Попередження хронізації запалення за допомогою ступінчастої терапії препаратами серратіопептидази

Хронізація запалення та його наслідки

Етіологічний фактор запалення буває як екзогенним (забій, опік, бактерії чи пилок рослин при полінозі), так і ендогенним (як при різних аутоімунних, дегенеративних та метаболічних процесах, наприклад, каменях у нирках). Незважаючи на велику різноманітність пошкоджувальних агентів, тканинна відповідь у різних ситуаціях має приблизно однаковий перебіг, із вивільненням медіаторів запалення, судинною реакцією, міграцією лейкоцитів, фагоцитозом та вторинним пошкодженням. У здорових людей гостра запальна реакція повинна завершитися із припиненням залучення нейтрофілів, елімінацією ендогенних прозапальних стимулів (компонентів комплементу, хемокінів, цитокінів і клітинних залишків), а також з активацією регенерації — поверненням до гомеостазу [1].

Такий хід подій можливий лише за умови повної деструкції чи усунення етіологічного фактора. Друга умова переходу до відновних процесів — дія протизапальних медіаторів, таких як антитрипсин, поліаміни, гепарин, хондроїтин сульфат, а також ліпоксини, резольвіни, протектини та марезини. Останні синтезуються із поліненасичених жирних кислот (зокрема арахідонової) спочатку нейтрофілами, а потім макрофагами та мікроглією [2]. Є певні припущення, що переключення біосинтетичних шляхів із синтезу прозапальних (лейкотрієнів та простагландинів) на протизапальні ліпідні медіатори порушується нестероїдними протизапальними препаратами (НПЗП) [3].

Коли розрішення гострого запалення затримується чи не відбувається, замість регенерації (утворення клітин того самого типу на заміну загиблих) посилюється фіб­роплазія, фагоцитоз стає неефективним, пригнічується апоптоз і збільшується вираженість явищ клітинного старіння (рис. 1). Ці процеси можуть призвести до мононуклеарної інфільтрації уражених тканин, запуску імунопатологічних реакцій (цитотоксичних, імунокомплексних, аутоімунних), формування та еволюції атером та атеросклерозу, зміни структури органів та тканин внаслідок неповної регенерації, фіброзу та некрозу. Неконтрольоване запалення є ключовим компонентом багатьох поширених захворювань, включаючи остеоартроз, пародонтоз, виразковий коліт, серцево-судинні, нейродегенеративні захворювання (хвороби Альцгеймера і Паркінсона), бронхіальна астма та аутоімунні процеси. При кожному з них наявні та підвищені маркери запалення периферичної крові [4].

Рисунок 1. Альтернативні шляхи еволюції гострого запального процесу: відновлення гомеостазу та хронізація [3]

*ПМН — поліморфноядерні нейтрофіли.

Зворотний бік дії НПЗП при запаленні

Для зменшення вираженості симптомів гострого запалення (болю, набряку, вторинного руйнування тканин) широко застосовують НПЗП та глюкокортикоїди. Вони пригнічують вироблення прозапальних медіаторів, таких як простагландини, простацикліни, тромбоксан, лейкотрієни тощо. При цьому блокування розщеплення ейкозаноїдів під впливом НПЗП порушує і синтез протизапальних медіаторів (ліпоксинів та ін.), що стає на заваді розрішенню запалення — «токсичність для затухання» (resolution toxic) [5].

Зазначена властивість НПЗП може негативним чином впливати на відновлення кісток та м’яких тканин у вогнищі запалення [6]. Припускають, що цей ефект є дозозалежним [7]. Також не виключений вплив індивідуальної чутливості до інгібіторів циклооксигенази (ЦОГ) [8]. Таким чином, тривалість прийому НПЗП доводиться обмежувати не тільки у зв’язку з ризиком розвитку побічних реакцій з боку шлунково-кишкового тракту, нирок, печінки, серця та судин, але й з огляду на можливий негативний вплив на природний перебіг запальної реакції.

Контроль болю та запалення в ревматології

Фармакотерапія є основним компонентом лікування болю при артритах запальної етіології та остеоартрозі [9]. Вона включає анальгетики (наприклад парацетамол, наркотичні анальгетики); НПЗП у формах для системного та місцевого застосування; внутрішньосуглобові ін’єкції глюкокортикоїдів, а іноді й засоби проти нейропатичного болю.

НПЗП є ефективним симптоматичним методом лікування, яке призначають у дебюті недиференційованого артриту (early arthritis), коли діагноз незрозумілий і потрібне детальне обстеження [10]. Надалі їх застосування продовжується для забезпечення задовільної якості життя хворого та більш комфортного очікування початку дії антиревматичних засобів, що модифікують перебіг хвороби.

Клінічний випадок. Пацієнт М., 52 роки. Скарги на біль середньої інтенсивності в суглобах верхніх і нижніх кінцівок, що турбує переважно в другій половині дня і вночі, скутість та обмеження рухливості після відпочинку, періодичне припухання колінних суглобів. Зазначені симптоми з різною інтенсивністю турбують більше 10 років, полегшуються прийомом НПЗП.

При огляді: надмірна маса тіла (індекс маси тіла (ІМТ) — 28,2), плечові суглоби дефігуровані, обмеження максимального відведення руки (понад 90°), крепітація та припухлість над ключично-акроміальними суглобами з обох боків, припухлість правого колінного суглоба, з локальним підвищенням температури та болючістю при пальпації з медіального боку. Рухи обмежені. Лівий колінний, гомілковостопні, тазостегнові суглоби без явищ запалення, рухи у них у повному обсязі, безболісні.

Клінічний діагноз. Остеоартроз, поліостеоартроз, безвузликовий варіант, повільно прогресуючий перебіг, клініко-рентгенологічна стадія ІІІ, ФНС І. Правосторонній гонартроз II стадії, ускладнений синовітом. Двобічний плечолопатковий періартрит.

У зв’язку з явищами активного запалення плечових, ключично-акроміальних та правого колінного суглоба призначено препарат Фламідез^® по 1 таблетці 3 рази на добу після їди протягом 7 днів до усунення больового синдрому, а також місцеву терапію препаратом Фламідез гель.

Через тиждень пацієнт відзначив значне зменшення вираженості болю, покращання стану правого колінного суглоба, підвищення працездатності. Рекомендовано продовження місцевої терапії Фламідез гелем курсами по 10–14 днів при посиленні больового синдрому та прийом препарату Фібриназа-10 по 1 таблетці після їди 2 рази на добу.

При контрольному огляді через 3 міс пацієнт відзначив покращання свого стану. При огляді суглоби звичайної конфігурації, без припухлості, температура над ними не підвищена, рухи — у повному обсязі за винятком обмеження максимального відведення плеча (більше 120°). Лікарських взаємодій та побічних ефектів за час спостереження не відзначалося.

Таким чином, призначення препарату Фламідез^® у формі пероральної та місцевої терапії дало змогу швидко зменшити вираженість болю та запалення й покращити функціональні можливості. Подальша терапія препаратом Фібриназа-10 забезпечила усунення запального процесу та відновлення працездатності.

На нашу думку, швидке зменшення вираженості запальних явищ пов’язано із наявністю у складі препарату Фламідез^® ферменту серратіопептидази, яка потенціює дію НПЗП, зменшує набряк, сприяє очищенню вогнища запалення від відмерлих тканин, судинних тромбів та активує регенерацію [11].

Роль серратіопептидази у розрішенні запалення

Серратіопептидаза, або серрапептаза, є протеолітичним ферментом, що використовується протягом майже 40 років у Японії та Європі для лікування болю та запалення внаслідок артриту, травм, операцій, синуситу, бронхіту, синдрому карпального каналу, мастопатії [12]. Один з найефективніших серед інших ферментних препаратів засіб для зменшення вираження запалення виділяють із непатогенних ентеробактерій Serratia E15, виявлених у шовкопрядів [11, 13].

Після перорального прийому серратіопептидаза всмоктується в кишковому тракті та досягає циркуляції у ферментативно активній формі. Активність серратіопептидази стабільна та підвищується при поєднанні з іонами металів, таких як цинк і марганець [14]. Як і інші серинові протеази, серратіопептидаза має високу спорідненість з циклооксигеназою (ЦОГ-1 та ЦОГ-2), але при цьому не впливає на продукцію ліпоксинів та інших протизапальних медіаторів, що каталізуються ліпооксигеназою [12].

Дослідження свідчать, що серратіопептидаза знижує проникність капілярів, викликану гістаміном, брадикініном і серотоніном; розщеплює білки запальних ексудатів; полегшує всмоктування продуктів розпаду через кров і лімфу (рис. 2) [15]. Вона також має виражені фібринолітичні властивості, здатна руйнувати тромби та відновлювати кровотік, тому є корисною не тільки для відновлення кровопостачання на фоні запалення, але й у разі підвищеного ризику інсульту, інфаркту міокарда та тромбофлебіту [13, 16].

Рисунок 2. Основні механізми анальгезивної та протизапальної активності (1) НПЗП та серратіопептидази: (2) зниження проникності капілярів, полегшення всмоктування зайвої рідини та продуктів розпаду; (3) інгібування вивільнення гістаміну та брадикініну; (4) розщеплення білків запальних ексудатів [за 17]

Серратіопептидаза також здатна модифікувати молекули клітинної адгезії, які прямо чи опосередковано відповідають за запалення та перенесення імунних клітин у пошкоджені тканини. Вплив на регуляцію міграції імунних клітин від лімфатичних вузлів до запаленої та пошкодженої тканини забезпечує здатність ферменту прискорювати відновлення тканини після запалення, тобто повернення до гомеостазу.

Поряд з регуляцією запальних цитокінів і міграцією імунних клітин від лімфатичних вузлів до запалених і пошкоджених тканин, серратіопептидаза здатна пригнічувати активність деяких факторів росту, протидіяти оксидативному стресу та експресії хемокінів, що підкреслює її потенціал як протифіброзного засобу для попередження утворення рубців, фіброзування та озлоякіснення тканин [18, 19].

Здатність серратіопептидази блокувати вивільнення біо­генних амінів зумовлює також її анальгезивну активність. Проте результати дослідження, проведеного у 2015 р., свідчать, що метилпреднізолон забезпечує краще полегшення болю, тоді як серратіопептидаза виявляє кращий протизапальний і протинабряковий ефект у післяопераційний період [20].

Дослідження, проведене групою італійських дослідників, свідчить, що серратіопептидаза може значно підвищити ефективність антибактеріальних засобів (зокрема ампіциліну, циклациліну, цефалексину, міноцикліну) та пригнічувати утворення біоплівки [21, 22].

Також у клініці використовують здатність серратіопептидази знижувати густоту та в’язкість слизу і покращувати виведення бронхолегеневого секрету при захворюваннях дихальних шляхів, у тому числі алергічної природи [23]. У багатоцентровому подвійному сліпому плацебо-контро­льованому дослідженні показано, що серратіопептидаза чинить протизапальну, протинабрякову та фібринолітичну дію у пацієнтів з гострими або хронічними захворюваннями вуха, горла, носа [15].

Ще один перспективний напрямок — зменшення наб­ряку та болю в молочних залозах при лактації, фіброзно-кистозній мастопатії [24].

Синергічні ефекти серратіопептидази

Останніми роками зростає інтерес до взаємного посилення ефектів серратіопептидази та інших ліків з подіб­ними механізмами дії [25]. Так, комбінація з метформіном виявилася ефективною в лікуванні остеоартриту колінного суглоба при метаболічному синдромі [26].

Раціональною та ефективною є комбінація серратіопептидази із НПЗП та парацетамолом [27]. Так, майже у 60% учасників відкритого проспективного дослідження така комбінація, за оцінкою лікарів, зумовлювала відмінну або хорошу ефективність щодо больового синдрому, набряку та лихоманки в період після ортопедичних та гінекологічних операційних втручань. Побічних реакцій не виявлено в жодного з пацієнтів.

Тобто поєднання серратіопептидази із НПЗП та парацетамолом забезпечує мультимодальний вплив на біль, дає змогу підвищити ефективність знеболювання та знизити дози кожного компонента. Так, окрім 15 мг серратіопептидази, що еквівалентно ферментній активності 30 000 ОД на 1 таблетку, Фламідез^® містить 500 мг парацетамолу та 50 мг диклофенаку калію. У той же час максимальна терапевтична доза парацетамолу — 4000 мг, що значно більше, ніж 1000–1500 мг при рекомендованому режимі прийому препарату.

Використання калієвої солі диклофенаку у складі препарату Фламідез^® також має свої переваги. Так, завдяки більшій розчинності у воді вона швидше всмоктується, ніж натрієва, що зумовлює скорочення часу до початку анальгезії [28]. Ці характеристики препаратів диклофенаку калію підтверджені декількома фармакокінетичними та клінічними дослідженнями. Тому через кінетику всмоктування диклофенак калію зазвичай показаний при станах, які потребують швидкого початку анальгезії. Зокрема, анальгезивна ефективність таблеток диклофенаку калію з негайним вивільненням при лікуванні розтягнень сухожилків гомілковостопного суглоба була вищою, ніж у плацебо, ібупрофену та піроксикаму [29–31]. Побічні ефекти при цьому були нечастими, а про серйозні побічні ефекти в цих дослідженнях не повідомлялося.

Таким чином, комбінований склад препарату Фламідез^® забезпечує вплив на різні механізми формування больового синдрому, даючи змогу використовувати мінімальні дози компонентів та мінімізувати ризики побічних ефектів. 5–7-денного курсу лікування препаратом здебільшого достатньо для купірування гострого больового синдрому та зменшення вираженості запалення. Застосування препарату Фламідез^® є більш зручним для пацієнта, ніж одночасний прийом кількох засобів з протизапальною та анальгезивною активністю. Перехід на застосування препаратів Фібриназа-10 чи Фібриназа-20 забезпечує подов­ження позитивного впливу серратіопептидази на біль та усунення запального процесу, уникаючи можливих негативних наслідків тривалого прийому НПЗП. Тож Фламідез® для лікування болю та запалення можна застосовувати як в амбулаторному, так і у стаціонарному лікуванні при:

• ревматичному ураженні м’яких тканин, ревматоїдному артриті, анкілозуючому спондиліті, остеоартрозі, спондилоартриті, гострих нападах подагри;
• інших патологічних станах, що супроводжуються гост­рим болем (міозит, міалгія, головний, зубний, корінцевий синдром);
• первинній дисменореї, аднекситі;
• отиті, фаринготонзиліті.

Фібриназа-10 також показана при захворюваннях:

• опорно-рухового апарату (розтягнення та розриви зв’язок, переломи та вивихи, післяопераційні стани);
• органів дихання: зниження в’язкості мокротиння та полегшення його відходження з дихальних шляхів;
• ЛОР-органів: полегшення відходження секрету придаткових пазух;
• шкіри (гострі запальні дерматози);
• захворюваннях жіночих статевих органів та молочних залоз: гематоми, застій у молочних залозах.

Застосування препаратів Фламідез^®, Фібриназа-20 та Фібриназа-10 дає змогу швидко та ефективно досягати зменшення вираженості болю та запалення, а також адекватного усунення запального процесу у пацієнтів з різними захворюваннями травматичного, ревматичного, інфекційного походження.



Список використаної літератури

• 1. Bonica’s Management of Pain, Third Edition. Edited by J.D. Loeser, S.H. Butler, C.R. Chapman et al. (2001) Published by Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia, PA, 2178.
• 2. Serhan C.N. (2014) Pro-resolving lipid mediators are leads for resolution physiolo­gy. Nature, 510(7503): 92–101.
• 3. Serhan C.N., Sulciner M.L. (2023) Resolution medicine in cancer, infection, pain and inflammation: are we on track to address the next Pandemic? Cancer Metastasis Rev., 42: 13–17.
• 4. Myers G.L., Rifai N., Tracy R.P. et al. (2004) CDC/AHA Workshop on Markers of Inflammation and Cardiovascular Disease: Application to Clinical and Public Health Practice: report from the laboratory science discussion group. Circulation, 110(25): e545–e549.
• 5. Panigrahy D., Gilligan M.M., Huang S. et al. (2020) Inflammation resolution: a dual-pronged approach to averting cytokine storms in COVID-19? Cancer Metastasis Rev., 39: 337–340.
• 6. Duchman K.R., Lemmex D.B., Patel S.H. et al. (2019) The Effect of Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs on Tendon-to-Bone Healing: A Systematic Review with Subgroup Meta-Analysis. Iowa Orthop J., 39(1): 107–119.
• 7. Wheatley B.M., Nappo K.E., Christensen D.L. et al. (2019) Effect of NSAIDs on Bone Healing Rates: A Meta-analysis. J. Am. Acad. Orthop. Surg., 27(7): e330–e336.
• 8. Gray P.A., Warner T.D., Vojnovic I. et al. (2002) Effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs on cyclo-oxygenase and lipoxygenase activity in whole blood from aspirin-sensitive asthmatics vs healthy donors. Br. J. Pharmacol., 137(7): 1031–8.
• 9. Geenen R., Overman C.L., Christensen R. et al. (2018) EULAR recommendations for the health professional’s approach to pain management in inflammatory arthritis and osteoarthritis. Ann. Rheum. Dis., 77(6): 797–807.
• 10. Combe B., Landewe R., Daien C.I. et al. (2017) 2016 update of the EULAR recommendations for the management of early arthritis. Ann. Rheum. Dis., 76(6): 948–959.
• 11. Bhagat S., Agarwal M., Roy V. (2013) Serratiopeptidase: a systematic review of the existing evidence. Int. J. Surg., 11(3): 209–217.
• 12. Tiwari M. (2017) The role of serratiopeptidase in the resolution of inflammation. Asian J. Pharm. Sci., 12(3): 209–215. doі: 10.1016/j.ajps.2017.01.003.
• 13. Mazzone A., Catalani M., Costanzo M. et al. (1990) Evaluation of Serratia peptidase in acute or chronic inflammation of otorhinolaryngology pathology: a multicentre, double-blind, randomized trial versus placebo. J. Int. Med. Res., 18(5): 379–88.
• 14. Tachibana M., Mizukoshi O., Harada Y. (1984) A multi-centre, double-blind study of serrapeptase versus placebo in post-antrotomy buccal swelling. Pharmatherapeutica, 3(8): 526–530.
• 15. Nakamura S., Hashimoto Y., Mikami M. (2003) Effect of the proteolytic enzyme serrapeptase in patients with chronic airway disease. Respirology, 8: 316e20.
• 16. Kotb E. (2013) Activity assessment of microbial fibrinolytic enzymes. Appl. Microbiol. Biotechnol., 97: 6647–6665.
• 17. Julius D., Basbaum A.I. (2001) Molecular mechanisms of nociception. Nature, 413(6852): 203–210.
• 18. Jaiswal S., Mishra P. (2018) Co-delivery of Curcumin and Serratiopeptidase in HeLa and MCF-7 Cells through Nanoparticles Show Improved Anti-cancer Activity. Mater. Sci. Eng. C. Mater. Biol. Appl., 92: 673–684.
• 19. Fadl N.N., Ahmed H.H., Booles H.F. et al. (2013) Serrapeptase and Nattokinase Intervention for Relieving Alzheimer’s Disease Pathophysiology in Rat Model. Hum. Exp. Toxicol., 32(7): 721–735.
• 20. Chappi D.M., Suresh K.V., Patil M.R. (2015) Comparison of clinical efficacy of methylprednisolone and serratiopeptidase for reduction of postoperative sequelae after lower third molar surgery. J. Clin. Exp. Dent., 7(2): e197–e202.
• 21. Gupta P.V., Nirwane A.M., Belubbi T. et al. (2017) Pulmonary Delivery of Synergistic Combination of Fluoroquinolone Antibiotic Complemented with Proteolytic Enzyme: A Novel Antimicrobial and Antibiofilm Strategy. Nanomedicine, 13(7): 2371–2384.
• 22. Panagariya A., Sharma A.K. (1999) A preliminary trial of serratiopeptidase in patients with carpal tunnel syndrome. J. Assoc. Physicians India, 47(12): 1170–1172.
• 23. Nakamura S., Hashimoto Y., Mikami M. et al. (2003) Effect of the proteolytic enzyme serrapeptase in patients with chronic airway disease. Respirology, 8(3): 316–20.
• 24. Zakarija-Grkovic I., Stewart F. (2020) Treatments for breast engorgement during lactation. Cochrane Database Syst. Rev., 9(9): CD006946.
• 25. Nair S.R., Subathra D.C. (2022) Serratiopeptidase: An integrated View of Multifaceted Therapeutic Enzyme. Biomolecules, 12(10): 1468.
• 26. Ateia Y.A., Al-Edanni M.S., Al-Qurtas M.I. (2018) Impact of metformin and serratiopeptidase in obese patients with knee osteoarthritis. Int. J. Pharm. Pharm. Sci., 10: 37.
• 27. Pant K.K., Das V., Grawal S.P. et al. (2008) PARFLEX — a very useful drug for mana­gement of surgical pain. J. Indian. Med. Assoc., 106(6): 409–11.
• 28. Altman R., Bosch B., Brune K. et al. (2015) Advances in NSAID development: evolution of diclofenac products using pharmaceutical technology. Drugs, 75(8): 859–877.
• 29. Bahamonde L.A., Saavedra H. (1990) Comparison of the analgesic and anti-inflammatory effects of diclofenac potassium versus piroxicam versus placebo in ankle sprain patients. J. Int. Med. Res., 18(2): 104–111.
• 30. Moran M. (1990) An observer-blind comparison of diclofenac potassium, piroxicam and placebo in the treatment of ankle sprains. Curr. Med. Res. Opin., 12(4): 268–274.
• 31. Moran M. (1991) Double-blind comparison of diclofenac potassium, ibuprofen and placebo in the treatment of ankle sprains. J. Int. Med. Res., 19(2): 121–130.