Особенности применения ницерголина (СЕРМИОНА) в высоких дозах у больных пожилого возраста с хронической сосудистой патологией

ВВЕДЕНИЕ

Ежегодно в мире от сердечно-сосудистой патологии погибают около 1 млн человек, в Украине 431 600. У более 10% взрослого населения планеты возникают инсульт, инфаркт либо эпизоды нарушения периферического кровообращения.

Для лиц пожилого возраста данная проблема является еще более актуальной. Смертность от цереброваскулярных заболеваний у пациентов в возрасте старше 60 лет превышает таковую у больных среднего возраста в 6,5 раза, от острой коронарной патологиеи в 8,5 раза (Безруков В.В., 1998). Более того, хроническая недостаточность мозгового и коронарного кровообращения у пациентов старшего возраста значительно снижает уровень их социальной адаптации, что обусловливает актуальность данной проблемы не только в медицинском, но и в социальном аспекте.

В основе развития сердечно-сосудистой недостаточности у лиц пожилого возраста лежит целый ряд факторов, основными из них являются: нарушение регуляции метаболических процессов, снижающее энергетическое обеспечение органов и тканей; склероз сосудов и гиперактивность симпатоадреналовой системы, предрасполагающие к развитию сосудистых дисфункций и нарушающие кровоснабжение органов; нарушение внутрисосудистого гомеостаза, повышающее риск возникновения тромбозов (Чеботарев Д.Ф. и соавт., 1982; Коркушко О.В. и соавт., 1988, 1994). Именно на устранение этих патогенетических механизмов должны быть направлены усилия специалистов.

Среди ряда препаратов выбора, предназначенных для терапии больных с данной патологией, одним из наиболее оптимально соответствующих указанным требованиям является ницерголин (СЕРМИОН, компания “Pharmacia & Upjohn”).

Эффективность препарата доказана результатами ряда клинических и экспериментальных исследований. Установлено, что СЕРМИОН предупреждает ишемические повреждения сетчатки (Blasco G. et al., 1997), увеличивает кохлеарный кровоток (Morisaki H. et al., 1994), оказывает положительное влияние на течение артериосклеротической и диабетической энцефалопатии (Ефимов А.С., Маньковский Б.Н., 1991; Весельский И.Ш., Грицай Н.Н., 1992). Препарат эффективен при назначении пациентам пожилого возраста с деменцией легкой и средней степени, артериосклеротической энцефалопатией, гипертонической болезнью (Минц А.Я. и соавт., 1991; Токарь А.В. и соавт. 1991; Hoyer S., 1995).

Следует подчеркнуть, что указанные исследования проводили с использованием препарата СЕРМИОН для инъекций либо в форме таблеток. Суточная доза препарата не превышала 30 мг.

В последние годы компанией “Pharmacia & Upjohn” предложена новая схема терапии СЕРМИОНОМ, предполагающая однократный прием препарата в дозе 30 мг при суточной дозе 60 мг. В связи с этим создана новая форма, в которой 1 таблетка содержит 30 мг активного вещества. Биодоступность данной формы значительно выше других форм, концентрация в плазме в 4 раза выше таковой таблеток, содержащих 10 мг активного вещества (Kohlenberg-Muller R. et al., 1991).

Эффективность ницерголина в высоких дозахбыла подтверждена результатами двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, проведенных у пациентов с когнитивными и поведенческими симптомами деменции легкой и средней степени тяжести дегенеративного, сосудистого и смешанного происхождения (Herrmann W.M. et al., 1997; Наппи Д. и соавт., 1998), а также в период реабилитации больных после перенесенного инсульта (Elwan O. et al., 1995).

Для терапии больных пожилого возраста с хронической сосудистой патологией СЕРМИОН в суточной дозе 60 мг не использовали. Объясняется это опасением, что применение препарата в высоких дозах приведет к развитию побочных эффектов и осложнений, поскольку особенности фармакокинетики и фармакодинамики лекарственных препаратов в организме больных пожилого возраста обусловливают необходимость назначения лекарственных средств в однократных дозах в 23 раза ниже, чем у пациентов молодого возраста.

Однако, учитывая высокую клиническую эффективность и безопасность применения СЕРМИОНА в высоких дозах у пациентов среднего возраста, а также необходимость оптимизации терапии у больных пожилого возраста, нами изучено влияние острой нагрузки при однократном приеме СЕРМИОНА в дозе 30 мг и в течении 20 дней в дозе 60 мг/сут (30 мг 2 раза в сутки) на клиническое состояние, параметры микроциркуляции и агрегационную активность тромбоцитов.

ОБЪЕКТ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследованы 25 больных в возрасте 60–75 лет с основным диагнозом: дисциркуляторная энцефалопатия II стадии атеросклеротического генеза. Сопутствующий диагноз ишемическая болезнь сердца (ИБС): стабильная стенокардия, II функциональный класс (ФК), атеросклеротический кардиосклероз, сердечная недостаточность 0 степени.

В зависимости от уровня артериального давления (АД) пациенты были распределены на 2 группы: 1-я — АД в пределах нормы; 2-я — АД периодически повышается до 145/90 мм рт. ст.

Изучали влияние острой нагрузки СЕРМИОНОМ в дозе 30 мг (1 таблетка 30 мг или 3 таблетки по 10 мг) и курса лечения в течение 20 дней в дозе 60 мг/сут (1 таблетка 30 мг 2 раза в сутки) на состояние микроциркуляции и агрегационную активность тромбоцитов.

Состояния микроциркуляции оценивали поданным лазерной допплеровской флуометрии, которую выполняли с использованием аппарата “Transonik” (США). Определяли объемную скорость кровотока в микрососудах кожи в области бассейнов внутренней и наружной сонных артерий, лучевой артерии (Островерхов Г.Е. и соавт., 1972).

Состояние микроциркуляции кожи изучали методом капилляроскопии и капиллярографии с использованием телевизионного микроскопа ТМ-1. Исследовали состояние микроциркуляции IV пальца левой кисти; бульбарную микроциркуляцию методом биомикроскопии и микрофотографии с использованием телевизионной щелевой лампы “Zeiss” SL-120, изображение передавалось на видеомонитор “Panasonic” и регистрировалось на видеомагнитофоне “Panasonic”. Для получения количественных данных о диаметре сосудов регистрировали изображение объект-микрометра ОМП-3 (цена деления 10 мкм). Учитывали изменения сосудов, вне- и внутрисосудистые изменения. Степень выраженности рассчитываемых показателей оценивали в баллах.

При изучении агрегационной активности тромбоцитов выполняли турбудиметрическую агрегатометрию (Born G., 1962), использовали аппарат “Tromlite” (Москва). В качестве индуктора агрегации применяли адреналин в конечной концентрации 1 мкмоль/л как стандартный гуморальный медиатор стресса, позволяющий судить об эффективности препарата относительно предотвращения сосудистых реакций при стрессорных воздействиях. Рассчитывали продолжительность латентного периода, скорость агрегации в 1-ю минуту, уровень максимальной агрегации. Выбор показателей состояния микроциркуляции и агрегационной активности тромбоцитов в качестве критериев оценки эффективности препарата обусловлен тем, что именно дестабилизация внутрисосудистого гомеостаза является одним из основных факторов нарушения процессов метаболизма в органах (в том числе головном мозге и миокарде) у больных пожилого возраста.

Кроме того, оценивали клиническую переносимость препарата. Учитывали самочувствие больных, частоту сокращений сердца (ЧСС), уровень АД, наличие побочных эффектов (головная боль, головокружение, жар, диспепсические явления и др.).

РЕЗУЛЬТАТЫ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ

Отмечена хорошая клиническая переносимость больными СЕРМИОНА в высоких дозах как при острой нагрузке, так и после курса лечения. Состояние больных было удовлетворительным, на ЧСС препарат не оказывал влияния, уровень систолического АД после острой нагрузки изменялся не более чем на 10 мм рт. ст., диастолического АД не более чем на 5 мм рт. ст. В течение курса лечения наблюдали нормализацию АД у всех больных. Побочных эффектов не было.

При проведении острой нагрузки установлено, что пик действия препарата, как после приема 1 таблетки (30 мг), так и после приема 3 таблеток (по 10 мг) наступает через 3 ч.

Полученные данные свидетельствуют о выраженном влиянии однократого приема СЕРМИОНА на состояние микроциркуляции и агрегационную активность тромбоцитов, а также о достоверных различиях эффективности при применении препарата в форме таблеток.

Так, при изучении функционального состояния кровяных пластинок отмечено достоверное снижение агрегационной активности тромбоцитов после приема препарата, что проявилось увеличением длительности латентного периода, снижением скорости и интенсивности адреналин-индуцированной агрегации как после приема 1 таблетки (30 мг), так и после приема 3 таблеток (по 10 мг), однако степень выраженности указанных изменений после применения 1 таблетки (30 мг) была достоверно выше (табл. 1).

Отмечены также различия выраженности воздействия препарата на состояние микроциркуляции. Увеличение объемной скорости кровотока происходило при использовании обеих таблетированных форм СЕРМИОНА, но эффект был значительно выше после приема 1 таблетки (30 мг) (рис. 1).

Рис. 1. Изменение объемной скорости кровотока при острой нагрузке ницерголином (СЕРМИОНОМ) у больных в возрасте 60–79 лет с дисциркуляторной энцефалопатией ишемического генеза II стадии.

Примечание. * р<0,01 при сравнении эффекта различных таблетированных форм; ** р<0,01 при сравнении состояния кровотока до и после приема СЕРМИОНА.

Анализ данных, полученных при изучении объемной скорости кровотока в бассейнах различных артерий, свидетельствует о значительном преобладании на 3-м часу воздействия СЕРМИОНА прироста объемной скорости кровотока в бассейне внутренней сонной артерии по сравнению с периферией. Следовательно, препарат эффективно действует на мозговой кровоток и применение таблетированной формы СЕРМИОНА в дозе 30 мг, возможно, в ситуациях, требующих экстренного улучшения церебрального кровообращения.

Изучение состояния бульбарной и кожной микроциркуляции микрососудов бульбарной конъюнктивы свидетельствует о том, что под влиянием однократного приема СЕРМИОНА в дозе 30 мг (1 таблетка) на пике действия препарата уменьшается выраженность феномена мелко- и крупнозернистой агрегации форменных элементов крови в капиллярах и артериолах, о чем свидетельствовало уменьшение величин внутрисосудистого конъюнктивального индекса. Так, до приема препарата он был равен 3,25±0,28 балла, на пике действия 2,17±0,2 балла (р<0,01). У пациентов, принимавших препарат в дозе 30 мг (3 таблетки по 10 мг), этот феномен был менее выражен: внутрисосудистый внутриконъюнктивальный индекс составил до приема препарата 3,17±0,28 балла, на пике действия 2,91±0,11 балла (р<0,01). Также отмечено расширение артериол и незначительное сужение венул. Плотность функционирующих капилляров увеличивалась (до приема препарата 8,00±0,32 в 1 мм² площади бульбарной конъюнктивы, на пике действия 9,08±0,13; р<0,01). При приеме СЕРМИОНА в дозе 30 мг (3 таблетки по 10 мг) диаметр артериол и венул, а также количество функционирующих капилляров изменялись менее выраженно.

Анализ показателей микроциркуляции кожи показал, что при однократном приеме СЕРМИОНА в дозе 30 мг (1 таблетка) на пике действия происходило расширение артериальных браншей капиллярных петель. Диаметр венозных браншей значительно не изменился. Количество функционирующих капилляров также не изменилось. Установлено наличие ускорения и гомогенизации капиллярного кровотока. Под влиянием приема СЕРМИОНА в дозе 30 мг (3 таблетки по 10 мг) изменения со стороны микрососудов кожи были аналогичны.

Таким образом, результаты исследования свидетельствуют, что СЕРМИОН при однократном приеме в дозе 30 мг не вызывает побочных эффектов у пациентов пожилого возраста, достоверно улучшает состояние микроциркуляции и снижает риск развития внутрисосудистого тромбообразования. Эффект при назначении 1 таблетки (30 мг) значительно превышает таковой 3 таблеток по 10 мг.

Проведение курса лечения СЕРМИОНОМ также оказывало значительный положительный эффект. Препарат не только не вызывал побочных эффектов, но и стабилизировал уровень АД у пациентов с его незначительными колебаниями.

Таблица 1.

Изменение параметров агрегационных кривых после острой нагрузки ницерголином (СЕРМИОНОМ) у больных в возрасте 60—79 лет с дисциркуляторной энцефалопатией ишемического генеза II стадии

Примачание. * – р<0,01 при сравнении различных лекарственных форм; ** – р<0,01 по сравнению с исходными данными

Наблюдали также стойкое снижение агрегационной активности тромбоцитов отмечали удлинение латентного периода, достоверное снижение скорости и максимального уровня индуцированной агрегации (табл. 2).

Таблица 2

Изменение параметров агрегационных кривых после курсового приема СЕРМИОНА в дозе 60 мг/сут у больных в возрасте 60–79 лет с дисциркуляторной энцефалопатией ишемического генеза II стадии

Примечание. ** a р<0,01 по сравнению с исходными данными.

Аналогичный результат получен и при изучении объемной скорости кровотока. По данным лазерной допплеровской флуометрии (рис. 2) при курсовом применении 60 мг СЕРМИОНА наблюдают достоверный прирост объемной скорости кровотока во всех бассейнах. Более того, нивелируются различия этого показателя в бассейнах исследуемых артерий, что позволяет говорить об эффективности курса лечения СЕРМИОНОМ больных не только с нарушениями церебрального кровотока, но и с облитерирующими поражениями периферических сосудов.

Рис. 2. Изменение объемной скорости кровотока при острой нагрузке (1 таблетка 30 мг) и после курсового приема СЕРМИОНА в дозе 60 мг/сут (2 таблетки по 30 мг) у больных в возрасте 6079 лет с дисциркуляторной энцефалопатией ишемического генеза II стадии. Примечание. * р<0,01 по сравнению с острой нагрузкой; ** р<0,01 по сравнению с исходными данными.

При изучении состояния микрососудов бульбарной конъюнктивы выявлено значительное стойкое улучшение состояния кровотока в них, о чем свидетельствовало выраженное уменьшение мелко- и крупнозернистой агрегации форменных элементов крови во всех участках микроциркуляторного русла венулах, капиллярах, артериолах. Плотность функционирующих капилляров бульбарной конъюнктивы не изменилась. Отмечали также расширение артериальных браншей кожных капиллярных сетей, гомогенизацию и ускорение капиллярного кровотока в сосудах ногтевого ложа. Количество функционирующих капилляров значительно не изменилось.

ВЫВОДЫ

Результаты исследования свидетельствуют об отсутствии побочных эффектов как при однократном применении СЕРМИОНА в дозе 30 мг, так и при проведении курса лечения СЕРМИОНОМ в дозе 60 мг/сут у больных пожилого возраста с хронической сосудистой патологией. Таким образом, препарат можно применять в высоких дозах для лечения пациентов пожилого возраста.

Использование препарата способствовало выраженному повышению объемной скорости кровотока в коже в области бассейнов различных артерий, уменьшению выраженности феномена мелко- и крупнозернистой агрегации форменных элементов крови, гомогенизации и ускорению капиллярного кровотока. Кроме того, установлено достоверное снижение агрегационной активности тромбоцитов как при острой нагрузке, так и при курсовом лечении. Таким образом, под влиянием СЕРМИОНА значительно улучшается микроциркуляция, что позволяет рекомендовать препарат к применению у больных пожилого возраста как с церебральной, так и с периферической хронической сосудистой патологией.

ЛИТЕРАТУРА

• Безруков В.В., Вержиковська Н.В., Єхнєва Т.П. (1998)  Захворюваність населення старше працездатного віку в Україні. Журнал Академии медицинских наук Украины, 4(2): 268277.
• Весельский И.Ш., Саник А.В. (1991) Коррекция нарушений, 7: 5052.
• Ефимов А.С., Маньковский Б.Н. (1991) Влияние Сермиона на функции мозга у больных с сахарным диабетом. Врачеб. дело, 11: 7376.
• Коркушко О.В., Коваленко А.Н. (1988) Система свертывания крови при старении. Здоровя, Киев, 215 с.
• Коркушко О.В., Чеботарев Д.Ф., Калиновская Е.Г. (1994) Гериатрия в терапевтической практике. Здоровя, Киев, 830 с.
• Минц А.Я., Карабань И.Н., Литвиненко А. А. (1991) Динамика мозгового кровотока и функциональной активности головного мозга у больных с инициальной атеросклеротической энцефалопатией под влиянием однократного внутривенного применения Сермиона. Фармакология и токсикология, 4: 5962.
• Hаппи Д., Боно Д., Мерло П., Борромеи А., Калтагироне К., Ломео Ч., Мартуччи Р., Фаббрини Д., Аннони К., Баталья А. (1998) Длительное лечение старческого слабоумия легкой и средней степени тяжести ницерголином: результаты мультицентрового, двойного, слепого, плацебо-контролируемого
• Токарь А.В., Ахаладзе Н.Г., Ена Л.М., Рудая Э.С., Севелова Н.Л. (1992) Влияние Сермиона на показатели центральной гемодинамики у больных с начальными проявлениями церебрального атеросклероза. Врачеб. дело, 2: 2730.
• Чеботарев Д.Ф., Коркушко О.В., Маньковский Н.Б., Минц А.Я. (1982) Атеросклероз и возраст. Медицина, Ленинград, 295 с.
• Blasco G., Traversa U., Drago F. (1997) Effects of nicergoline of rabbit electroretinogram during recovery after ischemia in light and dark. Pharmacol. Res., 5: 363368.
• Elwan O., Helmy A.A., Tamawy M.E., Naseer M.A., Banhawy I.E., Kader A.A., Elwan F. (1995) Ergoloids and ischemicstrokes; efficacy and mechanism of action. J. Int. Med. Res., 3: 154166.
• Herrman W.M., Kurst S., Gaede K., Apeceche M. (1997) A multicenter rabdomized double-blind study on the efficacy and safety of nicergoline in patients with multi-infarct dementia. Dement. Geriatr. Cong. Disord., 1: 917.
• Hoyer S. (1995) Possibilities and limits of therapy of cognition disorders in the elderly. Z. Gerontol. Geriatr., 6: 457462.
• Kohlenberg-Muller K., Meier D.H., Kunz K., Waushkuhn C.H., Schafler K. (1991) Comparative studies on the bioavariability of nicergoline from two different steady-state preparations. Arneimittelforschung, 7: 728731.
• Morisaki H., Nakashima T., Yanagita N. (1994) The effects of cerebral metabolic activatr and vasodilator on cohlear blood flow. Nippon Jibiinkoka Gakkai Kaiho, 8: 13931405.