Вітаміни «для нервів»: однакові чи різні?

Вітамін В₁₂: нейротрофічний вплив

Ефективне функціонування центральної та периферичної нервової системи (НС) залежить від надходження відповідних поживних речовин. Особливо важливі для оптимальної роботи НС вітаміни групи В. Вони являють собою групу хімічно дуже неоднорідних незамінних речовин (тіамін, рибофлавін, біотин, фолієва кислота), які мають широкий спектр важливих функцій в організмі. Найвідомішим представником цієї групи є вітамін В₁₂ (кобаламін).

Знайомство світової медичної спільноти з кобаламіном розпочалося з відкриття його здатності нівелювати прояви перніціозної анемії завдяки поліпшенню гемопоезу. Згодом стало відомо, що вітамін В₁₂ відіграє важливу роль у багатьох біохімічних процесах, які підтримують та відновлюють здоров’я НС [1]. Це явище отримало назву «нейротропності» вітаміну В₁₂. Кобаламін необхідний для синтезу ДНК олігодендроцитів, що виробляють мієлін, і синтезу самого мієліну [2]. Мієлінова оболонка оточує аксони багатьох нервів і слугує своєрідною електричною ізоляцією, сприяючи провідності нервового імпульсу. Завдяки цьому важливому внеску кобаламіну у формування мієліну та ремієлінізацію, він суттєво покращує регенерацію нервів після травми [3]. На додаток до цієї важливої ролі кобаламін бере участь у метаболізмі гомоцистеїну, процесах трансметилювання нервової тканини, синтезі жирних і нуклеїнових кислот, виробництві енергії, а також у процесах дозрівання клітин і навіть підтримує непошкоджену слизову оболонку шлунково-кишкового тракту (ШКТ) у здоровому стані [4].

Дефіцит кобаламіну призводить до порушення кровотворення та синтезу ДНК, а також супроводжується зниженням S-аденозилметіоніну, трофічних нейрональних факторів та зростанням вмісту метилмалонової кислоти, прозапальних цитокінів (рис. 1). Ці зміни асоціюються зі зміною синтезу серотоніну, норепінефрину, дофаміну та появою патологічно метильованих фосфоліпідів, що, у свою чергу, зумовлює виникнення нейрональної дисфункції, дефектів мієліну [5]. Порушення синтезу жирних кислот супроводжується змінами в нервових клітинах, які відбуваються на гістологічному рівні, порушенням мієлінізації та змінами швидкості передавання нервового імпульсу. Низький вміст кобаламіну пов’язують також зі зміною вмісту відновленого глутатіону, якому притаманна антиоксидантна функція в еритроцитах і печінці, та підвищенням оксидативного стресу.

Рисунок 1. Неврологічні наслідки дефіциту вітаміну В₁₂ [5]

Фізіологічні властивості

Вітамін В₁₂ — найбільш хімічно складний з усіх вітамінів; його хімічна назва «кобаламін» зумовлена наявністю у складі центрального атома кобальту.

Всмоктування вітаміну В₁₂ починається в порожнині рота, де під впливом слини активується процес вивільнення кобаламіну з їжі, під час якого вільний вітамін В₁₂ зв’язується з гаптокорином, кобаламінзв’язувальним білком у слині. Наступний етап вивільнення вітаміну В₁₂ відбувається під дією соляної кислоти та шлункової протеази в шлунку, де він зв’язується з гаптокорином. У дванадцятипалій кишці травні ферменти відокремлюють вітамін В₁₂ від гаптокорину і звільнений кобаламін з’єднується з внутрішнім фактором Касла, білком, що секретується парієтальними клітинами шлунка. Утворений комплекс поглинається в дистальному відділі клубової кишки шляхом рецепторопосередкованого ендоцитозу та доставляється в усі клітини організму [1, 2].

Незважаючи на те що кобаламін біохімічно не зв’язаний з іншими представниками вітамінів групи В, він має з ними спільну рису — гідрофільність, але, на відміну від усіх інших, міститься переважно в продуктах тваринного походження (м’ясо, печінка, молоко, сир) та відсутній у рослинах. Ще однією особливістю кобаламіну є нюанси його природного синтезу: він виробляється не рослинами, а бактеріями, які колонізують товстий кишечник. Синтезований у товстому кишечнику вітамін В₁₂ недоступний для абсорбції та засвоєння, тому що в організмі всмоктування кобаламіну можливе тільки в клубовій кишці, яка анатомічно знаходиться вище місця синтезу ендогенного кобаламіну в товстому кишечнику, та виключно за наявності внутрішнього фактора Касла [1, 2].

Забезпечення організму достатнім рівнем кобаламіну можливо тільки за умов його надходження в організм з їжею в оптимальній кількості, адекватного всмоктування в кишечнику, відсутності конкурентного зв’язування або надмірного споживання (період вагітності, глистяна інвазія), прийому ліків (метформін, хіміопрепарати)/вживання алкоголю, здатних впливати на його концентрацію в сироватці крові.

Атрофічний гастрит, целіакія, виразковий коліт, хвороба Крона, перенесені оперативні втручання на ШКТ здатні порушувати всмоктування вітаміну В₁₂. Дефіцит кобаламіну виникає також на тлі відмови від вживання м’ясних та рибних продуктів, зловживання алкоголем, прийому метформіну, хіміопрепаратів, леводопи. Тому вегетаріанці, пацієнти з ураженням ШКТ, хворі на цукровий діабет, рак, неврологічні захворювання належать до групи високого ризику розвитку дефіциту кобаламіну.

Ізоформи вітаміну В₁₂

Шлях від надходження вітаміну В₁₂ з їжею до використання клітинами організму активних коферментних форм є складним і включає кілька етапів, під час яких кобаламін зв’язується і транспортується через кишечник у кров за допомогою різних білків (гаптокорин, внутрішній фактор Касла, транскобаламін II), після чого голотранскобаламіновий комплекс остаточно поглинається клітиною-мішенню після зв’язування з транскобаламіновим рецептором [1, 2, 6]. Його подальша метаболічна активність залежить від ізоформи або зв’язку з іншими молекулами, які визначають особливу назву форм вітаміну В₁₂ та їх біологічні властивості.

Кобаламін у природі зустрічається в декількох формах, які, на перший погляд, незначно відрізняються одна від одної, але врешті-решт усі вони розщеплюються і метаболізуються до біологічно-активних коферментних ізоформ метилкобаламіну та аденозилкобаламіну (рис. 2).

Рисунок 2 Трансформація вітаміну В₁₂ в біологічно-активні та неактивні форми [6]

Таким чином, лише метилкобаламін та аденозилкобаламін є активними коферментними формами В₁₂: метилкобаламін працює в цитоплазмі клітин, а аденозилкобаламін — лише в мітохондріях. Ця метаболічна особливість дає можливість припустити, що відновлення нервової тканини здійснюється саме завдяки метилкобаламіну, а відновлення енергетичних ресурсів забезпечує аденозилкобаламін (таблиця).

Таблиця. Метаболічні особливості ізоформ вітаміну В₁₂ [6]

Окрім цих двох форм кобаламіну, існує ще одна природна, але неактивна форма: гідроксикобаламін, який здатний легко перетворюватися як на метил-, так і на аденозилкобаламін, і є поширеною перехідною формою в метаболізмі В₁₂. Він добре зв’язується з транспортними молекулами та тривалий час циркулює в крові, на відміну від менш стабільних метилкобаламіну та аденозилкобаламіну, які швидко розпадаються під дією світла [6].

Інша форма вітаміну В₁₂ — ціанокобаламін — синтетичний аналог кобаламіну, який при надходженні в організм зазнає низки трансформацій, на здійснення яких потрібен певний час (рис. 2). До переваг ціанокобаламіну відносять дешевизну виробництва та його стабільність, що давало змогу активно використовувати ціанокобаламін у лікуванні різних патологій, особливо при парентеральному введенні. Незважаючи на це, останніми роками терапевтичне застосування ціанокобаламіну все частіше піддають критиці з кількох причин: деякі вчені стверджують, що ціанокобаламін може бути токсичним за рахунок наявності в нього ціаногрупи, тобто отрути ціаніду [6]. Інші дослідники вважають цю вірогідність дуже низькою через мінімальну кількість утвореного ціаніду. Їх опоненти не згодні з такою думкою та наводять результати дослідження, в якому встановлено, що під час терапії високими дозами ціанокобаламіну в клітинній рідині накопичується близько 1000 мкг ціанокобаламіну, наслідки чого недостатньо вивчені [7]. Ще одним недоліком вважають необхідність чотирикрокової біотрансформації ціанокобаламіну для перетворення в одну з активних коферментних форм кобаламіну [6]. Метаболізм ціанокобаламіну потребує метильної групи для перетворення на метилкобаламін, яку він бере з важливої амінокислоти S-аденозилметіоніну (SAMе), знижуючи рівень останнього, хоча SAMе є необхідним для оптимального функціонування печінки, головного мозку. З іншого боку, підвищення вмісту ціанокобаламіну може відбуватися на тлі інтенсивного тютюнопаління або отруєння димом, що, на думку дослідників, потребує призначення курцям інших активних форм вітаміну В₁₂ та відмови від застосування у таких осіб ціанокобаламіну [6].

Ґрунтуючись на зазначених особливостях, деякі вчені вважають недоцільним використовувати ціанокобаламін через тривалий шлях метаболізму, вірогідний токсичний ефект внаслідок накопичення ціаніду та закликають повністю вилучити його з фармацевтичного ринку [8].

Гідроксикобаламін вважають ефективним для лікування отруєння ціанідом [9], але його застосування супроводжується вірогідним зростанням рівня метгемоглобіну в сироватці крові, що робить його використання небезпечним в осіб з гіпоксією різного генезу та хворих на анемію [10].

Аденозилкобаламін є активною природною ізоформою вітаміну В₁₂, але коло його корисної дії обмежене забезпеченням енергетичного потенціалу м’язових та нервових клітин [6].

Здатність відновлювати нервові клітини має інша активна ізоформа — метилкобаламін. На відміну від ціанокобаламіну та гідроксикобаламіну, він використовується в організмі без додаткових перетворень, що забезпечує умови для кращого засвоєння. Метилкобаламін здатний підвищувати рівень SAMе, важливого для багатьох епігенетичних процесів, завдяки його відновленню. Є підтвердження здатності метилкобаламіну відновлювати вміст мелатоніну і, таким чином, покращувати циркадні ритми, завдяки чому він може бути використаний у схемах лікування безсоння [11].

Ефективність метилкобаламіну: дані доказової медицини

Нейропротекторні властивості метилкобаламіну доведені не тільки у клінічних дослідженнях, але й найвищому рівні доказової медицини — у метааналізах рандомізованих контрольованих досліджень (РКД). В одному РКД повідомляли про зменшення вираженості больового синдрому у хворих на діабетичну нейропатію (ДН) після вживання вітаміну В₁₂; отриманий ефект пояснили додатковою активацією метилювання, опосередкованою метилкобаламіном [12].

Нещодавно опублікований метааналіз визнав метилкобаламін ефективним засобом для лікування ДН та підкреслив доцільність комбінації метилкобаламіну з ліпоєвою кислотою з метою поліпшення результативності терапії [13]. Згідно з результатами метааналізу 6 досліджень, призначення вітаміну В₁₂ хворим на ДН супроводжується швидким нівелюванням нейропатичних симптомів (стандартизована середня різниця (СР) –0,39; 95% довірчий інтервал (ДІ) –0,73…–0,05; р=0,03), зниженням інтенсивності болю (СР –3,60, 95% ДІ –4,68…–1,43; р<0,001) порівняно з контролем [14]. За даними метааналізу 16 РКД (n=1136), комбінована терапія метилкобаламіном та простагландином перевершує застосування простагландину як монотерапію у відновленні швидкості проведення нервового імпульсу у пацієнтів із ДН [15]. Комбіновані схеми лікування діабетичної та герпетичної нейропатії з включенням метилкобаламіну довели ефективність та безпеку в метааналізі 17 РКД (n=1707) [16]. Аналіз результатів 24 досліджень дав змогу довести ефективність вітаміну В₁₂ у лікуванні больової периферичної нейропатії (ПН) (ІІІ рівень доказовості) та постгерпетичної невралгії (ІІ рівень доказовості) та підтвердив доцільність комбінування метилкобаламіну з габапентиноїдами [16].

Дані іншого метааналізу демонструють ефективність метилкобаламіну в лікуванні депресії та тривожних розладів [17]. Метааналіз 4 досліджень довів зменшення вираженості симптомів гострого вестибулярного невриту та парезу слухового нерва, запаморочення на тлі застосування метилкобаламіну та одночасної вестибулярної реабілітації, підкресливши високу ефективність та безпеку цієї форми вітаміну В₁₂ [18]. Автори метааналізу 17 досліджень розкрили ефективність метилкобаламіну в лікуванні аутизму у дітей та зробили акцент на даних одного дослідження, в якому зафіксовано розвиток анемії у двох дітей, що спочатку отримували лікування ціанокобаламіном. Відміна ціанокобаламіну та призначення метилкобаламіну зумовила усунення симптомів анемії та покращання стану хворих [19]. Підвищення вмісту вітаміну В₁₂ в сироватці крові на тлі його перорального прийому дає змогу зменшити тривалість больового синдрому у пацієнтів із невралгією трійчастого нерва [20].

Нейрокобал^®: розумний вибір

Велика кількість препаратів вітамінів групи В, представлених на фармацевтичному ринку, а також вітамін В₁₂-вмісних дієтичних добавок, інколи значно ускладнює вибір оптимального засобу. Наявність додаткових речовин, низький рівень очищення вихідного матеріалу, відсутність доказів клінічної ефективності та безпеки дієтичних добавок робить їх вживання небажаним. Обираючи лікарський засіб для корекції вітамін В₁₂-дефіцитного стану або лікування ПН, слід враховувати не тільки основну ізоформу кобаламіну, яка міститься у препараті, але й вміст активної речовини.

Рекомендована добова доза вітаміну В₁₂ для дорослих здорових людей відносно невелика і становить 2,4–2,6 мкг [21], тому лікарські засоби, призначені тільки для підтримання необхідного вмісту кобаламіну в організмі, містять зазвичай лише 25–50 мкг вітаміну В₁₂. Препарати, що розроблені для лікування ПН, включають вищі разові дози кобаламіну (500–1000 мкг) з досягненням добового дозування у 2000 мкг. Саме це, на думку експертів Кокранівського співробітництва, є запорукою високої ефективності лікування ПН та дозволяє вважати результативність пероральних форм вітаміну В₁₂ зіставною з такою парентеральних [22], що робить більш доцільним застосування пероральних форм через порівнянну ефективність, простоту прийому, відсутність вірогідних побічних явищ порівняно з парентеральним прийомом.

Оптимальним вибором для лікування ПН може бути лікарський засіб, зареєстрований під торговою назвою Нейрокобал^®. Він містить активну ізоформу кобаламіну — метилкобаламін, який довів свою ефектність та безпеку в терапії різноманітних видів ПН в РКД та метааналізах. Кожна таблетка Нейрокобал^® містить 500 мкг метилкобаламіну, триразовий прийом якого забезпечить достатньо високу дозу вітаміну В₁₂ (1500 мкг), необхідну для ефективного нівелювання ПН. Іншими перевагами препарату є його хороша переносимість, можливість застосування в схемах комплексного лікування з одночасним підвищенням їх ефективності та економічна доступність.

Вітамін В₁₂ — обов’язковий фактор, необхідний для оптимального функціонування периферичної та центральної НС. Нейрокобал^® містить біологічно активну ізоформу вітаміну В₁₂ — метилкобаламін, який сприяє відновленню мієліну, відновлює стан нервових волокон і довів свою ефективність у лікуванні ПН різноманітного генезу, особливо постгерпетичної невралгії та ДН. Достатня доза метилкобаламіну в кожній таблетці дає змогу рекомендувати Нейрокобал^® для перорального прийому та очікувати на хорошу терапевтичну ефективність у нівелюванні клінічних явищ ПН.



Список використаної літератури

1. 1. Adamo A.M. (2014) Nutritional factors and aging in demyelinating diseases. Genes Nutr., 9(1): 360. doі: 10.1007/s12263-013-0360-8.
2. 2. Briani C., Dalla Torre C., Citton V. et al. (2013) Cobalamin deficiency: clinical picture and radiological findings. Nutrients, 5(11): 4521–4539. doі: 10.3390/nu5114521.
3. 3. Kumar N. (2014) Neurologic aspects of cobalamin (В₁₂) deficiency. Handb Clin Neurol., 120: 915–926. doі: 10.1016/B978-0-7020-4087-0.00060-7.
4. 4. Calderón-Ospina C.A., Nava-Mesa M. (2020) B Vitamins in the nervous system: Current knowledge of the biochemical modes of action and synergies of thiamine, pyridoxine, and cobalamin. CNS Neurosci. Ther., 26(1): 5–13. doі: 10.1111/cns.13207.
5. 5. Alvarado A., Navarro S. (2016) Complex B vitamins: Physiology and Therapeutic Effect on Pain. AJPS, 4(2): 20–27. doі: 10.12691/ajps-4-2-2.
6. 6. www.b12-vitamin.com.
7. 7. Miller A., Korem M., Almog R. et al. (2005) Vitamin В₁₂, demyelination, remyelination and repair in multiple sclerosis. J. Neurol. Sci., 233(1–2): 93–97.
8. 8. Freeman A.G. (1992) Cyanocobalamin — a case for withdrawal: discussion paper. J.R. Soc. Med., 85(11): 686–687. doі: 10.1177/014107689208501110.
9. 9. Sanders K.N., Aggarwal J., Stephens J. et al. (2022) Cost impact of hydroxocobalamin in the treatment of patients with known or suspected cyanide poisoning due to smoke inhalation from closed-space fires. Burns, 48(6): 1325–1330.
10. 10. Kiernan E.A., Carpenter J.E., Dunkley C. et al. (2022) Elevated methemoglobin levels in patients treated with hydroxocobalamin: a case series and in vitro analysis. Clin. Toxicol. (Phila), 60(9): 1012–1018. doі: 10.1080/15563650.2022.2072315.
11. 11. Yanagihara M., Nakamura M., Usui A. et al. (2014) The melatonin receptor agonist is effective for free-running type circadian rhythm sleep disorder: case report on two sighted patients. Tohoku J. Exp. Med., 234(2): 123–128.
12. 12. Didangelos T., Karlafti E., Kotzakioulafi E. et al. (2021) Vitamin В₁₂ supplementation in diabetic neuropathy: a 1-year, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Nutrients, 13(2): 395. doі: 10.3390/nu13020395.
13. 13. Xu Q., Pan J., Yu J. et al.(2013) Meta-analysis of MeCbl alone and in combination with lipoic acid in patients with diabetic peripheral neuropathy. Diabetes Res. Clin. Pract., 101(2): 99–105. doі: 10.1016/j.diabres.2013.03.033.
14. 14. Karedath J., Batool S., Arshad A. et al. (2022) The Impact of Vitamin В₁₂ Supplementation on Clinical Outcomes in Patients With Diabetic Neuropathy: A Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. Cureus, 14(11): e31783. doі: 10.7759/cureus.31783.
15. 15. Jiang D.Q., Zhao S.H., Li M. et al. (2018) Prostaglandin E1 plus methylcobalamin combination therapy versus prostaglandin E1 monotherapy for patients with diabetic peripheral neuropathy: A meta-analysis of randomized controlled trials. Medicine (Baltimore), 97(44): e13020. doі: 10.1097/MD.0000000000013020.
16. 16. Sawangjit R., Thongphui S., Chaichompu W. et al. (2020) Efficacy and Safety of Mecobalamin on Peripheral Neuropathy: A Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized Controlled Trials. J. Altern. Complement. Med., 26(12): 1117–1129.
17. 17. Borges-Vieira J.G., Cardoso C. (2023) Efficacy of B-vitamins and vitamin D therapy in improving depressive and anxiety disorders: a systematic review of randomized controlled trials. Nutr. Neurosci., 26(3): 187–207. doі: 10.1080/1028415X.2022.2031494.
18. 18. Sun X., Li X., Yang D. (2022) Efficacy and safety of mecobalamin combined with vestibular rehabilitation training for acute vestibular neuritis: a systematic review and meta-analysis. Ann. Palliat. Med., 11(2): 480–489. doі: 10.21037/apm-21-3171.
19. 19. Rossignol D.A., Frye R.E. (2021) The Effectiveness of Cobalamin (B₁₂) Treatment for Autism Spectrum Disorder: A Systematic Review and Meta-Analysis. J. Pers. Med., 11(8): 784. doі: 10.3390/jpm11080784.
20. 20. Dhole P., Lohe V., Bhowate R. et al. (2022) Evaluation of serum vitamin В₁₂ levels and its correlation with clinical presentation in patients with trigeminal neuralgia. J. Oral. Biol. Craniofac. Res., 12(6): 843–846. doі: 10.1016/j.jobcr.2022.09.012.
21. 21. www.msdmanuals.com/ru/профессиональный/multimedia/table/рекомендованная-суточная-норма-потребления-витаминов.
22. 22. Wang H., Li L., Qin L. et al. (2018) Oral vitamin В₁₂ versus intramuscular vitamin В₁₂ for vitamin В₁₂ deficiency. Cochrane Database Syst. Rev., 3(3): CD004655.