent J., Luckett R., Feldman S. (2018) HPV vaccination and the effects on rates of HPV-related cancers. Curr. Probl. Cancer, 42(5): 493–506.
6. 6. Castellsagué X. (2008) Natural history and epidemiology of HPV infection and cervical cancer. Gynecol. Oncol., 110(3 Suppl. 2): S4–S7.
7. 7. Beachler D.C., Jenkins G., Safaeian M. et al. (2016) Natural Acquired Immunity Against Subsequent Genital Human Papillomavirus Infection: A Systematic Review and Meta-analysis. J. Infect. Dis., 213(9): 1444–1454.
8. 8. Safaeian M., Porras C., Pan Y. et al. (2013) Durable antibody responses following one dose of the bivalent human papillomavirus L1 virus-like particle vaccine in the Costa Rica Vaccine Trial. Cancer Prev. Res. (Phila), 6: 1242–1250.
9. 9. Reisinger K.S., Block S.L., Lazcano-Ponce E. et al. (2007) Safety and Persistent Immunogenicity of a Quadrivalent Human Papillomavirus Types 6, 11, 16, 18 L1 Virus-Like Particle Vaccine in Preadolescents and Adolescents: A Randomized Controlled Trial. Ped. Inf. Dis. J., 26(3): 201–209.
10. 10. Olsson S.-E., Villa L.L., Costa R.L. et al. (2007) Induction of immune memory following administration of a prophylactic quadrivalent human papillomavirus (HPV) types 6/11/16/18 L1 virus-like particle (VLP) vaccine. Vaccine, 25(26): 4931–4939.
11. 11. Goldstone S.E. (2023) Human papillomavirus (HPV) vaccines in adults: Learnings from long-term follow-up of quadrivalent HPV vaccine clinical trials. Hum Vaccin Immunother., 19(1): 2184760.
12. 12. Castellsagué X., Muñoz N., Pitisuttithum P. et al. (2011) End-of-study safety, immunogenicity, and efficacy of quadrivalent HPV (types 6, 11, 16, 18) recombinant vaccine in adult women 24–45 years of age. Br. J. Cancer, 105(1): 28–37.
13. 13. Maldonado I., Plata M., Gonzalez M. et al. (2022) Effectiveness, immunogenicity, and safety of the quadrivalent HPV vaccine in women and men aged 27–45 years. Hum. Vaccin. Immunother., 18(5): 2078626.
14. 14. Giuliano A.R., Palefsky J.M., Goldstone S. et al. (2011) Efficacy of quadrivalent HPV vaccine against HPV Infection and disease in males. N. Engl. J. Med., 364(5): 401–411.
15. 15. Goldstone S.E., Giuliano A.R., Palefsky J.M. et al. (2022) Efficacy, immunogenicity, and safety of a quadrivalent HPV vaccine in men: results of an open-label, long-term extension of a randomised, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Infect. Dis., 22(3): 413–425.
16. 16. FUTURE I/II Study Group; Dillner J., Kjaer S.K., Wheeler C.M. et al. (2010) Four year efficacy of prophylactic human papillomavirus quadrivalent vaccine against low grade cervical, vulvar, and vaginal intraepithelial neoplasia and anogenital warts: randomised controlled trial. BMJ, 341: c3493.
17. 17. Kjaer S.K., Nygård M., Sundström K. et al. (2020) Final analysis of a 14-year long-term follow-up study of the effectiveness and immunogenicity of the quadrivalent human papillomavirus vaccine in women from four nordic countries. EClinicalMedi­cine, 23: 100401.
18. 18. Reisinger K.S., Block S.L., Lazcano-Ponce E. et al. (2007) Safety and persistent immunogenicity of a quadrivalent human papillomavirus types 6, 11, 16, 18 L1 virus-like particle vaccine in preadolescents and adolescents: a randomized controlled trial. Pediatr. Infect. Dis J., 26(3): 201–209.
19. 19. Ferris D.G., Samakoses R., Block S.L. et al. (2017) 4-Valent Human Papillomavirus (4vHPV) Vaccine in Preadolescents and Adolescents After 10 Years. Pediatrics, 140(6): e20163947.
20. 20. Donken R., Dobson S.R.M., Marty K.D. et al. (2020) Immunogenicity of 2 and 3 doses of the quadrivalent human papillomavirus vaccine up to 120 months postvaccination: follow-up of a randomized clinical trial. Clin Infect Dis., 71(4): 1022–29.
21. 21. World Health Organization (WHO) (2022) Human papillomavirus vaccines: WHO position paper (2022 update). Wkly Epidemiol. Rec., 97: 645–672.
22. 22. www.who.int/news/item/11-04-2022-one-dose-human-papillomavirus-(hpv)-vaccine-offers-solid-protection-against-cervical-cancer.
23. 23. www.who.int/publications/i/item/9789241506779.
24. 24. Scheller N.M., Svanström H., Pasternak B. et al. (2015) Quadrivalent HPV vaccination and risk of multiple sclerosis and other demyelinating diseases of the central nervous system. JAMA, 313(1): 54–61.
25. 25. Klein N.P., Goddard K., Lewis E. et al. (2019) Long term risk of developing type 1 diabetes after HPV vaccination in males and females. Vaccine, 37(14): 1938–1944.
26. 26. Huff K.A., Braun A., Salvaggio M.R. et al. (2023) Promoting HPV Vaccination in People with HIV: Factors to Consider. Int. J. Environ. Res. Public Health, 20(7): 5345.